Wainzua 45 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na centrálnu nervovú sústavu, ATC kód: N07XX21 Mechanizmus účinku Eplontersen je N-acetylgalaktozamínom (GalNAc) konjugovaný 2'-O-2-metoxyetyl-modifikovaný chimérický gapmer antimediátorový oligonukleotid (antisense oligonucleotide, ASO) so zmiešanou kostrou fosforotioátových a fosfát-diesterových internukleotidových väzieb.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Konjugát GalNAc umožňuje cielené dodávanie ASO do hepatocytov. Selektívna väzba eplontersenu na transtyretínovú (TTR) mediátorovú RNA (mRNA) v hepatocytoch spôsobuje degradáciu mutantnej aj „wild type“ (normálnej) TTR mRNA. To bráni syntéze TTR proteínu v pečeni, čo vedie k významnému zníženiu hladín mutovaného a „wild type“ TTR proteínu vylučovaného pečeňou do obehu. Farmakodynamické účinky V klinickej štúdii u pacientov s ATTRv-PN, ktorí dostávali eplontersen, sa pozoroval pokles koncentrácií TTR v sére pri prvom hodnotení (5. týždeň), pričom koncentrácie TTR naďalej klesali do 35. týždňa. Trvalé znižovanie koncentrácie TTR sa pozorovalo počas celého trvania liečby (85 týždňov). Priemer (SD) percentuálneho zníženia TTR v sére oproti východiskovej hodnote bol 82,1 % (11,7) v 35. týždni, 83,0 % (10,4) v 65. týždni a 81,8 % (13,4) v 85. týždni pri liečbe eplontersenom. Podobné zníženie koncentrácií TTR v sére oproti východiskovej hodnote sa pozorovalo bez ohľadu na pohlavie, rasu, vek, oblasť, telesnú hmotnosť, stav kardiomyopatie, predchádzajúcu liečbu, stav mutácie Val30Met, štádium ochorenia a klinickú diagnózu familiárnej amyloidnej kardiomyopatie na začiatku liečby. TTR je transportný proteín pre proteín 4 viažuci retinol, ktorý je hlavným transportérom vitamínu A (retinolu). Preto sa predpokladá, že zníženie plazmatického TTR povedie k zníženiu plazmatických hladín retinolu pod dolnú hranicu normy. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť eplontersenu sa hodnotila v randomizovanom, multicentrickom, otvorenom skúšaní (NEURO-TTRansform), ktoré zahŕňalo celkovo 168 dospelých pacientov s ATTRv-PN. Pacienti boli randomizovaní v pomere 6:1, aby dostávali subkutánnu injekciu eplontersenu 45 mg každé 4 týždne (N=144) alebo 284 mg inotersenu týždenne (N=24) (referenčná skupina). Zo 144 pacientov randomizovaných na eplontersen 140 (97,2 %) pacientov absolvovalo liečbu do 35. týždňa, 135 (93,8 %) do 65. týždňa. Externá placebová kontrola pozostávala zo skupiny pacientov s placebom z inotersenovej pivotnej štúdie (NEURO-TTR): randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, multicentrické klinické skúšanie u dospelých pacientov s ATTRv-PN. Táto skupina dostávala subkutánne injekcie placeba jedenkrát týždenne. Obidve štúdie používali rovnaké kritériá vhodnosti. Charakteristiky skupín s eplontersenom a externým placebom boli vo všeobecnosti podobné a potenciálne nerovnováhy v kľúčových základných charakteristikách (stav mutácie Val30Met, štádium ochorenia a predchádzajúca liečba) boli zohľadnené vo vopred špecifikovanej štatistickej analýze. Zo 144 pacientov randomizovaných na eplontersen bol stredný vek pacienta na začiatku liečby 51,5 roka (rozsah 24 až 82), 30,6 % bolo vo veku ≥ 65 rokov a 69,4 % pacientov boli muži. Zastúpených bolo dvadsať (20) rôznych variantov TTR: Val30Met (59,0 %), Phe64Leu (3,5 %), Leu58His (2,8 %), Thr60Ala (2,8 %), Val122Ile (2,8 %), Ser77Tyr (2,1 %), Ser50Arg (1,4 %), Thr49Ala (0,7 %), Glu89Gln (0,7 %) a iné (24,3 %, vrátane Ala97Ser (15 %)). Na začiatku malo 79,9 % pacientov ochorenie v 1. štádiu (neporušená chôdza; mierna senzorická, motorická a autonómna neuropatia dolných končatín), 20,1 % malo ochorenie v 2. štádiu (potrebná asistencia pri chôdzi; stredne ťažké postihnutie dolných končatín, horných končatín a trupu) a ochorenie v 3. štádiu nemal žiadny pacient. 69,4 % pacientov bolo predtým liečených tafamidisom alebo diflunisalom. V analýze v 66. týždni zahŕňali koprimárne koncové ukazovatele percentuálnu zmenu koncentrácie TTR v sére v 65. týždni oproti východiskovej koncentrácii, zmenu v skóre mNIS+7 oproti východiskovej hodnote a zmenu v celkovom skóre Norfolk QoL-DN v 66. týždni oproti východiskovej hodnote, pričom eplontersen sa porovnával s placebom. mNIS+7 je objektívne hodnotenie neuropatie a zahŕňa zložené skóre NIS a modifikované +7 skóre. Vo verzii mNIS+7 použitej v skúšaní NIS objektívne meria deficit funkcie kraniálnych nervov, sily svalov, reflexov a vnemov a modifikované +7 skóre hodnotí odozvu srdcovej frekvencie na hlboké dýchanie, kvantitatívny senzorický test (dotyk - tlak a teplo - bolesť) a elektrofyziológiu periférnych nervov. Validovaná verzia mNIS+7 skóre použitá v skúšaní mala rozsah 22,3 až 346,3 bodov, pričom vyššie skóre predstavovalo väčšiu závažnosť ochorenia. Norfolkská škála QoL-DN je hodnotenie hlásené pacientom, ktoré hodnotí subjektívne skúsenosti s neuropatiou v nasledujúcich doménach: fyzické fungovanie/neuropatia veľkých vlákien, aktivity každodenného života, symptómy, neuropatia malých vlákien a autonómna neuropatia. Verzia Norfolkskej škály QoL-DN, ktorá bola použitá v skúšaní, mala rozsah -4 až 136 bodov, pričom vyššie skóre predstavovalo väčšie poškodenie. Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele boli formálne testované hierarchicky v analýze v 66. týždni a zahŕňali zmenu oproti východiskovej hodnote v symptómoch neuropatie a skóre zmeny, v súhrnnom skóre fyzickej zložky krátkeho prieskumu zdravia s 36 položkami (verzia 2), v skóre postihnutia polyneuropatie a v nutričnom stave (modifikovaný index telesnej hmotnosti). Liečba eplontersenom v štúdii NEURO-TTRansform preukázala štatisticky významné zlepšenia vo všetkých koncových ukazovateľoch v 35. aj v 66. týždni (pozri tabuľku 2) v porovnaní s externou placebovou skupinou (všetky p < 0,0001). Tabuľka 2: Súhrn výsledkov klinickej účinnosti zo štúdie NEURO-TTRansform Analýza/ Koncový ukazovateľ Priemer (SD) LSM zmena/Percentuálna zmena od východiskovej hodnoty, (odhad SE) [95 % IS] Eplontersen-placebo * Rozdiel v LSM[95 % IS] p-hodnota Placebo * Eplontersen Placebo * Eplontersen Súbor analýzy bezpečnosti N = 60 N = 144 N = 60 N = 144 Sérový TTR, g/l 1 Východisková hodnota 0,15 (0,04) 0,23 (0,08) 35. týždeň -14,7 % (2,2)[-18,96; -10,44] -81,3 % (1,8)[-84,83; -77,71] -66,6 %[-71,61; -61,53] p < 0,0001 65. týždeň 0,14 (0,04) 0,04 (0,02) -10,2 % (2,2)[-14,43; -5,87] -80,2 % (1,8)[-83,75; -76,72] -70,1 %[-75,02; -65,15] p < 0,0001 Zložené skóre mNIS+7 1 Východisková hodnota 74,1 (39,0) 79,8 (42,3) 35. týždeň 9,9 (1,9)[6,29; 13,56] 1,1 (1,8)[-2,47; 4,77] -8,8[-13,21; -4,34] p = 0,0001 66. týždeň 96,6 (50,2) 79,7 (44,9) 26,3 (2,6)[21,32; 31,38] 3,2 (2,5)[-1,75; 8,18] -23,1[-29,26; -17,01] p < 0,0001 Norfolkské celkové skóre QOL-DN 1 Východisková hodnota 48,6 (27,0) 43,3 (26,2) 35. týždeň 8,4 (2,1)[4,30; 12,58] -2,8 (2,1)[-6,87; 1,19] -11,3[-16,26; -6,30] p < 0,0001 66. týždeň 58,9 (32,0) 35,6 (26,3) 13,7 (2,4)[8,92; 18,50] -5,5 (2,4)[-10,19; -0,91] -19,3[-24,99; -13,53] p < 0,0001 Kompletný súbor analýzy N = 59 N = 141 N = 59 N = 141 Skóre symptómov neuropatie a zmeny,66. týždeň 2 8,2[6,24; 10,12] -0,0[-1,92; 1,86] -8,2[-10,65; -5,76] p < 0,0001 Skóre fyzickej zložky krátkeho prieskumu zdravia s 36 položkami,65. týždeň 2 -4,46[-6,139; -2,770] 0,85[-0,711; 2,412] 5,31[3,195; 7,416] p < 0,0001 Modifikovaný index telesnej hmotnosti,65. týždeň 2 -90,8[-112,84; -68,69] -8,1[-28,55; 12,42] 82,7[54,64; 110,76] p < 0,0001 * Externá placebová skupina z iného randomizovaného kontrolovaného skúšania (NEURO-TTR). 1 Na základe ANCOVA s prístupom viacnásobnej imputácie založenom na referenčných údajoch pre chýbajúce údaje, upravených váhami skóre sklonu s pevnými kategorickými účinkami na liečbu, čas, interakciu liečba podľa času, štádium ochorenia, mutáciu Val30M, predchádzajúcu liečbu, pevné kovariáty pre východiskovú hodnotu a interakciu východiskovej hodnoty podľa času. V prístupe založenom na referencii sa chýbajúce údaje v skupine s placebom a chýbajúce údaje v skupine liečenej eplontersenom počas liečby pripočítajú v rámci liečebného ramena, ktoré chýba náhodne. Pre pacienta v skupine liečenej eplontersenom, ktorý prerušil liečbu, sa chýbajúce údaje pripočítali na základe skupiny s placebom. 2 Na základe MMRM upraveného podľa váhy skóre s pevnými kategorickými účinkami na liečbu, čas, interakciu liečba podľa času, štádium ochorenia, mutáciu Val30M, predchádzajúcu liečbu, fixné kovariáty pre východiskovú hodnotu a interakciu východiskový stav podľa času. ANCOVA = analýza kovariancie; IS = interval spoľahlivosti; LSM = priemer najmenších štvorcov; MMRM = model zmiešaných účinkov s opakovanými meraniami; mNIS+7 = modifikované skóre poškodenia pri neuropatii +7; N = počet osôb v skupine; Norfolkské QoL-DN = Norfolk quality of life – dotazník diabetickej neuropatie; SD = štandardná odchýlka; SE = štandardná chyba; TTR = transtyretín. Sekundárny koncový ukazovateľ zmeny oproti východiskovej hodnote v PND skóre v 65. týždni bol štatisticky významný v prospech eplontersenu (p=0,02). Viac pacientov v skupine s eplontersenom zaznamenalo zlepšenie PND skóre oproti východiskovej hodnote ako v externej skupine s placebom (5,7 % oproti 3,4 %) a menej pacientov v skupine s eplontersenom zaznamenalo zhoršenie oproti východiskovej hodnote ako v externej skupine s placebom (12,8 % oproti 22,0 %). U pacientov užívajúcich eplontersen sa zaznamenali podobné zlepšenia v porovnaní s placebom v znížení sérovej koncentrácie TTR, zloženého skóre mNIS+7 a celkového Norfolkského skóre QoL-DN vo všetkých podskupinách zahŕňajúcich vek, pohlavie, rasu, región, stav mutácie Val30Met, stav kardiomyopatie, klinickú diagnostiku familiárnej amyloidnej kardiomyopatie na začiatku a v štádiu ochorenia. Zníženie koncentrácie TTR a pozorovaný účinok v zloženom skóre mNIS+7 sa udržalo až do konca liečby eplontersenom v 85. týždni a priemerné celkové Norfolkské skóre QoL-DN zostalo stabilné. Imunogenicita V klinickej štúdii u pacientov s ATTRv-PN sa po 84-týždňovom období liečby (medián trvania liečby 561 dní (80 týždňov), rozsah: 57 až 582 dní) u 58 pacientov (40,3 %) vyvinula protilátková odpoveď na liečivo vyvolaná liečbou (treatment-emergent anti-drug antibodies, ADA). ADA na eplontersen mala tendenciu byť perzistentná s neskorým nástupom (medián nástupu 223 dní) a nízkym titrom (medián maximálneho titra 200). U pacientov s pozitívnym testom na protilátky proti eplontersenu sa nezistil žiadny klinicky významný vplyv na účinnosť, bezpečnosť, farmakokinetiku alebo farmakodynamiku eplontersenu. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s eplontersenom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe transtyretínovej amyloidózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).