CIBINQO 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: jiné dermatologické přípravky, látky k terapii dermatitidy, kromě kortikosteroidů, ATC kód: D11AH08 Mechanismus účinku Abrocitinib je inhibitor Janusovy kinázy 1 (JAK1).​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ JAK jsou intracelulární enzymy, které přenášejí signály vzniklé při interakcích receptorů cytokinů nebo růstového faktoru na buněčné membráně k ovlivnění buněčných procesů hematopoézy a funkcí buněk imunitního systému. JAK zajišťují fosforylaci a aktivují transduktory signálu a aktivátory transkripce (Signal Transducers and Activators of Transcription – STAT), které modulují intracelulární aktivitu včetně exprese genů. Inhibice JAK1 moduluje signální dráhy zabráněním fosforylace a aktivace STAT. V biochemických analýzách má abrocitinib selektivitu pro JAK1 vyšší než pro 3 ostatní izoformy JAK, JAK2 (28násobnou), JAK3 (> 340násobnou) a pro tyrosinkinázu 2 (TYK2, 43násobnou). V buněčném prostředí inhibuje přednostně cytokiny navozenou fosforylaci STAT signalizačními páry zahrnujícími JAK1 a omezuje signalizaci páry JAK2/JAK2 či JAK2/TYK2. Relevance selektivní enzymatické inhibice specifických enzymů JAK pro klinický účinek není v současnosti známá. Farmakodynamické účinky Klinické biomarkery Léčba abrocitinibem byla spojena se snížením sérových biomarkerů zánětu závislých na dávce u atopické dermatitidy [interleukinu-31 (IL-31), interleukinu-22 (IL-22), počtu eosinofilů a TARC (thymus and activation-regulated chemokine)], signalizace JAK1 [počet NK (natural killer) buněk a interferonem gama indukovaný protein 10 (IP-10)] nebo obou [vysoce senzitivní C-reaktivní protein (hsCRP)]. Tyto změny byly po přerušení léčby reverzibilní. Průměrný absolutní počet lymfocytů se zvýšil do 2 týdnů po zahájení léčby abrocitinibem a vrátil se na výchozí hodnotu do 9 měsíců léčby. U většiny pacientů zůstal ALC v referenčním rozsahu. Léčba abrocitinibem byla spojena s na dávce závislým zvýšením počtu B buněk a s na dávce závislým snížením počtu NK buněk. Klinický význam těchto změn počtu B buněk a NK buněk není známý. Srdeční elektrofyziologie Účinek abrocitinibu na interval QTc byl zkoumán u subjektů, jimž byla podána jedna supraterapeutická dávka abrocitinibu 600 mg v tzv. „thorough QT studii“ kontrolované placebem a pozitivními případy. U abrocitinibu byl pozorován na koncentraci závislý účinek prodloužení QTc; průměrné (90% interval spolehlivosti) prodloužení intervalu QTc bylo 6,0 (4,52, 7,49) ms, což naznačuje nepřítomnost klinicky významného účinku abrocitinibu v testované dávce na interval QTc. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost abrocitinibu v monoterapii a v kombinaci se základními lokálními léčivými přípravky byly hodnoceny po dobu 12–16 týdnů u 1 616 pacientů ve 3 pivotních randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích fáze 3 (MONO-1, MONO-2 a COMPARE). Kromě toho byly hodnoceny účinnost a bezpečnost abrocitinibu v monoterapii po dobu 52 týdnů (s možností záchranné léčby u pacientů se vzplanutím) u 1 233 pacientů ve dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii fáze 3 s indukční léčbou a randomizovaným vysazením (REGIMEN). Pacienti v těchto 4 studiích byli ve věku 12 let a starší, se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou definovanou jako skóre celkového hodnocení zkoušejícím (Investigator’s Global Assessment – IGA) ≥ 3, skóre plochy a závažnosti ekzému (Eczema Area and Severity Index – EASI) ≥ 16, postižení povrchu těla (BSA) ≥ 10 % a hodnota ≥ 4 na numerické hodnotící škále pro maximální pruritus (Peak Pruritus Numerical Rating Scale – PP-NRS) ve výchozím stavu, před randomizací. Pro zařazení byli způsobilí pacienti, u kterých dříve došlo k nedostatečné odpovědi, u kterých byla lokální léčba ze zdravotních důvodů nežádoucí nebo kteří dostávali systémovou léčbu. Všichni pacienti, kteří dokončili účast v základních studiích, byli způsobilí k zařazení do dlouhodobého prodloužení studie EXTEND. Výchozí charakteristiky V placebem kontrolovaných studiích (MONO-1, MONO-2, COMPARE) a ve studii s nezaslepenou indukční léčbou a randomizovaným vysazením (REGIMEN) bylo ve všech léčebných skupinách 41,4 % až 51,1 % žen, 59,3 % až 77,8 % bělochů, 15,0 % až 33,0 % Asiatů, 4,1 % až 8,3 % černochů, a průměrný věk byl 32,1 až 37,7 let. Do těchto studií bylo zařazeno celkem 134 pacientů ve věku 65 let a starších. V těchto studiích mělo 32,2 % až 40,8 % pacientů výchozí skóre IGA 4 (závažná atopická dermatitida) a 41,4 % až 59,5 % pacientů bylo na atopickou dermatitidu dříve léčeno systémovou léčbou. Výchozí průměrné skóre EASI bylo v rozmezí od 28,5 až 30,9, výchozí hodnota PP-NRS byla v rozmezí od 7,0 do 7,3 a výchozí dermatologický index kvality života (DLQI) byl v rozmezí od 14,4 do 16,0. Klinická odpověď Studie s 12týdenní monoterapií (MONO-1, MONO-2) a s 16týdenní kombinovanou terapií (COMPARE) Ve 12. týdnu a v 16. týdnu dosáhl obou primárních cílových ukazatelů IGA 0 nebo 1 a/nebo EASI-75 významně větší podíl pacientů při léčbě abrocitinibem v dávce 100 mg nebo 200 mg jednou denně v porovnání s podáváním placeba (viz tabulka 3 a tabulka 4). V porovnání s placebem dosáhl zlepšení alespoň o 4 body na PP-NRS významně větší podíl pacientů při léčbě abrocitinibem v dávce 100 mg nebo 200 mg jednou denně. Toto zlepšení bylo pozorováno již od 2. týdne a trvalo až do 12. týdne (obrázek 1). Ve studii COMPARE byla ve 2. týdnu prokázána superiorita abrocitinibu 200 mg v porovnání s dupilumabem, co se týče podílu pacientů, kteří dosáhli zlepšení alespoň o 4 body na PP-NRS, přičemž významně vyšší odpověď ve svědění byla pozorována již od 4. dne po první dávce. Léčebné účinky v podskupinách (např. podle tělesné hmotnosti, věku, pohlaví, rasy a předchozí systémové léčby imunosupresivy) odpovídaly ve studiích MONO-1, MONO-2 a COMPARE výsledkům v celkové hodnocené populaci. Tabulka 3.Výsledky účinnosti abrocitinibu v monoterapii ve 12. týdnu MONO-1 d MONO-2 d 12. týden 12. týden Abrocitinib v monoterapii PBO n = 77 Abrocitinib v monoterapii PBO n = 78 200 mg jednou denněn = 154 100 mg jednou denněn = 156 200 mg jednou denněn = 155 100 mg jednou denněn = 158 % respondérů (95% CI) IGA 0 nebo 1 a 43,8 e (35,9; 51,7) 23,7 e (17,0; 30,4) 7,9(1,8; 14,0) 38,1 e (30,4; 45,7) 28,4 e (21,3; 35,5) 9,1(2,7; 15,5) EASI-75 b 62,7 e (55,1; 70,4) 39,7 e (32,1; 47,4) 11,8(4,6; 19,1) 61,0 e (53,3; 68,7) 44,5 e (36,7; 52,3) 10,4(3,6; 17,2) PP-NRS4 c 57,2 e (48,8; 65,6) 37,7 e (29,2; 46,3) 15,3(6,6; 24,0) 55,3 e (47,2; 63,5) 45,2 e (37,1; 53,3) 11,5(4,1; 19,0) Vysvětlivky: CI = interval spolehlivosti; EASI = skóre plochy a závažnosti ekzému; IGA = celkové hodnocení zkoušejícím; n = počet randomizovaných pacientů; PBO = placebo; PP-NRS = numerická hodnotící škála pro maximální pruritus. Respondéři podle IGA byli pacienti s nulovým skóre IGA (0) nebo blízkým nule (1) (na 5bodové stupnici) a se snížením od výchozího stavu o ≥ 2 body. Respondéři podle EASI-75 byli pacienti s ≥ 75% zlepšením EASI od výchozího stavu. Respondéři podle PP-NRS4 byli pacienti s ≥ 4bodovým zlepšením na PP-NRS od výchozího stavu. Abrocitinib použitý v monoterapii. Statisticky významné s korekcí na multiplicitu v porovnání s placebem. Tabulka 4.Výsledky účinnosti abrocitinibu v kombinaci s lokální léčbou ve 12. týdnu a v 16. týdnu COMPARE d 12. týden 16. týden Abrocitinib + lokální přípravky PBO +lokální příprav kyn = 131 DUP +lokální přípravk yn = 243 Abrocitinib + lokální přípravky PBO +lokální přípravky n = 131 DUP +lokální přípravky n = 243 200 mg jednoudenně n = 226 100 mg jednoudenně n = 238 200 mg jednoudenně n = 226 100 mg jednoudenně n = 238 % respondérů (95% CI) IGA 0nebo 1 a 48,4 e (41,8;55,0) 36,6 e (30,4; 42,8) 14,0(8,0; 19,9) 36,5(30,4; 42,6) 47,5 e (40,9;54,1) 34,8 e (28,6; 40,9) 12,9(7,0; 18,8) 38,8(32,5; 45,1) EASI-75 b 70,3 e (64,3;76,4) 58,7 e (52,4; 65,0) 27,1(19,5;34,8) 58,1(51,9; 64,3) 71,0 e (65,1;77,0) 60,3 e (53,9; 66,6) 30,6(22,5; 38,8) 65,5(59,4; 71,6) PP-NRS4 c 63,1(56,7;69,6) 47,5(40,9; 54,1) 28,9(20,8;37,0) 54,5(47,9; 61,0) 62,8(55,6;70,0) 47,0(39,5; 54,6) 28,7(19,6; 37,9) 57,1(50,1; 64,2) Vysvětlivky: CI = interval spolehlivosti; DUP = dupilumab; EASI = skóre plochy a závažnosti ekzému; IGA = celkové hodnocení zkoušejícím; n = počet randomizovaných pacientů; PBO = placebo; PP-NRS = numerická hodnotící škála pro maximální pruritus. Respondéři podle IGA byli pacienti s nulovým skóre IGA (0) nebo blízkým nule (1) (na 5bodové stupnici) a se snížením od výchozího stavu o ≥ 2 body. Respondéři podle EASI-75 byli pacienti s ≥ 75% zlepšením EASI od výchozího stavu. Respondéři podle PP-NRS4 byli pacienti s ≥ 4bodovým zlepšením na PP-NRS od výchozího stavu. Abrocitinib použitý v kombinaci s lokální léčbou. Statisticky významné s korekcí na multiplicitu oproti placebu. Podíl pacientů, kteří dosáhli PP-NRS4 v průběhu doby ve studiích MONO-1, MONO-2 a COMPARE, je uveden na obrázku 1. Obrázek 1. Podíl pacientů, kteří dosáhli v průběhu doby ve studiích MONO-1, MONO-2 a COMPARE PP-NRS4 Vysvětlivky: PP-NRS = numerická hodnotící škála pro maximální pruritus. Respondéři podle PP-NRS4 byli pacienti s ≥ 4bodovým zlepšením na PP-NRS od výchozího stavu. Abrocitinib použitý v monoterapii. Abrocitinib použitý v kombinaci s lokální léčbou léčivým přípravkem. * Statisticky významné s korekcí na multiplicitu oproti placebu. ** Statisticky významné s korekcí na multiplicitu oproti dupilumabu. Výsledky související se zdravotním stavem V obou studiích, ve kterých byl abrocitinib použit v monoterapii (MONO-1 a MONO-2), a ve studii, ve které byl abrocitinib použit v kombinované léčbě (COMPARE), abrocitinib v porovnání s placebem ve 12 týdnech významně zlepšil výsledky hlášené pacientem včetně svědění, spánku (VAS spánku SCORAD), příznaků AD (POEM), kvality života (DLQI) a příznaků úzkosti a deprese (HADS), které nebyly korigovány na multiplicitu (viz tabulka 5). Tabulka 5. Pacientem hlášené výsledky abrocitinibu v monoterapii a v kombinaci s lokální léčbou ve 12. týdnu Monoterapie Kombinovaná léčba MONO-1 MONO-2 COMPARE 200 mg jednou denně 100 mg jednou denně PBO 200 mg jednou denně 100 mg jednou denně PBO 200 mg jednou denně + lokálnípřípravky 100 mg jednou denně + lokálnípřípravky PBO +lokální přípravky n 154 156 77 155 158 78 226 238 131 VAS spánku SCORAD,změna odvýchozího stavu (95% CI) −3,7* (−4,2; −3,3) −2,9* (−3,4;−2,5) −1,6(−2,2;−1,0) −3,8* (−4,2; −3,4) −3,0* (−3,4;−2,6) −2,1(−2,7;−1,5) −4,6* (−4,9; −4,3) −3,7* (−4,0; −3,4) −2,4(−2,8; −2,0) Zlepšení DLQIo ≥ 4 body, % respondérů 72,6 %* 67,2 %* 43,6 % 78,1 %* 73,3 %* 32,3 % 86,4 %* 74,7 %* 56,5 % POEM, změna od výchozího stavu(95% CI) −10,6* (−11,8; −9,4) −6,8* (−8,0;−5,6) −3,7(−5,5;−1,9) −11,0* (−12,1; −9,8) −8,7* (−9,9;−7,5) −3,6(−5,3;−1,9) −12,6* (−13,6;−11,7) −9,6* (−10,5;−8,6) −5,1(−6,3; −3,9) Úzkostv HADS, změna od výchozího stavu(95% CI) −2,1* (−2,5; −1,6) −1,6(−2,0;−1,1) −1,0(−1,7;−0,4) −1,7* (−2,2; −1,2) −1,6* (−2,1;−1,1) −0,6(−1,3; 0,2) −1,6* (−2,0; −1,2) −1,2* (−1,5; −0,8) −0,4(−0,9; 0,1) Depresev HADS, změna od výchozího stavu(95% CI) −1,8* (−2,2; −1,4) −1,4* (−1,8;−0,9) −0,2(−0,8; 0,4) −1,4* (−1,8; −1,0) −1,0* (−1,5;−0,6) 0,3(−0,3; 0,9) −1,6* (−1,9; −1,2) −1,3* (−1,6; −0,9) −0,3(−0,7; 0,2) CI = interval spolehlivosti; DLQI = dermatologický index kvality života; HADS = stupnice příznaků úzkosti a deprese při hospitalizaci; n = počet randomizovaných pacientů; PBO = placebo; POEM = míra ekzému zaměřená na pacienta; SCORAD = SKÓRování AD; VAS = vizuální analogová stupnice. *Statisticky významné bez úpravy na multiplicitu. Studie s nezaslepenou indukční léčbou s randomizovaným vysazením (REGIMEN) Ve 12týdenní indukční fázi dostávalo nezaslepený abrocitinib v dávce 200 mg jednou denně celkem 1 233 pacientů. Z těchto pacientů splnilo kritéria jako respondéři (definovaná jako dosažení odpovědi podle IGA [0 nebo 1] a EASI-75) 798 pacientů (64,7 %), kteří byli randomizováni k podávání placeba (267 pacientů), k abrocitinibu v dávce 100 mg jednou denně (265 pacientů) nebo k abrocitinibu v dávce 200 mg jednou denně (266 pacientů). Trvalá léčba (200 mg trvale) a indukční-udržovací léčba (200 mg po dobu 12 týdnů a poté 100 mg) zabránily vzplanutí s 81,1%, resp. s 57,4% pravděpodobností, v porovnání s 19,1% pravděpodobností u pacientů, kterým byla po 12týdenním indukčním období léčba vysazena (byli randomizováni k placebu). Tři sta padesát jedna pacientů (351) včetně 16,2 % pacientů s dávkou 200 mg, 39,2 % pacientů s dávkou 100 mg a 76,4 % pacientů s placebem dostali jako záchrannou léčbu 200 mg abrocitinibu v kombinaci s lokální léčbou. Obrázek 2. Doba do protokolem definovaného vzplanutí Abrocitinib použitý v monoterapii. Protokolem definované vzplanutí = snížení odpovědi EASI nejméně o 50 % ve 12. týdnu a skóre IGA 2 nebo vyšší. Pravděpodobnost s korekcí na multiplicitu p < 0,0001 u 200 mg oproti placebu; u 100 mg oproti placebu; u 200 mg oproti 100 mg. Dlouhodobá účinnost Způsobilí pacienti, kteří dokončili úplné období léčby v základní kvalifikační studii (např. MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN), byli zvažováni k zařazení do dlouhodobého prodloužení studie EXTEND. Ve studii EXTEND pacienti dostávali abrocitinib se základní lokální léčbou léčivým přípravkem nebo bez ní. Pacienti, kteří byli dříve v základních studiích randomizováni k léčivému přípravku v dávce 100 mg nebo 200 mg jednou denně, pokračovali ve studii EXTEND se stejnou dávkou jako v základní studii. Ve studii EXTEND pacienti dostávali dvojitě zaslepenou léčbu až do dokončení základní studie, a poté pacienti dostávali jednoduše zaslepenou léčbu (přidělená léčba byla známa zkoušejícím, ale nikoli pacientům). Z pacientů, kteří po 12 týdnech léčby dosáhli odpovědi a vstoupili do studie EXTEND, si většina zachovala odpověď v 96. týdnu kumulativní léčby u obou dávek abrocitinibu [64%, resp. 72% odpověď u IGA (0 nebo 1), 87%, resp. 90% odpověď u EASI-75 a 75%, resp. 80% odpověď u PP- NRS4 při dávce 100 mg jednou denně, resp. 200 mg jednou denně]. Z pacientů, kteří po 12 týdnech léčby nedosáhli odpovědi a vstoupili do studie EXTEND, dosáhla odpovědi s opožděným nástupem do 24. týdne (od výchozího stavu) část pacientů s trvalou léčbou abrocitinibem [25%, resp. 29% odpověď u IGA (0 nebo 1) a 50%, resp. 57% odpověď u EASI-75 při dávce 100 mg jednou denně, resp. 200 mg jednou denně]. U pacientů, kteří dosáhli ve 12. týdnu částečné odpovědi, byla větší pravděpodobnost dosažení léčebného přínosu ve 24. týdnu než u pacientů bez odpovědi v 12. týdnu. Pacienti, kteří ve studii COMPARE dostávali dupilumab a poté vstoupili do studie EXTEND, byli po vstupu do studie EXTEND randomizováni buď k 100 mg, nebo ke 200 mg abrocitinibu jednou denně. U nonrespondérů na dupilumab dosáhla podstatná část pacientů odpovědi za 12 týdnů po převedení na abrocitinib [34%, resp. 47% odpověď u IGA (0 nebo 1) a 68%, resp. 80% odpověď u EASI-75 při dávce 100 mg jednou denně, resp. 200 mg jednou denně]. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s abrocitinibem v léčbě atopické dermatitidy u jedné nebo více podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Účinnost a bezpečnost abrocitinibu podávaného po 12 týdnů v monoterapii byly hodnoceny ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích fáze 3 (MONO-1, MONO-2), do kterých bylo zařazeno 124 pacientů ve věku od 12 do méně než 18 let. Účinnost a bezpečnost monoterapie abrocitinibem po dobu delší než 52 týdnů (s možností záchranné terapie pro pacienty se vzplanutím) byly také hodnoceny ve studii s nezaslepenou indukční léčbou a randomizovaným vysazením (REGIMEN), do které bylo zařazeno 246 pacientů ve věku od 12 do méně než 18 let. V těchto studiích odpovídaly výsledky v podskupině dospívajících výsledkům v celkové hodnocené populaci. Účinnost a bezpečnost abrocitinibu podávaného po 12 týdnů v kombinaci se základní medikamentózní lokální léčbou byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii fáze 3 TEEN. Do studie bylo zařazeno 287 pacientů ve věku od 12 do méně než 18 let se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou definovanou jako skóre IGA ≥ 3, skóre EASI ≥ 16, postižení BSA ≥ 10 % a PP-NRS ≥ 4 při návštěvě ve výchozím stavu před randomizací. Pro zařazení byli způsobilí pacienti, u kterých dříve došlo k nedostatečné odpovědi nebo kteří byli léčeni systémovou léčbou. Výchozí charakteristiky Ve studii TEEN bylo ve všech léčebných skupinách 49,1 % žen, 56,1 % bělochů, 33,0 % Asiatů a 6,0 % černošských pacientů. Medián věku byl 15 let a podíl pacientů se závažnou atopickou dermatitidou (IGA 4) byl 38,6 %. Výsledky 12týdenní léčby abrocitinibem u dospívajících v poolovaných studiích MONO-1 a MONO-2 a studie TEEN jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6. Výsledky účinnosti u dospívajících v poolovaných studiích MONO-1 a MONO-2 a ve studii TEEN Poolované studie MONO-1 and MONO-2 TEEN d Abrocitinib 200 mg 1x denně Abrocitinib 100 mg 1x denně Placebo Abrocitinib 200 mg 1x denně Abrocitinib 100 mg 1x denně Placebo IGA 0 nebo 1 a n 48 50 23 93 89 94 % 31,3 22,0 8,7 46,2 e 41,6 e 24,5 95% CI (18,1, 44,4) (10,5, 33,5) (0,0, 20,2) (36,1, 56,4) (31,3, 51,8) (15,8, 33,2) EASI-75 b n 48 50 23 93 89 94 % 56,3 44,0 8,7 72,0 e 68,5 e 41,5 95% CI (42,2, 70,3) (30,2, 57,8) (0,0, 20,2) (62,9, 81,2) (58,9, 78,2) (31,5, 51,4) PP-NRS4 c n 36 42 22 74 76 84 % 61,1 28,6 9,1 55,4 e 52,6 29,8 95% CI (45,2, 77,0) (14,9, 42,2) (0,0, 21,1) (44,1, 66,7) (41,4, 63,9) (20,0, 39,5) Vysvětlivky: CI = interval spolehlivosti; EASI = skóre plochy a závažnosti ekzému; IGA = celkové hodnocení zkoušejícím; n = počet randomizovaných pacientů; PP-NRS = numerická hodnotící škála pro maximální pruritus. Respondéři podle IGA byli pacienti s nulovým skóre IGA (0) nebo blízkým nule (1) (na 5bodové stupnici) a se snížením od výchozího stavu o ≥ 2 body. Respondéři podle EASI-75 byli pacienti s ≥ 75% zlepšením EASI od výchozího stavu. Respondéři podle PP-NRS4 byli pacienti s ≥ 4bodovým zlepšením na PP-NRS od výchozího stavu. Abrocitinib použitý v kombinaci s lokální léčbou léčivým přípravkem. Statisticky významné s korekcí na multiplicitu oproti placebu. Z dospívajících pacientů, kteří po 12 týdnech léčby dosáhli odpovědi a vstoupili do dlouhodobé pokračovací studie EXTEND, si většina zachovala odpověď v 96. týdnu kumulativní léčby u obou dávek abrocitinibu [62% resp. 78% odpověď u IGA (0 nebo 1), 89% resp. 93% odpověď u EASI-75 a 77% resp. 76% odpověď u PP-NRS4 u dávky 100 mg nebo 200 mg 1x denně]. Z dospívajících pacientů, kteří po 12 týdnech léčby nedosáhli odpovědi a vstoupili do studie EXTEND, dosáhla odpovědi s opožděným nástupem do 24. týdne (od výchozího stavu) část pacientů s trvalou léčbou oběma dávkami abrocitinibu [34% resp. 28% odpověď u IGA (0 nebo 1) a 41% resp. 55% odpověď u EASI-75 u dávky 100 mg nebo 200 mg 1x denně].