WAINZUA 45MG Injekční roztok v předplněném peru

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX21.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanismus účinku Eplontersen je N acetylgalaktosamin (GalNAc) konjugovaný s 2′-O-2-methoxyethylem modifikovaným chimerickým gapmerovým antisense oligonukleotidem (ASO) se smíšenou strukturou fosforothioátových a fosfátových diesterových internukleotidových vazeb. Konjugát GalNAc umožňuje cílený přenos ASO na hepatocyty. Selektivní vazba eplontersenu na transthyretinovou (TTR) mediátorovou RNA (mRNA) v hepatocytech způsobuje degradaci TTR mRNA jak mutantní, tak divokého typu (normální). Tím se zabrání syntéze TTR proteinu v játrech, což vede k významnému snížení hladin jak mutovaného, tak divokého typu TTR proteinu vylučovaného játry do krevního oběhu. Farmakodynamické účinky V klinické studii pacientů s ATTRv-PN užívajících eplontersen bylo pozorováno snížení koncentrací TTR v séru při prvním hodnocení (týden 5) a koncentrace TTR se nadále snižovaly až do týdne 35. Po celou dobu léčby (85 týdnů) bylo pozorováno trvalé snížení koncentrace TTR. Průměrná (SD) procentuální snížení TTR v séru oproti výchozí hodnotě byla při léčbě eplontersenem 82,1 % (11,7) v týdnu 35, byla hodnota 83,0 % (10,4) v týdnu 65 a 81, 8 % (13, 4) v týdnu 85. Podobné snížení koncentrací TTR v séru oproti výchozím hodnotám bylo pozorováno bez ohledu na pohlaví, rasu, věk, region, tělesnou hmotnost, stav kardiomyopatie, předchozí léčbu, stav mutace Val30Met, stádium onemocnění a klinickou diagnózu familiární amyloidní kardiomyopatie při výchozím stavu. TTR je nosný protein pro retinol vázající protein 4, který je hlavním nosičem vitaminu A (retinol). Proto se očekává, že snížení TTR v plazmě povede ke snížení hladin retinolu v plazmě pod spodní hranici normálních hodnot. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost eplontersenu byla hodnocena v randomizované, multicentrické, otevřené studii (NEURO-TTRansform), která zahrnovala celkem 168 dospělých pacientů s ATTRv-PN. Pacienti byli randomizováni v poměru 6:1 do skupiny léčené subkutánní injekcí eplontersenu v dávce 45 mg každé 4 týdny (n=144) nebo inotersenu v dávce 284 mg týdně (n=24) jako referenční skupiny. Ze 144 pacientů randomizovaných k léčbě eplontersenem, dokončilo 140 (97,2 %) pacientů léčbu do 35. týdne, 135 (93,8 %) pacientů dokončilo léčbu do 65. týdne. Externí placebo kontrola sestávala z placebo kohorty pacientů z pivotní studie s inotersenem (NEURO-TTR): randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické klinické studie dospělých pacientů s ATTRv-PN. Tato kohorta dostávala subkutánní injekce placeba jednou týdně. Obě studie používaly stejná kritéria způsobilosti. Charakteristiky skupiny pacientů léčených eplontersenem a externí skupiny pacientů, kterým bylo podáváno placebo byly obecně podobné a v předem specifikované statistické analýze byla zohledněna potenciální nerovnováha v klíčových výchozích charakteristikách (stav mutace Val30Met, stadium onemocnění a předchozí léčba). Ze 144 pacientů randomizovaných do skupiny s eplontersenem byl medián věku pacienta na začátku studie 51,5 let (rozmezí 24 až 82 let), 30,6 % pacientům bylo ≥ 65 let a 69,4 % pacientů byli muži. Bylo zastoupeno 20 různých variant TTR: Val30Met (59,0 %), Phe64Leu (3,5 %), Leu58His (2,8 %), Thr60Ala (2,8 %), Val122Ile (2,8 %), Ser77Tyr (2,1 %), Ser50Arg (1,4 %), Thr49Ala (0,7 %), Glu89Gln (0,7 %) a další (24,3 %, včetně Ala97Ser (15 %)). Na začátku mělo 79,9 % pacientů onemocnění stupně 1 (nezhoršená chůze; mírná smyslová, motorická a autonomní neuropatie dolních končetin), 20,1 % pacientů mělo onemocnění stupně 2 (nutnost asistence s chůzí; středně těžká porucha dolních končetin, horních končetin a trupu) a žádní pacienti neměli onemocnění stupně 3. Celkem 69,4 % pacientů mělo předcházející terapii tafamidisem nebo diflunisalem. Při analýze v týdnu 66 zahrnovaly ko-primární cílové parametry procentuální změnu koncentrace TTR v séru oproti výchozí hodnotě v týdnu 65, změnu oproti výchozím hodnotám ve skóre mNIS+7 a změnu oproti výchozím hodnotám v celkovém skóre QoL-DN v programu Norfolk v týdnu 66, a to ve všech případech, kdy byl eplontersen srovnáván s placebem. Parametr mNIS+7 je objektivní hodnocení neuropatie a zahrnuje NIS a modifikované +7 složené skóre. Ve verzi mNIS+7 použité ve studii, NIS objektivně měří deficity funkce kraniálního nervu, svalové síly, reflexů a pocitů a modifikovanáé+7 hodnotí reakci srdeční frekvence na hluboké dýchání, kvantitativní senzorické testování (dotykový tlak a bolest tepla) a elektrofyziologii periferních nervů. Validovaná verze skóre mNIS+7 použitá ve studii měla rozmezí -22,3 až 346,3 bodu, přičemž vyšší skóre reprezentovalo větší závažnost onemocnění. Norfolkova QoL-DN stupnice je hodnocení uváděné pacientem, které hodnotí subjektivní zkušenost s neuropatií v následujících oblastech: fyzická funkce/neuropatie silných vláken, každodenní činnosti, příznaky, neuropatie tenkých vláken a autonomní neuropatie. Verze programu Norfolk QoL-DN, která byla použita ve studii, měla rozsah od -4 do 136 bodů, přičemž vyšší skóre reprezentovalo větší poškození. Další sekundární cílové parametry byly formálně testovány hierarchicky při analýze v týdnu 66 a zahrnovaly změnu oproti výchozímu stavu v symptomech neuropatie a skóre změny v souhrnném skóre fyzických komponent, krátkého 36položkového zdravotního dotazníku (verze 2), ve skóre postižení polyneuropatií a ve stavu výživy (upravený index tělesné hmotnosti). Léčba eplontersenem ve studii NEURO-TTRansform prokázala statisticky významné zlepšení ve všech sledovaných parametrech v týdnu 35 i v týdnu 66 (viz tabulka 2) ve srovnání s externí skupinou dostávající placebo (všechny p < 0,0001). Tabulka 2: Shrnutí výsledků klinické účinnosti ze studie NEURO-TTRansform Analýza/cílový parametr Průměr (SD) LSM změna/procentuální změna od výchozí hodnoty (odhad SE) [95% CI] Eplontersen-Placebo * Rozdíl v LSM[95% CI] p-hodnota Placebo * Eplontersen Placebo * Eplontersen Soubor bezpečnostní analýzy n = 60 n = 144 n = 60 n = 144 TTR v séru, g/L 1 Výchozí hodnota 0,15 (0,04) 0,23 (0,08) Týden 35 -14,7% (2,2)[-18,96; -10,44] -81,3% (1,8)[-84,83; -77,71] -66,6%[-71,61; -61,53] p < 0,0001 Týden 65 0,14 (0,04) 0,04 (0,02) -10,2% (2,2)[-14,43; -5,87] -80,2% (1,8)[-83,75; -76,72] -70,1%[-75,02; -65,15] p < 0,0001 mNIS+7 složené skóre 1 Výchozí hodnota 74,1 (39,0) 79,8 (42,3) Týden 35 9,9 (1,9)[6,29; 13,56] 1,1 (1,8)[-2,47; 4,77] -8,8[-13,21; -4,34] p = 0,0001 Týden 66 96,6 (50,2) 79,7 (44,9) 26,3 (2,6)[21,32; 31,38] 3,2 (2,5)[-1,75; 8,18] -23,1[-29,26; -17,01] p < 0,0001 Norfolk QOL-DN celkové skóre 1 Výchozí hodnota 48,6 (27,0) 43,3 (26,2) Týden 35 8,4 (2,1)[4,30; 12,58] -2,8 (2,1)[-6,87; 1,19] -11,3[-16,26; -6,30] p < 0,0001 Týden 66 58,9 (32,0) 35,6 (26,3) 13,7 (2,4)[8,92; 18,50] -5,5 (2,4)[-10,19; -0,91] -19,3[-24,99; -13,53] p < 0,0001 Úplný soubor analýz N = 59 N = 141 N = 59 N = 141 Příznak neuropatie a změna skóre, týden 66 2 8,2[6,24; 10,12] -0,0[-1,92; 1,86] -8,2[-10,65; -5,76] p < 0,0001 Skóre fyzických komponentz krátkého 36položkového zdravotního dotazníku, týden 65 2 -4,46[-6,139; -2,770] 0,85[-0,711; 2,412] 5,31[3,195; 7,416] p < 0,0001 Modifikovaný body mass index, týden 65 2 -90,8[-112,84;-68,69] -8,1[-28,55; 12,42] 82,7[54,64; 110,76] p < 0,0001 * Externí skupina s placebem z jiné randomizované kontrolní studie (NEURO-TTR). 1 Na základě ANCOVA metody s přístupem vícenásobné imputace založeným na referenčních údajích pro chybějící údaje upravené pomocí vah skóre náchylnosti s fixními kategoriálními účinky na léčbu, čas, interakci mezi léčbou a časem, stádium onemocnění, mutaci Val30M, předchozí léčbu, fixní kovariáty pro výchozí hodnotu a interakci mezi výchozí hodnotou a časem. V rámci postupu imputace založené na referenčním zadávání jsou chybějící údaje ve skupině s placebem a chybějící údaje ve skupině léčené eplontersenem připočteny v rámci každého léčebného ramene jako náhodný předpoklad. U pacienta v léčebné skupině s eplontersenem, který přerušil léčbu, byly chybějící údaje imputovány na základě dat skupiny s placebem. 2 Založeno na MMRM upraveném pomocí vah skóre náchylnosti s fixními kategoriálními účinky na léčbu, čas, interakci mezi léčbou a časem, stádium onemocnění, mutaci Val30M, předchozí léčbu, fixní kovariáty pro výchozí hodnotu a interakci mezi výchozí hodnotou a časem. ANCOVA = analýza kovariance; CI = interval spolehlivosti; LSM = průměr nejmenších čtverců; MMRM = model smíšené účinnosti s opakovaným měřením; mNIS + 7 = skóre modifikované neuropatie +7; n = počet účastníků ve skupině; Norfolk QoL-DN = dotazník Norfolk quality of life - diabetická neuropatie; SD = standardní odchylka; SE = standardní chyba; TTR = transthyretin. Sekundární cílový parametr změny od výchozí hodnoty v PND skóre v týdnu 65 byl statisticky významný ve prospěch eplontersenu (p=0,02). Ve skupině s eplontersenem došlo oproti výchozím hodnotám u PND ke zlepšení ve srovnání s externí skupinou s placebem (5,7 % vs 3,4 %), a ve skupině s eplontersenem došlo ke zhoršení oproti výchozím hodnotám u menšího počtu pacientů než ve skupině s externí skupinou s placebem (12,8 % vs. 22,0 %). U pacientů léčených eplontersenem došlo v porovnání s placebem k podobnému zlepšení ve snížení koncentrace TTR v séru, v kompozitním skóre mNIS+7 a v celkovém skóre Norfolk QoL-DN ve všech podskupinách včetně věku, pohlaví, rasy, regionu, stavu mutace Val30Met, stavu kardiomyopatie, klinické diagnózy familiární amyloidní kardiomyopatie na začátku léčby a ve stadiu onemocnění. Až do konce léčby eplontersenem v týdnu 85 přetrvávalo snížení koncentrace TTR a pozorovaný účinek v kompozitním skóre mNIS+7 a průměrné celkové skóre Norfolk QoL-DN zůstalo stabilní. Imunogenita V klinické studii na pacientech s ATTRv-PN se po 84týdenním léčebném období (medián trvání léčby 561 dní (80 týdnů), rozmezí: 57 až 582 dnů) vyvinuly u 58 pacientů (40,3 %) léčbou vytvořené protilátky proti lékům (ADA). ADA proti eplontersenu měly tendenci přetrvávat s pozdním nástupem (medián nástupu 223 dní) a nízkým titrem (medián maximálního titru 200).U pacientů s pozitivním testem na protilátky proti eplontersenu nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv na účinnost, bezpečnost, farmakokinetiku nebo farmakodynamiku eplontersenu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s eplontersenem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě transthyretinové amyloidózy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).