KYINSU (700U+2MG)/ML Injekční roztok v předplněném peru

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inzuliny a analoga dlouze působící, k injekční aplikaci, ATC kód: A10AE57. Mechanismus účinku Inzulin-ikodek/semaglutid kombinuje dvě léčivé látky s komplementárními mechanismy účinku ke zlepšení glykemické kontroly: inzulin-ikodek, bazální analog inzulinu a semaglutid, agonista receptoru GLP-1. Inzulin-ikodek Pomalý a stabilní účinek inzulin-ikodeku na snižování hladiny glukózy je způsoben vazbou na albumin, jakož i sníženou vazbou na inzulinové receptory a clearance.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Prodloužený poločas inzulin-ikodeku reflektuje zásobu inzulin-ikodeku v oběhu a v mezibuněčném prostoru, odkud se inzulin-ikodek pomalu a nepřetržitě uvolňuje a specificky se váže na inzulinový receptor. Když se inzulin-ikodek naváže na lidský inzulinový receptor, má stejné farmakologické účinky jako lidský inzulin. Primárním účinkem inzulinu, včetně inzulin-ikodeku, je regulace metabolismu glukózy. Inzulin a jeho analogy snižují glykémii aktivací specifických inzulinových receptorů pro stimulaci periferního vychytávání glukózy, zejména kosterním svalem a tukem, a také pro inhibici tvorby glukózy v játrech. Inzulin také inhibuje lipolýzu a proteolýzu a podporuje syntézu proteinů. Semaglutid Semaglutid je analog GLP-1 s 94% sekvenční podobností s lidským GLP-1. Semaglutid působí jako agonista receptoru GLP-1, který se selektivně váže na receptor GLP-1, cíl přirozeného GLP-1, a aktivuje jej. GLP-1 je fyziologický hormon, který má více účinků na regulaci glukózy a chuti k jídlu a na kardiovaskulární systém. Účinky na glukózu a chuť k jídlu jsou specificky zprostředkovány receptory GLP-1 v pankreatu a mozku. Semaglutid snižuje hladinu glukózy v krvi v závislosti na koncentraci glukózy tak, že při vysoké hladině glukózy v krvi stimuluje sekreci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu. Mechanismus snižování koncentrace glukózy v krvi zahrnuje rovněž mírné zpoždění vyprazdňování žaludku v časné postprandiální fázi. Při hypoglykémii snižuje semaglutid sekreci inzulinu a neovlivňuje sekreci glukagonu. Semaglutid snižuje tělesnou hmotnost a množství tělesného tuku prostřednictvím snížení příjmu energie, což zahrnuje celkové snížení chuti k jídlu. Kromě toho semaglutid snižuje preferenci potravin s vysokým obsahem tuku. Receptory GLP-1 jsou také přítomny v srdci, cévách, imunitním systému a ledvinách. Mechanismus účinku semaglutidu je pravděpodobně multifaktoriální. V klinických studiích jsou nepřímé účinky naznačeny příznivým účinkem semaglutidu na lipidy v plazmě, snížením systolického krevního tlaku a redukcí zánětu, ale pravděpodobně se na nich podílejí i přímé účinky. Ve studiích na zvířatech semaglutid snižuje vznik aterosklerózy tím, že zabraňuje progresi aortálního plaku a snižuje zánětlivou reakci v plaku. Klinické údaje ukázaly, že semaglutid snížil albuminurii u pacientů s onemocněním ledvin. Farmakodynamické účinky Inzulin-ikodek/semaglutid Vliv kombinace inzulin-ikodeku a semaglutidu na farmakodynamiku inzulin-ikodeku/semaglutidu nebyl v klinické farmakologické studii studován. Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a účinnost inzulin-ikodeku/semaglutidu byla hodnocena ve třech mezinárodních randomizovaných, aktivně kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s paralelními skupinami. Ve třech klinických studiích (COMBINE 1-3) bylo primárním cílem hodnocení kontroly glykemie měřené změnou HbA1c od výchozího stavu do 52. týdne. Tyto studie byly provedeny s různými populacemi pacientů s diabetem mellitem 2. typu, které byly definovány předchozí antidiabetickou léčbou. Srovnávací léčby sestávaly z podávání inzulin-ikodeku jednou týdně (COMBINE 1), subkutánního semaglutidu 1 mg (COMBINE 2) a režimu bazál-bolus sestávajícího z inzulin- glarginu 100 jednotek/ml a inzulin-aspartu (COMBINE 3). Ve všech klinických studiích fáze 3a byla počáteční dávka inzulin-ikodeku/semaglutidu 40 dávkovacích jednotek (odpovídající 40 jednotkám inzulin-ikodeku a 0,114 mg semaglutidu). Dávky byly titrovány jednou týdně s +/- 10 dávkovacími jednotkami podle titračního režimu (viz tabulka 2). Tabulka 2: Titrační režim inzulin-ikodeku/semaglutidu ve studiích COMBINE 1-3 Glukóza v plazmě nalačno Úprava dávky Hodnota k použití mmol/l mg/dl Dávkovací jednotky Nejnižší hladinaplazmatické glukózy nalačno < 4,4 < 80 -10 Průměr hladiny plazmatické glukózy nalačno 4,4–7,2 80–130 0 > 7,2 > 130 +10 V klinických studiích fáze 3 byla úprava dávky založena na průměru tří hodnot glukózy v plazmě naměřených pacienty před snídaní (SMPG; self-measured plasma glucose) v den titrace a v předchozích dvou dnech. Klinické studie fáze 3 s pacienty s diabetem mellitem 2. typu umožnily zachovat současnou antidiabetickou neinzulinovou léčbu na stejné úrovni dávky, s výjimkou glinidů, derivátů sulfonylmočoviny a inhibitorů DPP-4, které byly vysazeny. Přechod z bazálního inzulinu: inzulin-ikodek/semaglutid ve srovnání s bazálním inzulin-ikodekem jednou týdně (studie 4591- COMBINE 1) Byla provedena 52týdenní randomizovaná, otevřená klinická studie s pacienty s diabetem mellitem 2. typu nedostatečně kontrolovanými bazálním inzulinem, kteří byli randomizováni do skupiny s inzulin-ikodekem/semaglutidem nebo inzulin-ikodekem, všichni s (93,6 %) nebo bez (6,4 %) perorálních antidiabetik. Ve výchozím stavu měli pacienti průměrnou dobu trvání diabetu 15,34 roku, průměrnou HbA1c 8,22 % a průměrný BMI 29,90 kg/m 2 . Doba od randomizace (týdny) inzulin-ikodek/semaglutid inzulin-ikodek HbA 1c v krvi (mmol/mol) HbA 1c v krvi (%) Nejdůležitější výsledky studie jsou uvedeny na obrázku 1 a v tabulce 3. Doba od randomizace (týdny) inzulin-ikodek/semaglutid inzulin-ikodek Tělesná hmotnost (lb) Tělesná hmotnost (kg) Průměr (symbol) ± standardní chyba průměru (chybové úsečky). Obrázek 1: Průměrná změna HbA1c podle týdne léčby (nahoře) a tělesná hmotnost podle týdne léčby (dole) – studie COMBINE 1 Tabulka 3: Výsledky z otevřené (52týdenní) klinické studie porovnávající inzulin-ikodek/semaglutid jednou týdně s inzulin-ikodekem jednou týdně u účastníků s diabetem mellitem 2. typu nedostatečně kontrolovaným denním bazálním inzulinem – studie COMBINE 1 Inzulin-ikodek/semaglutid Inzulin-ikodek n (úplný analyzovaný soubor) 646 645 HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) 8,22 8,22 Konec studie * 6,67 7,33 Změna oproti výchozí hodnotě v 52. týdnu * -1,55 -0,89 Odhadovaný rozdíl [95% CI] -0,66 [-0,76; -0,57] a Pacienti (%), kteří dosáhli cílových hodnot HbA1c < 7 % bez hypoglykémie 2. nebo 3. stupně a bez přírůstku tělesné hmotnosti 55,7 10,2 Odhadovaný poměr šancí [95% CI] 11,1 [8,22; 15,1] b Plazmatická hladina glukózy nalačno (mmol/l) Konec studie * 6,92 7,06 Změna oproti výchozí hodnotě v 52. týdnu * -1,68 -1,54 Odhadovaný rozdíl [95% CI] -0,14 [-0,38; 0,10] b Čas v rozsahu 3,9-10,0 mmol/l (70-180 mg/dl) (%) 48.–52. týden * 73,3 61,8 Odhadovaný rozdíl [95% CI] 11,5 [9,35; 13,7] b, c Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota (průměr) 83,67 85,26 Změna oproti výchozí hodnotě v 52. týdnu * -3,70 1,89 Odhadovaný rozdíl [95% CI] -5,59 [-6,14; -5,04] a Výskyt hypoglykemických epizod na PYE * 2. stupeň nebo 3. stupeň (% pacientů * ) 7,1 20,8 Výskyt hypoglykémie 0,153 0,68 Odhadovaný poměr výskytu [95% CI] 0,22 [0,14; 0,36] a Inzulin-ikodek/semaglutid Inzulin-ikodek Týdenní dávka bazálního inzulinu (j.) 50.–52. týden (průměr) * 182 355 Odhadovaný rozdíl [95% CI] -172 [-190; -155] b PYE = expozice na pacientoroky *Průměr odhadnutý na základě metody nejmenších čtverců (LS) a Kontrolováno z hlediska multiplicity. b Není kontrolováno z hlediska multiplicity. c11,5 % odpovídá přibližně 166 minutám navíc stráveným v rozsahu za den. Přechod z agonisty receptoru GLP-1: inzulin-ikodek/semaglutid ve srovnání s agonistou receptoru GLP-1 (studie 4592-COMBINE 2) HbA 1c v krvi (mmol/mol) HbA 1c v krvi (%) V 52týdenní randomizované, otevřené klinické studii byla bezpečnost a účinnost inzulin-ikodeku/semaglutidu srovnávána s jednou týdně podávaným semaglutidem u pacientů s diabetem mellitem 2. typu, kteří měli nedostatečnou glykemickou kontrolu při léčbě agonistou receptoru GLP-1. Studie hodnotila účinnost obou léčebných postupů s (95,6 %) nebo bez (4,4 %) perorálních antidiabetik. Ve výchozím stavu měli pacienti průměrnou dobu trvání diabetu 12,64 roku, průměrnou hodnotu HbA1c 8,0 % a průměrný BMI 31,11 kg/m 2 . Doba od randomizace (týdny) inzulin-ikodek/semaglutid semaglutid 1,0 mg Doba od randomizace (týdny) inzulin-ikodek/semaglutid semaglutid 1,0 mg Tělesná hmotnost (lb) Tělesná hmotnost (kg) Průměr (symbol) ± standardní chyba průměru (chybové úsečky). Obrázek 2: Průměrná změna HbA1c podle týdne léčby (nahoře) a tělesná hmotnost podle týdne léčby (dole) – studie COMBINE 2 Tabulka 4: Výsledky otevřené (52týdenní) klinické studie porovnávající inzulin-ikodek/semaglutid jednou týdně se semaglutidem jednou týdně u účastníků s diabetem mellitem 2. typu nedostatečně kontrolovaným agonistou receptoru GLP-1 – studie COMBINE 2 Inzulin-ikodek/semaglutid Semaglutid 1 mg n (úplný analyzovaný soubor) 342 341 HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) 8,07 7,93 Konec studie * 6,65 7,10 Změna oproti výchozí hodnotě v 52. týdnu * -1,35 -0,90 Odhadovaný rozdíl [95 % CI] -0,44 [-0,56; -0,33] a Pacienti (%), kteří dosáhli cílových hodnot HbA1c < 7 % bez hypoglykémie 2. nebo 3. stupně a bez přírůstku tělesné hmotnosti v 52. týdnu * 30,2 40,5 Odhadovaný poměr šancí [95% CI] 0,64 [0,46; 0,88] b Plazmatická hladina glukózy nalačno (mmol/l) Konec studie * 6,98 8,05 Změna oproti výchozímu stavu * -2,48 -1,41 Odhadovaný rozdíl [95% CI] -1,07 [-1,37; -0,76] b Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota (průměr) 87,58 90,82 Změna oproti výchozí hodnotě v 52. týdnu * 0,84 -3,70 Odhadovaný rozdíl [95% CI] 4,54 [3,84; 5,23] b Výskyt hypoglykemických epizod na PYE * 2. stupeň nebo 3. stupeň (% pacientů * ) 3,5 3,8 Výskyt hypoglykémie 0,0399 0,0334 Odhadovaný poměr výskytu [95% CI] 1,20 [0,53; 2,69] b PYE = expozice na pacientoroky. * Průměr odhadnutý na základě metody nejmenších čtverců (LS) a Kontrolováno z hlediska multiplicity. b Není kontrolováno z hlediska multiplicity. Přechod z inzulinového režimu zahrnujícího bazální inzulin: inzulin-ikodek/semaglutid v porovnání s režimem bazál-bolus (studie 4593 – COMBINE 3) Byla provedena 52týdenní randomizovaná, otevřená klinická studie s pacienty s diabetem mellitem 2. typu nedostatečně kontrolovanými bazálním inzulinem, kteří byli randomizováni do režimu inzulin-ikodek/semaglutid nebo inzulinového režimu bazál-bolus, všichni s (95,3 %) nebo bez (4,7 %) perorálních antidiabetik. Inzulinový režim bazál-bolus sestával z denního bazálního inzulinu (inzulin-glargin 100 jednotek/ml) v kombinaci s bolusovým inzulinem (inzulin-aspart). Ve výchozím stavu měli pacienti průměrnou dobu trvání diabetu 14,42 roku, průměrnou hodnotu HbA1c 8,30 % a průměrný BMI 30,39 kg/m 2 . Nejdůležitější výsledky studie jsou uvedeny na obrázku 3 a v tabulce 5. Doba od randomizace (týdny) inzulin-ikodek/semaglutid inzulin-glargin + inzulin-aspart Doba od randomizace (týdny) inzulin-ikodek/semaglutid inzulin-glargin + inzulin-aspart Tělesná hmotnost (lb) HbA 1c v krvi (mmol/mol) HbA 1c v krvi (%) Tělesná hmotnost (kg) Průměr (symbol) ± standardní chyba průměru (chybové úsečky). Obrázek 3: Průměrná změna HbA1c podle týdne léčby (nahoře) a tělesná hmotnost podle týdne léčby (dole) – studie COMBINE 3 Tabulka 5: Výsledky otevřené (52 týdnů) klinické studie porovnávající inzulin-ikodek/semaglutid jednou týdně s denním inzulin-glarginem v kombinaci s inzulin-aspartem u účastníků s diabetem mellitem 2. typu nedostatečně kontrolovaným denním bazálním inzulinem – studie COMBINE 3 Inzulin-ikodek /semaglutid Inzulinový režim bazál-bolus n (úplný analyzovaný soubor) 340 339 HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) 8,30 8,29 Konec studie * 6,83 6,89 Změna oproti výchozí hodnotě v 52. týdnu * -1,47 -1,40 Odhadovaný rozdíl [95% CI] -0,06 [-0,22; 0,09] a Pacienti (%), kteří dosáhli cílových hodnot HbA1c < 7 % bez hypoglykémie 2. nebo 3. stupně a bez přírůstku tělesné hmotnosti * 50,1 5,95 Inzulin-ikodek /semaglutid Inzulinový režim bazál-bolus Odhadovaný poměr šancí [95 % CI] 15,9 [9,75; 25,8] c Plazmatická hladina glukózy nalačno (mmol/l) Konec studie * 7,12 7,10 Změna oproti výchozí hodnotě v 52. týdnu * -1,56 -1,58 Odhadovaný rozdíl [95% CI] 0,02 [-0,34; 0,38] c Čas v rozsahu 3,9-10,0 mmol/l (70-180 mg/dl) (%) 48.–52. týden * 68,6 66,4 Odhadovaný rozdíl [95% CI] 2,21 [-0,86; 5,27] c, d Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota (průměr) 85,32 86,22 Změna oproti výchozí hodnotě v 52. týdnu * -3,56 3,16 Odhadovaný rozdíl [95% CI] -6,72 [-7,58; -5,86] b Výskyt hypoglykemických epizod na PYE * 2. stupeň nebo 3. stupeň (% pacientů * ) 10,0 58,5 Výskyt hypoglykémie 0,257 2,18 Odhadovaný poměr výskytu [95% CI] 0,12 [0,08; 0,17] b Týdenní dávka inzulinu (celkem) (j.) 50.–52. týden (průměr) * 196 466 e Odhadovaný rozdíl [95% CI] -270 [-303; -236] b PYE = expozice na pacientoroky * Průměr odhadnutý na základě metody nejmenších čtverců (LS) a Kontrolováno z hlediska multiplicity. Hranice non-inferiority 0,3 % bodu. b Kontrolováno z hlediska multiplicity. c Není kontrolováno z hlediska multiplicity. d 2,21 % odpovídá přibližně 31 minutám navíc stráveným v rozsahu za den. e Celková týdenní dávka inzulinu pro srovnávací přípravek zahrnovala bolusový a bazální inzulin. Kardiovaskulární výsledky v programu SUSTAIN (semaglutid) S inzulin-ikodekem/semaglutidem nebyly provedeny žádné klinické studie kardiovaskulárních výsledků. Vliv semaglutidu, monokomponenty inzulin-ikodeku/semaglutidu, na kardiovaskulární příhody u dospělých s diabetem mellitem 2. typu, kteří měli kardiovaskulární (KV) onemocnění nebo byli vystaveni riziku kardiovaskulárního onemocnění, byl hodnocen ve studii SUSTAIN 6 (studie kardiovaskulárních výsledků se subkutánním semaglutidem podávaným jednou týdně). Studie SUSTAIN 6 byla 104týdenní placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie se 3 297 pacienty s diabetem mellitem 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Tito pacienti byli randomizováni buď do skupiny se subkutánním semaglutidem 0,5 mg jednou týdně, subkutánním semaglutidem 1 mg jednou týdně, nebo do skupiny s odpovídajícím placebem navíc ke standardní péči, a následně byli sledováni po dobu 2 let. Studovaná populace byla rozdělena podle věku takto: 1 598 pacientů (48,5 %) ≥ 65 let, 321 (9,7 %) ≥ 75 let a 20 (0,6 %) ≥ 85 let. Bylo zde 2 358 pacientů s normální nebo lehkou poruchou funkce ledvin, 832 se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 107 s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečném stadiu onemocnění ledvin. Celkem 61 % tvořili muži, průměrný věk byl 65 let a průměrný BMI byl 33 kg/m 2 . Průměrná délka trvání diabetu byla 13,9 let. Primární cílový parametr byl čas od randomizace do prvního výskytu závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE): kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda (obrázek 4). Poměr rizik semaglutid placebo FAS (analýza všech parametrů) (95% CI) n (%)1648 (100) n (%)1649 (100) Primární cílový parametr – MACE 0,74 (0,58- 0,95) 108 (6,6) 146 (8,9) Složky MACE Kardiovaskulární úmrtí 0,98 (0,65-1,48) 44 (2,7) 46 (2,8) Nefatální cévní mozková příhoda 0,61 (0,38-0,99) 27 (1,6) 44 (2,7) Nefatální infarkt myokardu 0,74 (0,51-1,08) 47 (2,9) 64 (3,9) Další sekundární cílový parametr Úmrtí z jakýchkoli příčin 1,05 (0,74-1,50) 62 (3,8) 60 (3,6) 0.2 1 5 Ve prospěch semaglutidu Ve prospěch placeba Obrázek 4: Čárový graf: analýza času do prvního výskytu složeného cílového parametru, jeho složek a úmrtí z jakýchkoli příčin (studie SUSTAIN 6) Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s inzulin-ikodekem/semaglutidem u všech podskupin pediatrické populace pro diabetes mellitus 2. typu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Imunogenita U pacientů s diabetem mellitem 2. typu léčba inzulin-ikodekem/semaglutidem indukovala vývoj protilátek proti léku (ADA) proti subkutánnímu inzulin-ikodeku i semaglutidu. U pacientů dříve neléčených inzulinem se u 68,2 % vyvinuly protilátky proti inzulin-ikodeku (COMBINE 2). U pacientů dříve léčených inzulinem se u 72,5 % vyvinuly protilátky proti inzulin-ikodeku (COMBINE 1). Většina pacientů pozitivních na protilátky proti inzulin-ikodeku také křížově reagovala s lidským inzulinem. Titry ADA dosáhly vrcholu brzy po 6–10 týdnech léčby a poté klesly. Zdá se, že protilátky proti inzulin-ikodeku nejsou spojeny se zvýšeným rizikem reakcí v místě injekce, hypersenzitivity nebo hypoglykemických epizod. Vzhledem k omezenému počtu případů nebyly učiněny žádné pevné závěry týkající se korelace mezi změnou titrů protilátek oproti výchozímu stavu a parametry účinnosti. Nicméně 26týdenní imunogenitní nálezy v rámci programu klinického vývoje inzulin-ikodeku nenaznačovaly žádnou korelaci mezi změnou protilátek proti inzulinu-ikodeku a parametry účinnosti. K tvorbě protilátek proti semaglutidu při léčbě inzulin-ikodekem/semaglutidem docházelo zřídka, pouze u 1,4 % se vyvinuly protilátky proti semaglutidu většinou přechodné povahy. Počet případů byl příliš nízký na to, aby bylo možné správně posoudit souvislosti s parametry účinnosti a bezpečnosti. V programu klinického vývoje subkutánního semaglutidu nebyl identifikován žádný vliv na expozici semaglutidu, HbA1c nebo bezpečnostní profil semaglutidu a nebyla zjištěna žádná souvislost s nežádoucími účinky souvisejícími s imunogenitou.