Kyinsu (700 jednotiek + 2 mg)/ml Injekčný roztok v naplnenom pere

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, inzulíny a analógy na injekciu pôsobiace dlhodobo, ATC kód: A10AE57. Mechanizmus účinku Inzulín ikodek/semaglutid kombinuje dve liečivá s komplementárnymi mechanizmami účinku na zlepšenie glykemickej kontroly: inzulín ikodek, analóg bazálneho inzulínu, a semaglutid, agonistu receptora GLP-1. Inzulín ikodek Pomalý a ustálený účinok inzulínu ikodeku na znižovanie glukózy je podmienený väzbou na albumín, ako aj zníženou väzbou na inzulínový receptor a klírensom.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Predĺžený polčas inzulínu ikodeku odzrkadľuje depot inzulínu ikodeku v obehu a v medzibunkovom priestore, z ktorého sa inzulín ikodek pomaly a kontinuálne uvoľňuje a špecificky viaže na inzulínový receptor. Inzulín ikodek sa viaže na ľudský inzulínový receptor, čo vedie k rovnakým farmakologickým účinkom, ako v prípade ľudského inzulínu. Primárnym účinkom inzulínu vrátane inzulínu ikodeku je regulovanie metabolizmu glukózy. Inzulín a jeho analógy znižujú hladinu glukózy v krvi aktivovaním špecifických inzulínových receptorov, čím stimulujú periférne vychytávanie glukózy najmä kostrovým svalstvom a tukom a inhibujú tvorbu glukózy v pečeni. Inzulín takisto inhibuje lipolýzu a proteolýzu a podporuje syntézu proteínov. Semaglutid Semaglutid je analóg GLP-1 s 94 % sekvenčnou podobnosťou s ľudským GLP-1. Semaglutid pôsobí ako agonista receptora GLP-1, ktorý sa selektívne viaže na receptor GLP-1, cieľ natívneho GLP-1, a aktivuje ho. GLP-1 je fyziologický hormón, ktorý zohráva viacero úloh pri regulácii glukózy a chuti do jedla a v kardiovaskulárnom systéme. Účinky na glukózu a chuť do jedla sú špecificky sprostredkované receptormi GLP-1 v pankrease a mozgu. Semaglutid znižuje hladinu glukózy v krvi spôsobom závislým od glukózy stimuláciou sekrécie inzulínu a znížením sekrécie glukagónu, keď je hladina glukózy v krvi vysoká. Mechanizmus znižovania hladiny glukózy v krvi zahŕňa aj mierne spomalenie vyprázdňovania žalúdka vo včasnej postprandiálnej fáze. Počas hypoglykémie semaglutid znižuje sekréciu inzulínu a nenarúša sekréciu glukagónu. Semaglutid znižuje telesnú hmotnosť a množstvo telesného tuku prostredníctvom zníženia energetického príjmu vrátane celkového zníženia chuti do jedla. Semaglutid navyše znižuje preferenciu jedla s vysokým obsahom tukov. Receptory GLP-1 sú exprimované aj v srdci, cievach, imunitnom systéme a obličkách. Mechanizmus účinku semaglutidu je pravdepodobne multifaktoriálny. Nepriame účinky sa v klinických štúdiách preukázali prospešným účinkom semaglutidu na plazmové lipidy, zníženým systolickým krvným tlakom a zníženým zápalom, no pravdepodobne sú zapojené aj priame účinky. V štúdiách na zvieratách semaglutid spomaľoval rozvoj aterosklerózy tým, že bránil progresii aortálneho plaku a redukoval zápal v plaku. Klinické údaje ukázali, že semaglutid znížil albuminúriu u pacientov s ochorením obličiek. Farmakodynamické účinky Inzulín ikodek/semaglutid Vplyv kombinácie inzulínu ikodeku a semaglutidu na farmakodynamiku inzulínu ikodeku/semaglutidu sa v klinickej farmakologickej štúdii neskúmal. Klinická účinnosť a bezpečnosť Bezpečnosť a účinnosť inzulínu ikodeku/semaglutidu sa hodnotila v troch nadnárodných, randomizovaných, aktívne kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3 s paralelnými skupinami. V troch klinických štúdiách (COMBINE 1 – 3) bolo primárnym cieľom hodnotenie glykemickej kontroly merané zmenou HbA1c od východiskovej hodnoty po 52. týždeň. Tieto štúdie sa vykonali s rôznymi populáciami pacientov s diabetes mellitom 2. typu, definovanými ich predchádzajúcou antidiabetickou liečbou. Porovnávacie liečby zahŕňali inzulín ikodek (COMBINE 1) podávaný jedenkrát týždenne, subkutánny semaglutid v dávke 1 mg (COMBINE 2) a režim bazál-bolus pozostávajúci z inzulínu glargínu v objeme 100 jednotiek/ml a inzulínu aspartu (COMBINE 3). Vo všetkých klinických štúdiách bola počiatočná dávka inzulínu ikodeku/semaglutidu 40 dávkovacích jednotiek (čo zodpovedá 40 jednotkám inzulínu ikodeku a 0,114 mg semaglutidu) a dávky sa titrovali jedenkrát týždenne podľa titračného režimu (pozri tabuľku 2). Tabuľka 2: Titračný režim inzulínu ikodeku/semaglutidu v štúdiách COMBINE 1 – 3 Plazmatická glukóza nalačno Úprava dávky Používaná hodnota mmol/l mg/dl Dávkovacie jednotky Najnižšia hladinaplazmatickej glukózy nalačno < 4,4 < 80 –10 Priemerná hladina plazmatickej glukózy nalačno 4,4 – 7,2 80 – 130 0 > 7,2 > 130 +10 V klinických štúdiách fázy 3 bola úprava dávky založená na priemere troch hodnôt SMPG (self-measured plasma glucose, SMPG) pred raňajkami nameraných v deň titrácie a počas dvoch predchádzajúcich dní. V klinických štúdiách fázy 3 u pacientov s diabetom mellitus 2. typu bolo umožnené zachovanie aktuálnej neinzulínovej antidiabetickej liečby s rovnakou úrovňou dávky s výnimkou glinidov,derivátov sulfonylmočovín a inhibítorov DPP-4, ktoré boli vysadené. Prechod z bazálneho inzulínu: inzulín ikodek/semaglutid v porovnaní s bazálnym inzulínom ikodekom jedenkrát týždenne (štúdia 4 591 – COMBINE 1) 52-týždňová randomizovaná, otvorená klinická štúdia sa vykonala u pacientov s diabetom mellitus 2. typu nedostatočne kontrolovaných bazálnym inzulínom, ktorí boli randomizovaní na inzulín ikodek/semaglutid alebo inzulín ikodek, všetci s perorálnymi antidiabetikami (93,6 %) alebo bez nich (6,4 %). Vo východiskovom stave mali pacienti priemer trvania diabetu 15,34 rokov, priemernú hodnotu HbA1c 8,22 % a priemernú hodnotu BMI 29,90 kg/m 2 . Kľúčové výsledky štúdie sú uvedené na obrázku 1 a v tabuľke 3. Čas od randomizácie (týždne) Inzulín ikodek/semaglutid Inzulín ikodek Čas od randomizácie (týždne) Inzulín ikodek/semaglutid Inzulín ikodek Telesná hmotnosť (lb) HbA 1c v krvi (mmol/mol) Telesná hmotnosť (kg) HbA 1c v krvi (%) Priemer (symbol) ± štandardná chyba priemeru (chybové pásy). Obrázok 1 Priemerná zmena HbA1c podľa týždňa liečby (hore) a telesná hmotnosť podľa týždňa liečby (dole) – COMBINE 1 Tabuľka 3 Výsledky z otvorenej (52-týždňovej) klinickej štúdie porovnávajúcej inzulín ikodek/semaglutid podávaný jedenkrát týždenne s inzulínom ikodekom podávaným jedenkrát týždenne u účastníkov s diabetom mellitus 2. typu nedostatočne kontrolovaných denným bazálnym inzulínom – COMBINE 1 Inzulín ikodek/semaglutid Inzulín ikodek N (celý súbor na analýzu) 646 645 HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 8,22 8,22 Koniec skúšania * 6,67 7,33 Zmena v 52. týždni oproti východiskovej hodnote * –1,55 –0,89 Odhadovaný rozdiel [95 % IS] –0,66 [–0,76; –0,57] a Inzulín ikodek/semaglutid Inzulín ikodek Pacienti (%), ktorí dosiahli cieľové hodnoty HbA1c < 7 % bez hypoglykémie 2. alebo 3. úrovne a bez nárastu telesnej hmotnosti 55,7 10,2 Odhadovaný pomer šancí [95 % IS] 11,1 [8,22; 15,1] b Plazmatická glukóza nalačno (FPG) (mmol/l) Koniec skúšania * 6,92 7,06 Zmena v 52. týždni oproti východiskovej hodnote * –1,68 –1,54 Odhadovaný rozdiel [95 % IS] –0,14 [–0,38; 0,10] b Čas v rozsahu 3,9 – 10,0 mmol/l (70 – 180 mg/dl) (%) 48. – 52. týždeň * 73,3 61,8 Odhadovaný rozdiel [95 % IS] 11,5 [9,35; 13,7] b, c Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota (priemer) 83,67 85,26 Zmena v 52. týždni oproti východiskovej hodnote * –3,70 1,89 Odhadovaný rozdiel [95 % IS] –5,59 [–6,14; –5,04] a Podiel hypoglykemických epizód na PYE * 2. úroveň alebo 3. úroveň (% pacientov * ) 7,1 20,8 Miera hypoglykémie 0,153 0,68 Odhadovaný pomer mier [95 % IS] 0,22 [0,14; 0,36] a Týždenná dávka bazálneho inzulínu (U) 50. – 52. týždeň (priemer) * 182 355 Odhadovaný rozdiel [95 % IS] –172 [–190; –155] b PYE = pacientoroky expozície. * Priemer najmenších štvorcov (LS). a Kontrolované z hľadiska multiplicity. b Nekontrolované z hľadiska multiplicity. c 11,5 % zodpovedá približne o 166 minút dlhšiemu času v rámci rozsahu za deň. Prechod z agonistu receptora GLP-1: inzulín ikodek/semaglutid v porovnaní s agonistom receptora GLP-1 (štúdia 4 592 – COMBINE 2) V 52-týždňovej randomizovanej, otvorenej klinickej štúdii sa bezpečnosť a účinnosť inzulínu ikodeku/semaglutidu porovnávali so semaglutidom podávaným jedenkrát týždenne u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, ktorí mali nedostatočnú glykemickú kontrolu pri použití agonistu Čas od randomizácie (týždne) Inzulín ikodek/semaglutid Semaglutid 1,0 mg HbA 1c v krvi (mmol/mol) HbA 1c v krvi (%) receptora GLP-1. Štúdia hodnotila účinnosť oboch liečob s perorálnymi antidiabetikami (95,6 %) alebo bez nich (4,4 %). Vo východiskovom stave mali pacienti priemer trvania diabetu 12,64 rokov, priemernú hodnotu HbA1c 8,0 % a priemernú hodnotu BMI 31,11 kg/m 2 . Čas od randomizácie (týždne) Inzulín ikodek/semaglutid Semaglutid 1,0 mg Telesná hmotnosť (lb) Telesná hmotnosť (kg) Priemer (symbol) ± štandardná chyba priemeru (chybové pásy). Obrázok 2 Priemerná zmena HbA1c podľa týždňa liečby (hore) a telesnej hmotnosti podľa týždňa liečby (dole) – COMBINE 2 Tabuľka 4 Výsledky z otvorenej (52-týždňovej) klinickej štúdie porovnávajúcej inzulín ikodek/semaglutid podávaný jedenkrát týždenne so semaglutidom podávaným jedenkrát týždenne u účastníkov s diabetom mellitus 2. typu nedostatočne kontrolovaných agonistom receptora GLP-1 – COMBINE 2 Inzulín ikodek/semaglutid Semaglutid 1,0 mg N (celý súbor na analýzu) 342 341 HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 8,07 7,93 Koniec skúšania * 6,65 7,10 Zmena v 52. týždni oproti východiskovej hodnote * –1,35 –0,90 Odhadovaný rozdiel [95 % IS] –0,44 [–0,56; –0,33] a Pacienti (%), ktorí dosiahli cieľové hodnoty HbA1c < 7 % bez hypoglykémie 2. alebo 3. úrovne a bez nárastu telesnej hmotnosti v 52. týždni * 30,2 40,5 Odhadovaný pomer pravdepodobnosti [95 % IS] 0,64 [0,46; 0,88] b Plazmatická glukóza nalačno (FPG) (mmol/l) Koniec skúšania * 6,98 8,05 Zmena oproti východiskovému stavu * –2,48 –1,41 Odhadovaný rozdiel [95 % IS] –1,07 [–1,37; –0,76] b Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota (priemer) 87,58 90,82 Zmena v 52. týždni oproti východiskovej hodnote * 0,84 –3,70 Odhadovaný rozdiel [95 % IS] 4,54 [3,84; 5,23] b Podiel hypoglykemických epizód na PYE * 2. úroveň alebo 3. úroveň (% pacientov * ) –3,5 3,8 Miera hypoglykémie 0,0399 0,0334 Odhadovaný pomer mier [95 % IS] 1,20 [0,53; 2,69] b PYE = pacientoroky expozície. * Priemer najmenších štvorcov (LS). a Kontrolované z hľadiska multiplicity. b Nekontrolované z hľadiska multiplicity. Prechod z režimu inzulínu vrátane bazálneho inzulínu: inzulín ikodek/semaglutid v porovnaní s režimom bazálneho bolusu (štúdia 4 593 – COMBINE 3). 52-týždňová randomizovaná, otvorená klinická štúdia sa vykonala s pacientmi s diabetom mellitus 2. typu s nedostatočnou kontrolou bazálnym inzulínom, ktorí boli randomizovaní na režim s inzulínom ikodekom/semaglutidom alebo bolusovým bazálnym inzulínom, všetci s perorálnymi antidiabetikami (95,3 %) alebo bez nich (4,7 %). Režim bolusového bazálneho inzulínu pozostával z každodenného bazálneho inzulínu (inzulín glargín 100 jednotiek/ml) v kombinácii s bolusovým inzulínom (inzulín aspart). Vo východiskovom stave mali pacienti priemer trvania diabetu 14,42 rokov, priemernú hodnotu HbA1c 8,30 % a priemernú hodnotu BMI 30,39 kg/m 2 . Kľúčové výsledky štúdie sú uvedené na obrázku 3 a v tabuľke 5. Čas od randomizácie (týždne) Inzulín ikodek/semaglutid Glargine + aspartát Čas od randomizácie (týždne) Inzulín ikodek/semaglutid Glargine + aspartát Telesná hmotnosť (lb) HbA 1c v krvi (mmol/mol) HbA 1c v krvi (%) Telesná hmotnosť (kg) Priemer (symbol) ± štandardná chyba priemeru (chybové pásy). Obrázok 3 Priemerná zmena HbA1c podľa týždňa liečby (hore) a telesná hmotnosť podľa týždňa liečby (dole) – COMBINE 3 Tabuľka 5 Výsledky z otvorenej (52-týždňovej) klinickej štúdie porovnávajúcej inzulín ikodek/semaglutid podávaný jedenkrát týždenne s každodenným inzulínom glargínom kombinovaným s inzulínom aspartom u účastníkov s diabetom mellitus 2. typu nedostatočne kontrolovaných každodenným bazálnym inzulínom – COMBINE 3 Inzulín ikodek/semaglutid Režim bolusového bazálneho inzulínu N (celý súbor na analýzu) 340 339 HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 8,30 8,29 Koniec skúšania * 6,83 6,89 Zmena v 52. týždni oproti východiskovej hodnote * –1,47 –1,40 Odhadovaný rozdiel [95 % IS] –0,06 [–0,22; 0,09] a Pacienti (%), ktorí dosiahli cieľové hodnoty HbA1c < 7 % bez hypoglykémie 2. alebo 3. úrovne a bez nárastu telesnej hmotnosti * 50,1 5,95 Inzulín ikodek/semaglutid Režim bolusového bazálneho inzulínu Odhadovaný pomer pravdepodobnosti [95 % IS] 15,9 [9,75; 25,8] c Plazmatická glukóza nalačno (FPG) (mmol/l) Koniec skúšania * 7,12 7,10 Zmena v 52. týždni oproti východiskovej hodnote* –1,56 –1,58 Odhadovaný rozdiel [95 % IS] 0,02 [–0,34; 0,38] c Čas v rozsahu 3,9 – 10,0 mmol/l (70 – 180 mg/dl) (%) 48. – 52. týždeň * 68,6 66,4 Odhadovaný rozdiel [95 % IS] 2,21 [–0,86; 5,27] c, d Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota (priemer) 85,32 86,22 Zmena v 52. týždni oproti východiskovej hodnote * –3,56 3,16 Odhadovaný rozdiel [95 % IS] –6,72 [–7,58; –5,86] b Podiel hypoglykemických epizód na PYE * 2. úroveň alebo 3. úroveň (% pacientov * ) 10,0 58,5 Miera hypoglykémie 0,257 2,18 Odhadovaný pomer mier [95 % IS] 0,12 [0,08; 0,17] b Týždenná dávka inzulínu (celková) (U) 50. – 52. týždeň (priemer) * 196 466 Odhadovaný rozdiel [95 % IS] –270 [–303; –236] b PYE = pacientoroky expozície. * Priemer najmenších štvorcov (LS). a Kontrolované z hľadiska multiplicity. Hranica neinferiority 0,3 % bodu. b Kontrolované z hľadiska multiplicity. c Nekontrolované z hľadiska multiplicity. d 2,21 % zodpovedá približne 31 minútam. Kardiovaskulárne výsledky v programe SUSTAIN (semaglutid) Neuskutočnili sa žiadne štúdie zamerané na kardiovaskulárne výsledky s inzulínom ikodekom/semaglutidom. Účinok semaglutidu, monozložky inzulínu ikodeku/semaglutidu, na kardiovaskulárne udalosti u dospelých s diabetom mellitus 2. typu, ktorí mali stanovené kardiovaskulárne (KV) ochorenie alebo boli vystavení riziku KV ochorenia, sa hodnotil v štúdii SUSTAIN 6 (štúdia zameraná na kardiovaskulárne výsledky so semaglutidom podávaným subkutánne jedenkrát týždenne). Štúdia SUSTAIN 6 bola 104-týždňová dvojito zaslepená štúdia s 3 297 pacientmi s diabetom mellitus 2. typu s vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Títo pacienti boli okrem štandardnej starostlivosti randomizovaní buď do skupiny so subkutánnym semaglutidom v dávke 0,5 mg jedenkrát týždenne, subkutánnym semaglutidom v dávke 1 mg jedenkrát týždenne, alebo do skupiny so zodpovedajúcim placebom, a následne boli sledovaní počas 2 rokov. Študovaná populácia bola rozdelená podľa veku takto: 1 598 pacientov (48,5 %) ≥ 65 rokov, 321 (9,7 %) ≥ 75 rokov a 20 (0,6 %) ≥ 85 rokov. Z celkového počtu bolo 2 358 pacientov s normálnou alebo miernou poruchou funkcie obličiek, 832 so stredne ťažkou a 107 s ťažkou alebo terminálnou poruchou funkcie obličiek. Mužov bolo 61 %, priemerný vek bol 65 rokov a priemerný BMI bol 33 kg/m2. Priemerné trvanie diabetu bolo 13,9 roka. Primárny cieľový ukazovateľ bol čas od randomizácie do prvého výskytu významných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (major adverse cardiovascular event, MACE): kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda. (obrázok 4). Pomer rizika Semaglutid Placebo (95 % IS) N (%) N (%) FAS 1648 (100) 1649 (100) Primárny cieľový ukazovateľ – MACE 0,74 (0,58- 0,95) 108 (6,6) 146 (8,9) Komponenty MACE Kardiovaskulárna smrť 0,98 (0,65-1,48) 44 (2,7) 46 (2,8) Nefatálna cievna mozgová príhoda 0,61 (0,38-0,99) 27 (1,6) 44 (2,7) Nefatálny infarkt myokarduĎalšie sekundárne cieľové ukazovatele 0,74 (0,51-1,08) 47 (2,9) 64 (3,9) Smrť zo všetkých príčin 1,05 (0,74-1,50) 62 (3,8) 60 (3,6) 0.2 1 5 V prospech semaglutidu V prospech placeba Obrázok 4 Pruhový graf: analýzy času do prvého výskytu kompozitného výsledku, jeho komponentov a smrti zo všetkých príčin (SUSTAIN 6) Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s inzulínom ikodekom/semaglutidom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Imunogenicita U pacientov s diabetom mellitus 2. typu vedie liečba inzulínom ikodekom/semaglutidom k indukcii protilátok proti lieku (anti-drug antibody, ADA) proti subkutánnemu inzulínu ikodeku aj semaglutidu. U pacientov predtým neliečených inzulínom sa u 68,2 % vytvorili protilátky proti inzulínu ikodeku (COMBINE 2). U pacientov, ktorí boli v minulosti liečení inzulínom, sa u 72,5 % vytvorili protilátky proti inzulínu ikodeku (COMBINE 1). Väčšina pacientov pozitívnych na protilátky proti inzulínu ikodeku mala tiež krížovú reakciu na ľudský inzulín. Titre ADA dosiahli vrchol skoro, po 6 – 10 týždňoch liečby a následne klesali. Nezdalo sa, že by protilátky proti inzulínu ikodeku boli spojené so zvýšeným rizikom reakcií v mieste podania injekcie, precitlivenosti či hypoglykemických epizód. Z dôvodu obmedzeného počtu prípadov nemožno vyvodiť žiadne pevné závery týkajúce sa korelácie medzi zmenou titrov protilátok oproti východiskovému stavu a parametrami účinnosti. Zistenia o imunogenicite po 26 týždňoch v programe vývoja pre inzulín ikodek však nenaznačili žiadnu koreláciu medzi zmenou protilátok proti inzulínu ikodeku a parametrami účinnosti. Tvorba protilátok proti semaglutidu pri liečbe inzulínom ikodekom/semaglutidom sa vyskytovala zriedkavo, protilátky proti semaglutidu sa vytvorili iba u 1,4 % a boli väčšinou prechodnej povahy. Počet prípadov bol príliš nízky na to, aby umožnil riadne vyhodnotenie súvislostí s parametrami účinnosti a bezpečnosti. V programe vývoja pre subkutánny semaglutid nebol zistený žiadny vplyv na expozíciu semaglutidu, HbA1c alebo profil bezpečnosti semaglutidu a nebola evidentná žiadna súvislosť s nežiaducimi udalosťami spojenými s imunogenicitou.