BEKEMV 300MG Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory komplementu, ATC kód: L04AJ01 BEKEMV je tzv.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky; www.ema.europa.eu. Přípravek BEKEMV je rekombinantní humanizovaná monoklonální IgG 2/4κ protilátka, která se váže na lidský protein komplementu C5 a inhibuje aktivaci terminálního komplementu. Protilátka BEKEMV obsahuje konstantní lidské oblasti a myší oblasti určující komplementaritu, přenesené na základní strukturu z lidských variabilních oblastí s lehkými a těžkými řetězci. Přípravek BEKEMV je složen ze dvou těžkých řetězců se 448 aminokyselinami a dvou lehkých řetězců s 214 aminokyselinami, přičemž jeho molekulová hmotnost je přibližně 148 kDa. Přípravek BEKEMV je produkován buněčnou linií CHO a je purifikován afinitní a iontově výměnnou chromatografií. Proces výroby léčivé látky zahrnuje také specifickou virovou inaktivaci a postupy odstranění. Mechanismus účinku Ekulizumab, léčivá látka přípravku BEKEMV, je inhibitor terminálního komplementu, který se specificky a s vysokou afinitou váže na protein komplementu C5, čímž brání jeho štěpení na C5a a C5b a tvorbě terminálního komplexu komplementu C5b-9. Ekulizumab zachovává iniciální složky aktivace komplementu, které jsou nezbytné pro opsonizaci mikroorganizmů a clearance (odstraňování) imunokomplexů. U pacientů s PNH je léčbou přípravkem BEKEMV blokována nekontrolovaná aktivace terminálního komplexu komplementu a následná komplementem zprostředkovaná intravaskulární hemolýza. Sérová koncentrace ekulizumabu přibližně 35 mikrogramů/ml zajistí v podstatě úplnou inhibici intravaskulární hemolýzy vyvolané terminálním komplementem u většiny pacientů s PNH. Dlouhodobé podávání přípravku BEKEMV u PNH způsobilo rychlé a trvalé snížení hemolytické aktivity vyvolané komplementem. U pacientů s aHUS je léčbou ekulizumabem blokována nekontrolovaná aktivace terminálního komplexu komplementu a následná komplementem zprostředkovaná trombotická mikroangiopatie. Všichni pacienti, léčení ekulizumabem podávaným podle doporučení, vykazovali rychlé a trvalé snížení aktivity terminálního komplexu komplementu. Sérová koncentrace ekulizumabu přibližně 50 – 100 mikrogramů/ml zajistí v podstatě úplnou inhibici aktivity terminálního komplexu komplementu u všech pacientů s aHUS. Dlouhodobé podávání ekulizumabu u aHUS způsobilo rychlé a trvalé snížení komplementem zprostředkované trombotické mikroangiopatie. Klinická účinnost a bezpečnost Paroxysmální noční hemoglobinurie Bezpečnost a účinnost ekulizumabu byla hodnocena u pacientů s PNH a hemolýzou v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (C04-001), která trvala 26 týdnů. Pacienti s PNH byli léčeni ekulizumabem také ve studii s jedinou skupinou pacientů, která trvala 52 týdnů (C04-002), a v dlouhodobé rozšířené studii (E05-001). Před zahájením podávání ekulizumabu pacienti dostali meningokokovou vakcínu. Ve všech studiích byl pacientům ekulizumab podáván v dávce 600 mg jednou za 7 dní ± 2 dny po dobu 4 týdnů, poté byl za 7 ± 2 dny podán v dávce 900 mg, a dále byl podáván v dávce 900 mg jednou za 14 dní ± 2 dny po zbylou dobu trvání studií. Ekulizumab byl podáván formou 25 – 45minutové (35 minut ± 10 minut) intravenózní infuze. Byl také spuštěn pozorovací neintervenční registr u pacientů s PNH (M07-001), aby bylo možné charakterizovat normální průběh PNH u neléčených pacientů a klinické výsledky při léčbě ekulizumabem. Ve studii C04-001 (TRIUMPH) byli pacienti s PNH, kteří během posledních 12 měsíců absolvovali nejméně 4 transfuze a u kterých podíl PNH buněk dosahoval nejméně 10 % (tento nález byl potvrzen průtokovou cytometrií) a počet jejich krevních destiček byl minimálně 100 000/mikrolitr, randomizováni pro podávaní ekulizumabu (n = 43) nebo placeba (n = 44). Před randomizací všichni pacienti absolvovali iniciální pozorovací fázi, ve které se potvrdila potřeba transfuze červených krvinek a určila se koncentrace hemoglobinu, která by definovala stabilizaci hemoglobinu u pacienta a výsledky transfuzí (tzv. set point). Set-point hemoglobinu byl ≤ 9 g/dl u pacientů s příznaky a ≤ 7 g/dl u pacientů bez příznaků. Primární cílové parametry účinnosti byly stabilizace hemoglobinu (pacienti, u nichž se udržela vyšší hodnota koncentrace hemoglobinu, než byl set-point, a u nichž nemusela být po celou dobu 26 týdnů provedena transfuze červených krvinek) a potřeba krevní transfuze. Únava a kvalita života spojená se zdravím představovaly relevantní sekundární cílové parametry. Hemolýza byla monitorovaná zejména na základě měření sérových hladin LDH a podíl PNH červených krvinek byl monitorován pomocí průtokové cytometrie. Pacienti, kteří na začátku studie dostávali antikoagulancia a systémové kortikosteroidy, pokračovali v užívání těchto léčivých přípravků. Základní charakteristiky na začátku studie byly vyvážené (viz tabulka 2). V rámci nekontrolované studie C04-002 (SHEPHERD) byl pacientům s PNH, kteří během posledních 24 měsíců absolvovali nejméně jednu transfuzi a měli alespoň 30 000 krevních destiček na mikrolitr, podáván ekulizumab po dobu 52 týdnů. Pacienti současně užívali také další léčivé přípravky: 63 % pacientů užívalo antitrombotické přípravky a 40 % systémové kortikosteroidy. Výchozí charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2. Demografické údaje a charakteristika pacientů zařazených do studií C04-001 a C04-002 C04-001 C04-002 Parametr Placebon = 44 Ekulizumabn = 43 Ekulizumabn = 97 Průměrný věk (standardní odchylka, SD) 38,4 (13,4) 42,1 (15,5) 41,1 (14,4) Pohlaví - ženy (%) 29 (65,9) 23 (53,5) 49 (50,5) Výskyt aplastické anémie nebomyelodysplastického syndromu (MDS) v anamnéze (%) 12 (27,3) 8 (18,7) 29 (29,9) Současně podávaná antikoagulancia (%) 20 (45,5) 24 (55,8) 59 (61) Současně podávaná léčba steroidy/imunosupresivy (%) 16 (36,4) 14 (32,6) 46 (47,4) Přerušení léčby 10 2 1 Podání červených krvinek oddělených od plazmy během posledních 12 měsíců(medián (první kvartil - Q1, třetí kvartil - Q3)) 17,0 (13,5; 25,0) 18,0 (12,0; 24,0) 8,0 (4,0; 24,0) Průměrná hladina hemoglobinu (g/dl) v určeném čase (set-point) (standardníodchylka) 7,7 (0,75) 7,8 (0,79) Nehodnoceno Hladiny LDH před zahájením léčby(medián, U/l) 2 234,5 2 032,0 2 051,0 Hladina volného hemoglobinu při počátečním vyšetření-výchozí parametr(medián, mg/dl) 46,2 40,5 34,9 Ve studii TRIUMPH bylo u pacientů léčených ekulizumabem dosaženo signifikantního snížení hemolýzy (p < 0,001), což mělo za následek zlepšení anémie. Toto se projevilo zvýšenou stabilizací hemoglobinu a sníženou potřebou transfuzí červených krvinek ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo (viz tabulka 3). Tyto účinky byly pozorovány u pacientů v každé ze tří skupin, do nichž byli rozděleni před začátkem studie podle transfuzí červených krvinek (4 – 14 jednotek, 15 – 25 jednotek, > 25 jednotek). Po třech týdnech léčby ekulizumabem pacienti hlásili snížení únavy a zlepšení kvality života spojené se zdravím. Vzhledem k velikosti studovaného vzorku a trvání studie nemohly být stanoveny účinky ekulizumabu na výskyt trombotických příhod. Studii SHEPHERD ukončilo 96 z 97 zařazených pacientů (jeden pacient zemřel v důsledku trombotické příhody). Během celé doby léčby přetrvávalo snížení intravaskulární hemolýzy, měřené na základě sérových hladin LDH, což mělo za následek zvýšení počtu pacientů, kteří nepotřebovali transfuzi, sníženou potřebu transfuze červených krvinek a snížení únavy (viz tabulka 3). Tabulka 3. Výsledky účinnosti ve studiích C04-001 a C04-002 C04-001 C04-002* Placebon = 44 Ekulizumabn = 43 p-hodnota Ekulizumabn = 97 p-hodnota Procento pacientů sestabilizovanou hladinouhemoglobinu na konci studie 0 49 < 0,001 Nehodnoceno Transfuze červených krvinek oddělených od plazmy během léčby (medián) 10 0 < 0,001 0 < 0,001 Pacienti, kteřínepotřebovali transfuzi během léčby (%) 0 51 < 0,001 51 < 0,001 Hladiny LDH na konci studie (medián, U/l) 2 167 239 < 0,001 269 < 0,001 AUC u LDH na konci studie (medián, U/l × den) 411 822 58 587 < 0,001 -632 264 < 0,001 Hladina volnéhohemoglobinu na konci studie (medián, mg/dl) 62 5 < 0,001 5 < 0,001 FACIT-fatigue (míraúčinku) 1,12 < 0,001 1,14 < 0,001 *Výsledky studie C04-002 se vztahují ke srovnání stavu před zahájením léčby a po jejím ukončení. Ze 195 pacientů, kteří se zapojili do studií C04-001, C04-002 a do dalších úvodních studií, byli do dlouhodobé rozšířené studie (E05-001) zařazeni pacienti s PNH léčeni ekulizumabem. U všech pacientů přervávalo snížení intravaskulární hemolýzy po celou dobu léčby ekulizumabem, přičemž tato doba se pohybovala od 10 do 54 měsíců. U pacientů léčených ekulizumabem bylo zaznamenáno méně trombotických příhod ve srovnání se stejně dlouhým obdobím před zahájením léčby. Tento efekt byl však prokázán v nekontrolovaných studiích. Registr PNH (M07-001) byl použit k hodnocení účinnosti ekulizumabu u pacientů s PNH bez transfuze erytrocytů v anamnéze. Tito pacienti měli vysokou aktivitu onemocnění, která byla definovaná zvýšenou hemolýzou (LDH ≥ 1,5 × horní hranice normálu) a přítomností souvisejícího klinického příznaku/souvisejících klinických příznaků: únavy, hemoglobinurie, bolesti břicha, dušnosti (dyspnoe), anemie (hemoglobin < 100 g/l), závažných vaskulárních nežádoucích příhod (včetně trombózy), dysfagie nebo erektilní dysfunkce. V registru PNH bylo u pacientů léčených ekulizumabem pozorováno snížení hemolýzy a souvisejících příznaků. Za 6 měsíců došlo u pacientů léčených ekulizumabem bez transfuze erytrocytů v anamnéze k významnému poklesu hodnot LDH (p < 0,001; medián LDH 305 U/l; viz tabulka 4). Kromě toho 74 % pacientů bez přechozího podání transfuze léčených ekulizumabem zaznamenalo klinicky významná zlepšení ve skóre FACIT-fatigue (tj. zvýšení o 4 body nebo více) a 84 % ve skóre EORTC fatigue (tj. snížení o 10 bodů nebo více). Tabulka 4. Výsledky účinnosti (hladina LDH a FACIT-fatigue) u pacientů s PNH bez transfuze v anamnéze ve studii M07-001 M07-001 Parametr Ekulizumab Bez transfuze Počáteční hladina LDH (medián, U/l) n = 431 447 Hladina LDH za 6 měsíců(medián, U/l) n = 36305 Počáteční skóre FACIT-fatigue (medián) n = 2532 Skóre FACIT-fatigue při posledním dostupnémhodnocení (medián) n = 3144 FACIT-fatigue se měří na stupnici 0 - 52, přičemž vyšší hodnoty znamenají menší únavu Atypický hemolyticko-uremický syndrom K hodnocení účinnosti ekulizumabu v léčbě aHUS byly použity údaje 100 pacientů ve čtyřech prospektivních kontrolovaných studiích, třech s dospělými a dospívajícími pacienty (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004) a jedné s pediatrickými a dospívajícími pacienty (C10-003), a 30 pacientů v jedné retrospektivní studii (C09-001r). Studie C08-002A/B byla prospektivní, kontrolovaná, otevřená studie, která zahrnovala pacienty v časné fázi aHUS s prokázanými klinickými projevy trombotické mikroangiopatie, jako počet krevních destiček ≤ 150 x 10 9 /l, ačkoliv byla provedena PE/PI a hodnoty LDH a sérového kreatininu nad horním hranice normálu. Studie C08-003A/B byla prospektivní, kontrolovaná, otevřená studie, která zahrnovala pacienty s aHUS dlouhodobě nemocné, bez jasně prokázaných klinických projevů trombotické mikroangiopatie a podstupující dlouhodobou PE/PI (≥ 1 PE/PI každé dva týdny a ne více než 3 PE/PI za týden po dobu nejméně 8 týdnů před první dávkou). Pacienti v obou prospektivních studiích byli léčeni ekulizumabem 26 týdnů a většina pacientů byla zařazena do dlouhodobé, otevřené, rozšířené studie. Všichni pacienti zařazení v obou prospektivních studiích měli hladinu ADAMTS-13 nad 5 %. Pacienti byli naočkováni meningokokovou vakcínou před předepsáním ekulizumabu nebo dostávali profylaktickou léčbu vhodnými antibiotiky po dobu dvou týdnů po očkování. Ve všech studiích byla dávka ekulizumabu pro dospělé a dospívající pacienty s aHUS 900 mg každých 7 ± 2 dny po dobu 4 týdnů, poté 1 200 mg o 7 ± 2 dny později a pak 1 200 mg každých 14 ± 2 dny po dobu trvání studie. Ekulizumab byl podáván pomocí intravenózních infuzí po dobu 35 minut. Režim dávkování u pediatrických pacientů a dospívajících, vážících méně než 40 kg, byl stanoven na základě farmakokinetické (PK) simulace, která určila doporučenou dávku a harmonogram podle tělesné hmotnosti pacienta (viz bod 4.2 ). Ve studii C08-002A/B primární koncové parametry zahrnovaly změnu v počtu krevních destiček od výchozího bodu a ve studii C08-003A/B stav bez příhod trombotické mikroangiopatie (TMA). Další koncové parametry zahrnovaly míru intervence TMA, hematologickou normalizaci, úplnou odpověď TMA, změny v LDH, funkci ledvin a kvalitu života. Stav bez příhod TMA byl definován jako absence následujících příznaků po dobu minimálně 12 týdnů: snížení počtu krevních destiček o > 25 % oproti výchozí hodnotě, PE/PI a nové dialýzy. Intervence TMA byla definována jako PE/PI nebo nová dialýza. Hematologická normalizace byla definována jako normalizace počtu krevních destiček a hladin LDH, které se udrží ve ≥ 2 po sobě jdoucích měření po dobu ≥ 4 týdnů. Úplná odpověď TMA byla definována jako hematologická normalizace a snížení sérového kreatininu o ≥ 25 %, které se udrží ve ≥ 2 po sobě jdoucích měření po dobu ≥ 4 týdnů V tabulce 5 jsou uvedeny základní charakteristiky. Tabulka 5. Demografie a charakteristika pacientů ve studiích C08-002A/B a C08-003A/B Parametr C08-002A/B C08-003A/B EkulizumabN = 17 EkulizumabN = 20 Čas od první diagnózy do screeningu v měsících, medián (min, max) 10 (0,26; 236) 48 (0,66; 286) Čas od současných klinických projevů TMA do screeningu v měsících, medián (min, max) < 1 (< 1; 4) 9 (1; 45) Počet případů PE/PI při současné manifestaciTMA, medián (min, max) 17 (2; 37) 62 (20; 230) Počet případů PE/PI v 7 dnech před prvnídávkou ekulizumabu, medián (min, max) 6 (0; 7) 2 (1; 3) Výchozí hodnota počtu krevních destiček(× 10 9 /l), průměr (SD) 109 (32) 228 (78) Výchozí hodnota LDH (U/l), průměr (SD) 323 (138) 223 (70) Pacienti bez identifikované mutace, n (%) 4 (24) 6 (30) Pacientům ve studii aHUS C08-002A/B byl podáván ekulizumab minimálně 26 týdnů. Po dokončení iniciální 26 týdnů trvající léčby pokračovala většina pacientů zařazením do rozšířené fáze studie. Medián doby trvání terapie ekulizumabem ve studii aHUS C08-002A/B byl přibližně 100 týdnů (rozpětí: 2 až 145 týdnů). Po zahájení terapie ekulizumabem byla pozorována redukce aktivity terminálního komplexu komplementu a zvýšený počet krevních destiček vzhledem k výchozí hodnotě. U všech pacientů byla po zahájení léčby ekulizumabem pozorována redukce aktivity terminálního komplexu komplementu. Tabulka 6 shrnuje výsledky účinnosti ve studii aHUS C08-002A/B. Všechny parametry účinnosti se zlepšily nebo se udržely po dobu 2 let léčby. Kompletní odpověď TMA se udržela u všech účastníků studie. Po prodloužení léčby na více než 26 týdnů dva další pacienti dosáhli a udrželi kompletní odpověď TMA kvůli normalizaci LDH (1 pacient) a snížení kreatininu v séru (2 pacienti). Funkce ledvin, které byly měřeny pomocí eGFR, se během léčby ekulizumabem zlepšily a udržely. Čtyři z pěti pacientů, kteří vyžadovali dialýzu při zařazení do klinické studie, byli v průběhu léčby ekulizumabem schopni dialýzu přerušit a jeden pacient nově dialýzu vyžadoval. Pacienti udávali zlepšení kvality života (QoL). Ve studii aHUS C08-002A/B byla odpověď na léčbu ekulizumabem podobná u pacientů s identifikovanými mutacemi v genech kódujících regulační faktory proteinů komplementu i bez nich. Pacientům ve studii aHUS C08-003A/B byl podáván ekulizumab minimálně 26 týdnů. Po dokončení iniciální 26 týdnů trvající léčby pokračovala většina pacientů zařazením do rozšířené fáze studie. Medián doby trvání terapie ekulizumabem ve studii aHUS C08-003A/B byl přibližně 114 týdnů (rozpětí: 26 až 129 týdnů). Tabulka 6 shrnuje výsledky účinnosti ve studii aHUS C08-003A/B. Ve studii aHUS C08-003A/B byla odpověď na léčbu ekulizumabem podobná u pacientů s identifikovanými mutacemi v genech kódujících regulační faktory proteinů komplementu i bez nich. U všech pacientů byla po zahájení léčby ekulizumabem pozorována redukce aktivity terminálního komplexu komplementu. Všechny parametry účinnosti se zlepšily nebo zůstaly zachovány po dobu 2 let léčby. Kompletní odpověď TMA se udržela u všech účastníků studie. Po prodloužení léčby na více než 26 týdnů šest dalších pacientů dosáhlo a udrželo kompletní odpověď TMA kvůli snížení kreatininu v séru. Žádný pacient léčený ekulizumabem nově nevyžadoval dialýzu. Funkce ledvin, které byly měřeny pomocí mediánu eGFR, se během léčby ekulizumabem zlepšily. Tabulka 6. Výsledky účinnosti v prospektivních studiích aHUS C08-002A/B a C08-003A/B C08-002A/B N = 17 C08-003A/B N = 20 Ve 26 týdnech Ve 2 letech 1 Ve 26týdnech Ve 2 letech 1 Normalizace počtu krevních destiček Všichni pacienti, n (%) 14 (82) 15 (88) 18 (90) 18 (90) (95% CI) (57-96) (64-99) (68-99) (68-99) Pacienti s abnormální výchozí 13/15 (87) 13/15 (87) 1/3 (33) 1/3 (33) hodnotou, n/n (%) Bezpříznaková TMA, n (%) (95% CI) 15 (88) 15 (88) 16 (80) 19 (95) (64-99) (64-99) (56-94) (75-99) Výskyt intervence TMA Denní výskyt před aplikací 0,88 0,88 0,23 0,23 ekulizumabu, medián (min, max) (0,04; 1,59) (0,04; 1,59) (0,05; 1,09) (0,05; 1,09) Denní výskyt při aplikaci ekulizumabu, medián (min, max) 0 (0; 0,31) 0 (0; 0,31) 0 0 Hodnota P P < 0,0001 P < 0,0001 P < 0,0001 P < 0,l0001 Zlepšení CKD o ≥1 stupeň,n (%) (95% CI) 10 (59)(33-82) 12 (71)(44-90) 7 (35)(15-59) 12 (60)(36-81) Změna eGFR ml/min/1,73 m 2 : medián(rozpětí) 20 (-1; 98) 28 (3; 82) 5 (-1; 20) 11 (-42; 30) Zlepšení eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m 2 , 8 (47) 10 (59) 1 (5) 8 (40) n (%) (95% CI) (23-72) (33-82) (0-25) (19-64) Změna v Hgb > 20 g/l, n (%) (95% 11 (65) 13 (76) 9 (45) 13 (65) CI) (38-86) 2 (50-93) (23-68) 3 (41-85) Hematologická normalizace, n (%) 13 (76) 15 (88) 18 (90) 18 (90) (95% CI) (50-93) (64-99) (68-99) (68-99) Úplná odpověď TMA, n (%) (95% 11 (65) 13 (76) 5 (25) 11 (55) CI) (38-86) (50-93) (9-49) (32-77) 1 Při uzávěrce údajů (20. dubna 2012) 2 Studie C08-002: 3 pacienti dostávali ESA, která byla vysazena po zahájení léčby ekulizumabem 3 Studie C08-003: 8 pacientů dostávalo ESA, která byla u 3 z nich vysazena v průběhu léčby ekulizumabem Studie aHUS C10-004 zahrnovala 41 pacientů, kteří vykazovali známky TMA (trombotická mikroangiopatie). Pro přijetí do studie bylo nutné, aby pacienti měli počet krevních destiček < dolní hranici normálního rozpětí, aby byla prokázaná hemolýza, např. zvýšení hladiny LDH v séru, a aby kreatinin v séru přesahoval horní hranici normálu, bez potřeby chronické dialýzy. Medián věku pacientů byl 35 let (rozpětí: 18 až 80 let). Všichni pacienti zahrnutí do studie aHUS C10-004 měli hladinu ADAMTS-13 nad 5 %. U padesáti jednoho procenta pacientů byla identifikována mutace regulačního faktoru komplementu nebo autoprotilátky. Celkem 35 pacientů dostávalo před ekulizumabem PE/PI. Tabulka 7 shrnuje klíčové počáteční klinické charakteristiky spojené s onemocněním u pacientů ve studii aHUS C10-004. Tabulka 7. Počáteční charakteristika pacientů zahrnutých ve studii aHUS C10-004 Parametr Studie aHUS C10-004N= 41 Doba od diagnózy aHUS do první dávky studovaného léku(měsíce), medián (min, max) 0,79 (0,03; 311) Doba od současné klinické manifestace TMA do první dávky studovaného léku (měsíce), medián (min, max) 0,52 (0,03; 19) Počáteční počet krevních destiček (× 10 9 /l), medián (min, max) 125 (16; 332) Počáteční hodnota LDH (U/l), medián (min, max) 375 (131; 3318) Počáteční hodnota eGFR (ml/min/1,73 m 2 ), medián (min, max) 10 (6; 53) Pacientům ve studii aHUS C10-004 byl podáván ekulizumab minimálně 26 týdnů. Po dokončení iniciální 26 týdnů trvající léčby zvolila většina pacientů pokračování v dlouhodobém podávání. Po zahájení terapie ekulizumabem byla pozorována redukce aktivity terminálního komplexu komplementu a zvýšený počet krevních destiček vzhledem k výchozí hodnotě. Ekulizumab zmenšil známky aktivity TMA zprostředkované komplementem, což bylo prokázáno zvýšením průměrného počtu krevních destiček mezi začátkem a 26. týdnem léčby. Ve studii aHUS C10-004 se průměrný počet krevních destiček (± SD) zvýšil ze 119 ± 66 x 10 9 /l na začátku na 200 ± 84 x 10 9 /l za jeden týden; tento účinek se udržel po dobu 26 týdnů (průměrný počet krevních destiček (± SD) ve 26. týdnu: 252 ± 70 x 10 9 /l). Funkce ledvin, které byly měřeny pomocí hodnoty eGFR, se během léčby ekulizumabem zlepšily. Dvacet z 24 pacientů, kteří vyžadovali dialýzu na začátku studie, bylo v průběhu léčby ekulizumabem schopno dialýzu přerušit. Tabulka 8 shrnuje výsledky účinnosti ze studie aHUS C10-004. Tabulka 8. Výsledky účinnosti v prospektivní studii aHUS C10-004 Parametr účinnosti Studie aHUS C10-004 (N = 41)ve 26. týdnu Změna počtu krevních destiček za 26 týdnů (10 9 /l) 111 (-122; 362) Hematologická normalizace, n (%)Medián doby trvání do hematologické normalizace, týdny(rozpětí) 1 36 (88)46 (10; 74) Kompletní odpověď TMA, n (%)Medián doby trvání do kompletní odpovědi TMA, týdny (rozpětí) 1 23 (56)42 (6; 74) TMA stav bez příhod, n (%) 95% CI 37 (90)77; 97 Denní výskyt intervence TMA, medián (rozpětí) Před ekulizumabemPři léčbě ekulizumabem 0,63 (0; 1,38)0 (0; 0,58) 1 V době uzávěrky údajů (4. září 2012) s mediánem doby trvání terapie ekulizumabem 50 týdnů (rozpětí: 13 týdnů až 86 týdnů). Dlouhodobější léčba ekulizumabem (medián 52 týdnů s rozpětím od 15 do 126 týdnů) byla u dospělých pacientů s aHUS spojena se zvýšenou četností klinicky významných zlepšení. Když léčba ekulizumabem trvala déle než 26 týdnů, tři další pacienti (63 % pacientů celkem) dosáhli kompletní odpovědi TMA a čtyři další pacienti (98 % pacientů celkem) dosáhli hematologické normalizace. Při posledním hodnocení bylo dosaženo zlepšení eGFR o ≥ 15 ml/min/1,73 m 2 oproti výchozí hodnotě u 25 z 41 pacientů (61 %). Pediatrická populace Paroxysmální noční hemoglobinurie Celkem 7 pediatrických pacientů s PNH, s mediánem tělesné hmotnosti 57,2 kg (rozpětí 48,6 až 69,8 kg) a ve věku 11 až 17 let (medián věku 15,6 let) dostávalo ekulizumab ve studii M07-005. Léčba ekulizumabem v navrženém režimu dávkování byla v pediatrické populaci spojena se snížením intravaskulární hemolýzy, dle naměřených hladin LDH v séru. Tato léčba rovněž vedla k výraznému poklesu nebo eliminaci krevních transfuzí a směřovala ke všeobecnému zlepšení celkové funkce. Účinnost léčby ekulizumabem u pediatrických pacientů s PNH vypadá shodně s účinností pozorovanou u dospělých pacientů s PNH, kteří byli zařazeni do pivotních studií (C04-001 a C04-002) (viz tabulky 3 a 9). Tabulka 9. Výsledky účinnosti u pediatrických pacientů s PNH ve studii M07-005 p-hodnota Průměr(SD) Wilcoxonův test Párový t-test Změna hladiny LDH oproti výchozíhodnotě ve 12. týdnu (U/l) -771 (914) 0,0156 0,0336 AUC u LDH(U/l × den) -60 634(72 916) 0,0156 0,0350 Změna volného hemoglobinu v plazmě oproti výchozí hodnotě ve 12. týdnu(mg/dl) -10,3 (21,13) 0,2188 0,1232 Změna velikosti klonu červených krvinek typu III oproti výchozí hodnotě (procento aberantních buněk) 1,80 (358,1) Změna skóre podle škály PedsQL™ 4.0 generic core oproti výchozí hodnotě ve 12.týdnu (pacienti) 10,5 (6,66) 0,1250 0,0256 Změna skóre podle škály PedsQL™ 4.0 generic core oproti výchozí hodnotě ve 12.týdnu (rodiče) 11,3 (8,5) 0,2500 0,0737 Změna skóre podle škály PedsQL™ 4.0 multidimensional fatigue oproti výchozí hodnotě ve 12. týdnu (pacienti) 0,8 (21,39) 0,6250 0,4687 Změna skóre podle škály PedsQL™ 4.0 multidimensional fatigue oproti výchozíhodnotě ve 12. týdnu (rodiče) 5,5 (0,71) 0,5000 0,0289 Atypický hemolyticko-uremický syndrom Celkem 15 pediatrickým pacientům (ve věku 2 měsíce až 12 let) byl podáván ekulizumab ve studii aHUS C09-001r. Z toho 47 % pacientům byla identifikována mutace v regulačních faktorech komplementu nebo autoprotilátky. Medián času od stanovení diagnózy aHUS do prvního podání ekulizumabu byl 14 měsíců (rozpětí < 1, 110 měsíců). Medián času od aktuální manifestace trombotické mikroangiopatie do prvního podání ekulizumabu byl 1 měsíc (rozpětí < 1 až 16 měsíců). Medián doby trvání terapie ekulizumabem byl 16 týdnů (rozpětí: 4 až 70 týdnů) u dětí mladších 2 let (n=5) a 31 týdnů (rozpětí: 19 až 63 týdnů) u dětí od 2 do < 12 let (n = 10). Shrnuto, výsledky účinnosti se u těchto pediatrických pacientů jevily konzistentní s tím, co bylo pozorováno u pacientů zařazených do aHUS pivotních studií C08-002 a C08-003 (tabulka 6). Během léčby ekulizumabem nepotřeboval žádný pediatrický pacient novou dialýzu. Tabulka 10. Výsledky účinnosti u pediatrických pacientů zařazených do studie aHUS C09-001r Parametr účinnosti < 2 roky (n = 5) 2 až < 12 let (n = 10) < 12 let (n = 15) Pacienti s normalizací počtu krevních destiček, n (%) 4 (80) 10 (100) 14 (93) Kompletní TMA odpověď, n (%) 2 (40) 5 (50) 7 (50) Denní výskyt intervence TMA,medián (rozpětí)Před ekulizumabemPři léčbě ekulizumabem 1 (0; 2)< 1 (0; < 1) < 1 (0,07; 1,46)0 (0; < 1) < 1 (0; 2)0 (0; < 1) Pacienti se zlepšením eGFR ≥15 ml/min/1,73 m 2 , n (%) 2 (40) 6 (60) 8 (53) U pediatrických pacientů s kratší dobou trvání právě probíhající těžké klinické manifestace trombotické mikroangiopatie (TMA) před podáním ekulizumabu byla po nasazení léčby ekulizumabem dosažena kontrola stavu a zlepšení funkcí ledvin (viz tabulka 10). U pediatrických pacientů s delší dobou trvání právě probíhající těžké klinické manifestace TMA před podáním ekulizumabu byla po nasazení léčby ekulizumabem dosažena kontrola stavu. Nicméně funkce ledvin nebyla vzhledem k nevratnému poškození ledvin zlepšena (viz tabulka 11). Tabulka 11. Výsledky účinnosti léčby u pediatrických pacientů ve studii C09-001r vzhledem k délce trvání těžké klinické manifestace probíhající trombotické mikroangiopatie (TMA) Délka trvání probíhající těžké klinickémanifestace TMA < 2 měsíceN = 10 (%) > 2 měsíceN = 5 (%) Normalizace počtu krevních destiček 9 (90) 5 (100) TMA stav bez příhod 8 (80) 3 (60) Kompletní TMA odpověď 7 (70) 0 eGFR zlepšení > 15 ml/min/1,73 m 2 7 (70) 0* * jeden pacient dosáhl zlepšení eGFR po transplantaci ledviny Celkem 22 pediatrickým a dospívajícím pacientům (ve věku 5 měsíců až 17 let) byl podáván ekulizumab ve studii aHUS C10-003. Ve studii C10-003 bylo nutné, aby pacienti zahrnutí do studie měli počet krevních destiček < dolní hranice normálního rozpětí, aby byla prokázaná hemolýza, např. zvýšená hladina LDH v séru nad horní hranice normálu, a aby hladina kreatininu v séru ≥ 97. percentil pro daný věk, bez potřeby chronické dialýzy. Medián věku pacientů byl 6,5 roku (rozpětí: 5 měsíců až 17 let). Pacienti zahrnutí do studie aHUS C10-003 měli hladinu ADAMTS-13 nad 5 %. U padesáti procent pacientů byla identifikována mutace regulačního faktoru komplementu nebo autoprotilátky. Celkem 10 pacientů dostávalo před ekulizumabem PE/PI. Tabulka 12 shrnuje klíčové počáteční klinické charakteristiky spojené s onemocněním u pacientů zahrnutých do studie aHUS C10-003. Tabulka 12. Výchozí charakteristiky pediatrických a dospívajících pacientů zahrnutých ve studii aHUS C10-003 Parametr 1 měsíc až < 12 let(N = 18) Všichni pacienti(N = 22) Doba od diagnózy aHUS do první dávkystudovaného léku (měsíce), medián (min, max) 0,51 (0,03; 58) 0,56 (0,03; 191) Doba od současné klinické manifestace TMA do první dávky studovaného léku (měsíce), medián (min, max) 0,23 (0,03; 4) 0,20 (0,03; 4) Počáteční počet krevních destiček (× 10 9 /l), medián (min, max) 110 (19; 146) 91 (19; 146) Počáteční hodnota LDH (U/l), medián (min, max) 1510 (282; 7164) 1244 (282; 7164) Počáteční hodnota eGFR (ml/min/1,73 m 2 ), medián (min, max) 22 (10; 105) 22 (10; 105) Pacientům ve studii aHUS C10-003 byl podáván ekulizumab minimálně 26 týdnů. Po dokončení iniciální 26 týdnů trvající léčby zvolila většina pacientů pokračování v dlouhodobém podávání. Po zahájení terapie ekulizumabem bylo u všech pacientů pozorováno snížení aktivity terminálního komplexu komplementu. Ekulizumab snížil známky aktivity TMA zprostředkované komplementem, což bylo prokázáno zvýšením průměrného počtu krevních destiček mezi začátkem a 26. týdnem léčby. Průměrný počet krevních destiček (± SD) se zvýšil z 88 ± 42 x 10 9 /l na začátku na 281 ± 123 x 10 9 /l za jeden týden; tento účinek se udržel po dobu 26 týdnů (průměrný počet krevních destiček (± SD) ve 26. týdnu: 293 ± 106 x 10 9 /l). Funkce ledvin, které byly měřeny pomocí hodnoty eGFR, se během léčby ekulizumabem zlepšily. Devět z 11 pacientů, kteří vyžadovali dialýzu na počátku studie, již dialýzu nepotřebovali po 15. dni léčby ekulizumabem ve studii. Odpověď byla podobná napříč věkovým spektrem od 5 měsíců do 17 let věku. Ve studii aHUS C10-003 byla odpověď na ekulizumab podobná u pacientů s identifikovanými mutacemi v genech kódujících proteiny regulačních faktorů komplementu nebo autoprotilátkami proti faktoru H a u pacientů bez těchto mutací nebo autoprotilátek. Tabulka 13 shrnuje výsledky účinnosti ze studie aHUS C10-003. Tabulka 13. Výsledky účinnosti v prospektivní studii aHUS C10-003 Parametr účinnosti 1 měsíc až < 12 let(N = 18)ve 26. týdnu Všichni pacienti(N = 22)ve 26. týdnu Kompletní hematologická normalizace, n (%) Medián doby trvání kompletní hematologické normalizace, týdny (rozpětí) 1 14 (78)35 (13; 78) 18 (82)35 (13; 78) Kompletní odpověď TMA, n (%)Medián doby trvání kompletní odpovědi TMA, týdny (rozpětí) 1 11 (61)40 (13; 78) 14 (64)37 (13; 78) TMA stav bez příhod, n (%) 95% CI 17 (94)nehodnoceno 21 (96)77; 99 Denní výskyt intervence TMA, medián (rozpětí) Před ekulizumabem, mediánPři léčbě ekulizumabem, medián nehodnoceno nehodnoceno 0.4 (0; 1,7)0 (0; 1,01) Zlepšení eGFR ≥ 15 ml/min/1,73•m 2 , n (%) 16 (89) 19 (86) Změna eGFR (≥ 15 ml/min/1,73•m 2 ) za 26 týdnů, medián (rozpětí) 64 (0; 146) 58 (0; 146) Zlepšení CKD o ≥ 1 stupeň, n (%) 14/16 (88) 17/20 (85) Parametr účinnosti 1 měsíc až < 12 let(N = 18)ve 26. týdnu Všichni pacienti(N = 22)ve 26. týdnu Stav bez potřeby PE/PI, n (%)Stav bez potřeby nové dialýzy, n (%)95% CI 16 (89)18 (100)nehodnoceno 20 (91)22 (100)85; 100 1 V době uzávěrky údajů (12. října 2012), s mediánem doby trvání terapie ekulizumabem 44 týdnů (rozpětí: 1 dávka až 88 týdnů).). Dlouhodobější léčba ekulizumabem (medián 55 týdnů s rozpětím od 1 dne do 107 týdnů) byla u pediatrických a dospívajících pacientů s aHUS spojena se zvýšenou četností klinicky významných zlepšení. Když léčba ekulizumabem trvala déle než 26 týdnů, jeden další pacient (68 % pacientů celkem) dosáhl kompletní odpovědi TMA a dva další pacienti (91 % pacientů celkem) dosáhli hematologické normalizace. Při posledním hodnocení bylo dosaženo zlepšení eGFR o ≥ 15 ml/min/1,73 m 2 oproti výchozí hodnotě u 19 z 22 pacientů (86 %). Během léčby ekulizumabem nepotřeboval žádný pacient novou dialýzu.