BEKEMV 300 mg Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory komplementu, ATC kód: L04AJ01. BEKEMV je podobný biologický liek.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky; www.ema.europa.eu. BEKEMV je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka IgG 2/4k , ktorá sa viaže na ľudský proteín komplementu C5 a inhibuje aktiváciu terminálneho komplementu. Protilátka lieku BEKEMV obsahuje ľudské konštantné oblasti a myšie oblasti, určujúce komplementaritu, naštepené do ľudských variabilných oblastí s ľahkými a ťažkými reťazcami. BEKEMV je zložený z dvoch ťažkých reťazcov zložených z 448 aminokyselín a z dvoch ľahkých reťazcov zložených z 214 aminokyselín a má molekulovú hmotnosť približne 148 kDa. BEKEMV je vytvorený v bunkovej línii CHO a purifikovaný pomocou afinitnej chromatografie a chromatografie výmeny iónov. Výrobný proces účinnej látky hromadného produktu tiež zahŕňa špecifickú vírusovú inaktiváciu a kroky odstránenia. Mechanizmus účinku Ekulizumab, liečivo lieku BEKEMV, je inhibítor terminálového komplementu, ktorý sa s vysokou afinitou viaže špecificky na proteín komplementu C5, čím inhibuje jeho štiepenie na C5a a C5b a zabraňuje generovaniu komplexu terminálneho komplementu C5b-9. Ekulizumab zachováva počiatočné komponenty aktivácie komplementu, ktoré sú esenciálne pre opsonizáciu mikroorganizmov a klírens imúnnych komplexov. U PNH pacientov je nekontrolovaná aktivácia terminálneho komplementu a následná intravaskulárna hemolýza sprostredkovaná komplementom blokovaná liečbou liekom BEKEMV. U väčšiny PNH pacientov sú sérové koncentrácie ekulizumabu približne 35 mikrogramov/ml v podstate dostatočné na úplnú inhibíciu intravaskulárnej hemolýzy, sprostredkovanej komplementom. Pri PNH viedlo dlhodobé podávanie lieku BEKEMV k rýchlemu a trvalému zníženiu hemolytickej aktivity, sprostredkovanej komplementom. U pacientov s aHUS je nekontrolovaná aktivácia terminálneho komplementu a následná trombotická mikroangiopatia sprostredkovaná komplementom blokovaná liečbou ekulizumabom. U všetkých pacientov liečených ekulizumabom sa pri podávaní podľa odporúčania preukázalo rapídne a pretrvávajúce zníženie aktivity terminálneho komplementu. U všetkých pacientov s aHUS sú sérové koncentrácie ekulizumabu približne 50 – 100 mikrogramov/ml v podstate dostatočné na úplnú inhibíciu aktivity terminálneho komplementu. Pri aHUS viedlo dlhodobé podávanie ekulizumabu k rýchlemu a trvalému zníženiu komplementom sprostredkovanej trombotickej mikroangiopatie. Klinická účinnosť a bezpečnosť Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria Bezpečnosť a účinnosť ekulizumabu u PNH pacientov s hemolýzou sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej 26-týždňovej štúdii, kontrolovanej placebom (C04-001). PNH pacienti boli liečení ekulizumabom aj v štúdii, trvajúcej 52 týždňov, s jednou skupinou (C04-002) a v jednej dlhodobej rozšírenej štúdii (E05-001). Pacienti boli pred liečbou ekulizumabom zaočkovaní proti meningitíde. Vo všetkých štúdiách bola dávka ekulizumabu 600 mg každých 7 ± 2 dni počas 4 týždňov, po ktorej nasledovalo neskôr 900 mg každých 7 ± 2 dni, a potom 900 mg každých 14 ± 2 dni počas celej doby trvania štúdie. Ekulizumab sa podával vo forme intravenóznej infúzie v trvaní 25 – 45 minút (35 minút ± 10 minút). Pozorovací neintervenčný register u pacientov s PNH (M07-001) bol zavedený na charakterizovanie prirodzeného priebehu PNH u neliečených pacientov a klinické výsledky počas liečby ekulizumabom. V štúdii C04-001 (TRIUMPH) PNH pacienti najmenej so 4 transfúziami počas predchádzajúcich 12 mesiacov (prietoková cytometria potvrdila najmenej 10 % PNH buniek a počet trombocytov najmenej 100 000/mikroliter) boli randomizovaní buď na liečbu ekulizumabom (n = 43) alebo placebom (n = 44). Všetci pacienti pred randomizáciou podstúpili vstupné pozorovanie na potvrdenie potreby RBC transfúzie a na zistenie koncentrácie hemoglobínu (set-point), ktorá definovala hemoglobínovú stabilizáciu každého pacienta a výsledky transfúzie. Set-point hemoglobínu bol menší alebo rovný 9 g/dl u pacientov so symptómami a menší alebo rovný 7 g/dl u pacientov bez symptómov. Primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti bola stabilizácia hemoglobínu (pacienti, ktorí si udržali koncentráciu hemoglobínu nad set-pointom hemoglobínu a počas celého 26-týždňového obdobia sa vyhli RBC transfúzii) a potreba krvnej transfúzie. K sekundárnym koncovým ukazovateľom patrila únava a kvalita života spojená so zdravím. Hemolýza bola sledovaná zvlášť meraním sérových koncentrácií LDH a pomer PNH RBC bol sledovaný pomocou prietokovej cytometrie. Pacienti, ktorí vo východiskovom bode dostávali antikoagulanty a systémové kortikosteroidy, pokračovali v tejto liečbe. Hlavné východiskové charakteristiky boli vyvážené (pozri tabuľku 2). V nekontrolovanej štúdii C04-002 (SHEPHERD) PNH pacienti najmenej s jednou transfúziou počas predchádzajúcich 24 mesiacov, s počtom trombocytov najmenej 30 000 na mikroliter, dostávali ekulizumab počas 52-týždňového obdobia. Súbežná liečba zahŕňala antitrombotické lieky u 63 % pacientov a systémové kortikosteroidy u 40 % pacientov. Východiskové charakteristiky sú uvedené v tabuľke 2. Tabuľka 2. Demografia a charakteristiky pacientov v C04-001 a C04-002 C04-001 C04-002 Parameter Placebo N = 44 Ekulizumab N = 43 Ekulizumab N = 97 Priemerný vek (štandardná odchýlka) 38,4 (13,4) 42,1 (15,5) 41,1 (14,4) Pohlavie - ženské (%) 29 (65,9) 23 (53,5) 49 (50,5) História aplastickej anémie alebo MDS (%) 12 (27,3) 8 (18,7) 29 (29,9) Konkomitantné antikoagulanciá (%) 20 (45,5) 24 (55,8) 59 (61) Konkomitantné steroidné/imunosupresívneliečby (%) 16 (36,4) 14 (32,6) 46 (47,4) Predčasné ukončenie liečby 10 2 1 PRBC za predchádzajúcich 12 mesiacov (medián (Q1,Q3)) 17,0 (13,5; 25,0) 18,0 (12,0; 24,0) 8,0 (4,0; 24,0) Stredná úroveň Hgb (g/dl) pri zadanej hodnote (štandardná odchýlka) 7,7 (0,75) 7,8 (0,79) N/A Úrovne LDH pred liečbou (medián, U/l) 2 234,5 2 032,0 2 051,0 Voľný hemoglobín na začiatku (medián,mg/dl) 46,2 40,5 34,9 V štúdii TRIUMPH sa u pacientov liečených ekulizumabom pozorovala významne znížená (p < 0,001) hemolýza, ktorá viedla k zlepšeniu anémie, čo vyplýva zo zvýšenej stabilizácie hemoglobínu, a k zníženej potrebe RBC transfúzií v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (pozri tabuľku 3). Tieto účinky sa pozorovali u pacientov v každej z troch predštudijných vrstiev RBC transfúzie (4 – 14 jednotiek; 15 – 25 jednotiek; > 25 jednotiek). Po 3 týždňoch liečby ekulizumabom pacienti hlásili menšiu únavu a zlepšenú kvalitu života spojenú so zdravím. Vzhľadom na veľkosť skúmanej vzorky a trvanie štúdie sa nemohli určiť účinky ekulizumabu na trombotické udalosti. V štúdii SHEPHERD dokončilo štúdiu 96 z 97 zaradených pacientov (jeden pacient zomrel v dôsledku trombotickej udalosti). Zníženie intravaskulárnej hemolýzy, merané sérovými koncentráciami LDH, bolo počas obdobia liečby trvalé a viedlo k menšiemu počtu transfúzií, k zníženej potrebe RBC transfúzií a k menšej únave (pozri tabuľku 3). Tabuľka 3. Výsledky účinnosti v štúdiách C04-001 a C04-002 C04-001 C04-002* PlaceboN = 44 Ekulizuma bN = 43 P-hodnota EkulizumabN = 97 P-hodnota Percento pacientov so stabilizovanými koncentráciami hemoglobínu na koncištúdie 0 49 < 0,001 N/A Transfundovaná PRBCpočas liečby (medián) 10 0 < 0,001 0 < 0,001 Prevencia transfúzií počas liečby (%) 0 51 < 0,001 51 < 0,001 Úrovne LDH na koncištúdie (medián, U/l) 2 167 239 < 0,001 269 < 0,001 LDH AUC na konci štúdie (medián, U/l × deň) 411 822 58 587 < 0,001 -632 264 < 0,001 Voľný hemoglobín na konci štúdie (medián, mg/dl) 62 5 < 0,001 5 < 0,001 FACIT-únava (veľkosť účinku) 1,12 < 0,001 1,14 < 0,001 *Výsledky štúdie C04-002 sa vzťahujú na porovnania pred liečbou a po liečbe. Zo 195 pacientov, ktorí začínali v štúdii C04-001, C04-002 a v ďalších pôvodných štúdiách, PNH pacienti, liečení ekulizumabom, boli zapojení do dlhodobej rozšírenej štúdie (E05-001). Všetci pacienti si udržali zníženie intravaskulárnej hemolýzy počas celej doby expozície ekulizumabu v trvaní 10 až 54 mesiacov. Pri liečbe ekulizumabom sa pozorovalo menej trombotických udalostí ako počas rovnakého časového obdobia pred liečbou. Ale toto zistenie sa dokázalo v nekontrolovaných klinických skúškach. Register PNH (M07-001) bol použitý na zhodnotenie účinnosti ekulizumabu u pacientov s PNH bez anamnézy RBC transfúzie. Títo pacienti mali vysokú aktivitu ochorenia, definovanú zvýšenou hemolýzou (LDH ≥ 1,5 × ULN) a prítomnosťou súvisiacich klinických symptómov (alebo symptómu): únava, hemoglobinúria, bolesť brucha, dýchavičnosť (dyspnoe), anémia (hemoglobín < 100 g/l), závažná nežiaduca vaskulárna reakcia (vrátane trombózy), dysfágia alebo erektilná dysfunkcia. V registri PNH bola u pacientov liečených ekulizumabom pozorovaná redukcia hemolýzy a pridružených symptómov. Po 6 mesiacoch došlo u pacientov liečených ekulizumabom, bez anamnézy RBC transfúzie, ku signifikantnému (p < 0,001) zníženiu hladiny LDH (medián LDH 305 U/l; pozri tabuľka 4). Okrem toho u 74 % pacientov bez transfúzie v anamnéze liečených ekulizumabom došlo ku klinicky významnému zlepšeniu v skóre FACIT-únava (t. j. nárast o 4 body alebo viac) a u 84 % v skóre EORTC únava (t. j. pokles o 10 bodov alebo viac). Tabuľka 4. Výsledky účinnosti (hladina LDH a FACIT-únava) u pacientov s PNH bez anamnézy transfúzie v M07-001 M07-001 Parameter Ekulizumab Bez transfúzie Hladina LDH na začiatku(medián, U/l) N = 431 447 Hladina LDH po 6 mesiacoch (medián, U/l) N = 36305 FACIT-únava skóre na začiatku(medián) N = 2532 FACIT-únava skóre pri poslednom dostupnom hodnotení (medián) N = 3144 FACIT-únava sa meria na stupnici 0 - 52, pričom vyššie hodnoty označujú menšiu únavu. Atypický hemolyticko-uremický syndróm Na hodnotenie účinnosti ekulizumabu v liečbe aHUS boli použité údaje od 100 pacientov zo štyroch prospektívnych kontrolovaných štúdií, troch s dospelými a dospievajúcimi pacientmi (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), jednej s pediatrickými a dospievajúcimi pacientmi (C10-003) a od 30 pacientov z jednej retrospektívnej štúdie (C09-001r). Štúdia C08-002A/B bola prospektívna, kontrolovaná, nezaslepená štúdia, ktorá zahŕňala pacientov v skorej fáze aHUS s dôkazom klinických prejavov trombotickej mikroangiopatie s počtom krvných doštičiek ≤ 150 × 10 9 /l napriek PE/PI a LDH a sérovým kreatinínom nad hornými hranicami normálu. Štúdia C08-003A/B bola prospektívna, kontrolovaná, nezaslepená štúdia, ktorá zahŕňala pacientov s dlhodobým aHUS bez viditeľného dôkazu klinických prejavov trombotickej mikroangiopatie a ktorí dostávali dlhodobú PE/PI (≥ 1 PE/PI liečba každé dva týždne a nie viac ako 3 PE/PI liečby/týždeň minimálne po dobu 8 týždňov pred prvou dávkou). Pacienti v oboch prospektívnych štúdiách boli liečení ekulizumabom po dobu 26 týždňov a väčšina pacientov bola zaradená do dlhodobej, nezaslepenej rozšírenej štúdie. Všetci pacienti zaradení do oboch prospektívnych štúdií mali hladinu ADAMTS-13 nad 5 %. Pacienti boli pred prijatím ekulizumabu zaočkovaní vakcínou proti meningokokom alebo dostali profylaktickú liečbu príslušnými antibiotikami po dobu 2 týždňov po očkovaní. Vo všetkých štúdiách bola dávka ekulizumabu u dospelých a dospievajúcich pacientov s aHUS 900 mg každých 7 ± 2 dni po dobu 4 týždňov, nasledované 1 200 mg o 7 ± 2 dni neskôr, potom 1 200 mg každých 14 ± 2 dni po dobu trvania štúdie. Ekulizumab sa podával ako intravenózna infúzia počas 35 minút. Dávkovací režim u detských pacientov a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg bol definovaný na základe farmakokinetickej (FK) simulácie, ktorá identifikovala odporúčanú dávku a schému založenú na telesnej hmotnosti (pozri časť 4.2 ). Primárne koncové ukazovatele zahŕňali zmenu počtu krvných doštičiek z východiskovej hodnoty v štúdii C08-002A/B a stav bez udalosti trombotickej mikroangiopatie (TMA) v štúdii C08-003A/B. Ďalšie koncové ukazovatele zahŕňali mieru TMA intervencie, hematologickú normalizáciu, úplnú TMA odpoveď, zmeny v LDH, renálne funkcie a kvalitu života. Stav bez TMA udalosti bol definovaný ako neprítomnosť nasledujúcich ukazovateľov po dobu minimálne 12 týždňov: zníženie počtu krvných doštičiek o > 25 % z východiskovej hodnoty, PE/PI a nová dialýza. TMA intervencie boli definované ako PE/PI alebo nová dialýza. Hematologická normalizácia bola definovaná ako normalizácia počtu krvných doštičiek a hladín LDH pretrvávajúca po ≥ 2 po sebe nasledujúce merania po ≥ 4 týždne. Úplná TMA odpoveď bola definovaná ako hematologická normalizácia a ≥ 25 % zníženie sérového kreatinínu pretrvávajúce po ≥ 2 po sebe nasledujúce merania po dobu ≥ 4 týždne. Východiskové charakteristiky sú uvedené v tabuľke 5. Tabuľka 5. Demografia a charakteristiky pacienta v C08-002A/B a C08-003A/B Parameter C08-002A/B C08-003A/B EkulizumabN = 17 EkulizumabN = 20 Čas od prvej diagnostiky do skríningu v mesiacoch, medián (min, max) 10 (0,26; 236) 48 (0,66; 286) Čas od súčasného klinického prejavu TMA do skríninguv mesiacoch, medián (min, max) < 1 (< 1; 4) 9 (1; 45) Počet PE/PI pre súčasný klinický prejav TMA, medián(min, max) 17 (2; 37) 62 (20; 230) Počet PE/PI počas 7 dní pred prvou dávkou ekulizumabu, medián (min, max) 6 (0; 7) 2 (1; 3) Východiskový počet krvných doštičiek (× 10 9 /l), priemerná hodnota (SD) 109 (32) 228 (78) Východiskové LDH (U/l), priemerná hodnota (SD) 323 (138) 223 (70) Pacienti bez identifikovanej mutácie, n (%) 4 (24) 6 (30) Pacienti v štúdii aHUS C08-002A/B dostávali eculizumab minimálne počas 26 týždňov. Po ukončení úvodného 26-týždňového liečebného obdobia väčšina pacientov pokračovala v používaní ekulizumabu zaradením do predĺženej štúdie. V štúdii aHUS C08-002A/B bol medián trvania liečby ekulizumabom približne 100 týždňov (rozmedzie: 2 týždne až 145 týždňov). Po začatí liečby ekulizumabom sa pozorovalo zníženie aktivity terminálneho komplementu a zvýšenie počtu krvných doštičiek v porovnaní s východiskovou hodnotou. Zníženie aktivity terminálneho komplementu sa pozorovalo u všetkých pacientov po začatí liečby ekulizumabu. Tabuľka 6 zhromažďuje výsledky účinnosti pre štúdiu aHUS C08-002A/B. Všetky hodnotenia účinnosti ukázali zlepšenie alebo zachovanie koncových ukazovateľov počas dvoch rokov liečby. Úplná TMA odpoveď bola zachovaná u všetkých respondentov. Ak liečba pokračovala dlhšie ako 26 týždňov, dvaja ďalší pacienti dosiahli a udržiavali úplnú TMA odpoveď z dôvodu normalizácie LDH (1 pacient) a zníženiu sérového kreatinínu (2 pacienti). Renálna funkcia meraná pomocou eGFR sa zlepšila a ostala zachovaná počas liečby ekulizumabom. Štyria z piatich pacientov, ktorí vyžadovali dialýzu pri vstupe do štúdie, boli schopní vysadiť dialýzu počas trvania liečby ekulizumabom a u jedného pacienta sa vyvinula nová požiadavka na dialýzu. Pacienti zaznamenali zlepšenú kvalitu života súvisiacu so zdravím (Quality of Life, QoL). V štúdii aHUS C08-002A/B boli odpovede na ekulizumab podobné u pacientov s identifikovanými mutáciami génov kódujúcich proteíny komplementového regulačného faktora alebo bez nich. Pacienti v štúdii aHUS C08-003A/B dostávali eculizumab minimálne počas 26 týždňov. Po ukončení úvodného 26-týždňového liečebného obdobia väčšina pacientov pokračovala v používaní ekulizumabu zaradením do predĺženej štúdie. V štúdii aHUS C08-003A/B bol medián trvania liečby ekulizumabom približne 114 týždňov (rozmedzie: 26 týždňov až 129 týždňov). Tabuľka 6 zhromažďuje výsledky účinnosti pre štúdiu aHUS C08-003A/B. V štúdii aHUS C08-003A/B boli odpovede na eculizumab podobné u pacientov s identifikovanými mutáciami génov kódujúcich proteíny komplementového regulačného faktora alebo bez nich. Po začatí liečby ekulizumabom sa u všetkých pacientov pozorovalo zníženie aktivity terminálneho komplementu. Všetky hodnotenia účinnosti ukázali zlepšenie alebo zachovanie koncových ukazovateľov počas dvoch rokov liečby. Úplná TMA odpoveď bola zachovaná u všetkých respondentov. Ak liečba pokračovala po dobu dlhšiu ako 26 týždňov, ďalších šesť pacientov dosiahlo a udržalo úplnú TMA odpoveď v dôsledku zníženia sérového kreatinínu. Ani jeden pacient nepotreboval novú dialýzu pri ekulizumabe. Renálna funkcia meraná pomocou mediánu eGFR sa zvýšila počas liečby ekulizumabom. Tabuľka 6. Výsledky účinnosti v prospektívnych aHUS štúdiách C08-002A/B a C08-003A/B C08-002A/B N = 17 C08-003A/B N =20 Po 26týždňoch Po 2 rokoch 1 Po 26týždňoch Po 2 rokoch 1 Normalizácia počtu krvných doštičiek Všetci pacienti, n (%) 14 (82) 15 (88) 18 (90) 18 (90) (95 % CI) (57-96) (64-99) (68-99) (68-99) Pacienti s abnormálnou východiskovou 13/15 (87) 13/15 (87) 1/3 (33) 1/3 (33) hodnotou, n/n (%) Stav bez udalostí TMA, n (%) 15 (88) 15 (88) 16 (80) 19 (95) (95 % CI) (64-99) (64-99) (56-94) (75-99) Miera intervencie TMA Denná miera pred ekulizumabom, 0,88 0,88 0,23 0,23 medián (min, max) (0,04; 1,59) (0,04; 1,59) (0,05; 1,09) (0,05; 1,09) Denná miera počas liečby ekulizumabom, medián (min, max) 0 (0; 0,31) 0 (0; 0,31) 0 0 P-hodnota P < 0.0001 P < 0,0001 P < 0,0001 P < 0,0001 Zlepšenie CKD o ≥ 1 stupeň, 10 (59) 12 (71) 7 (35) 12 (60) n (%) (95 % CI) (33-82) (44-90) (15-59) (36-81) Zmena eGFR ml/min/1,73 m 2 : medián (rozmedzie) 20 (-1; 98) 28 (3; 82) 5 (-1; 20) 11 (-42; 30) Zlepšenie eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m 2 , 8 (47) 10 (59) 1 (5) 8 (40) n (%) (95 % CI) (23 – 72) (33 – 82) (0 – 25) (19 – 64) Zmena v Hgb > 20 g/l, n (%) 11 (65) 13 (76) 9 (45) 13 (65) (95 % CI) (38 – 86) 2 (50 – 93) (23 – 68) 3 (41 – 85) Hematologická normalizácia, n (%) 13 (76) 15 (88) 18 (90) 18 (90) (95 % CI) (50 – 93) (64 – 99) (68 – 99) (68 – 99) Úplná odpoveď TMA, n (%) (95 % CI) 11 (65) 13 (76) 5 (25) 11 (55) (38 – 86) (50 – 93) (9 – 49) (32 – 77) 1 V deň ukončenia zberu údajov (20. apríl 2012) 2 Štúdia C08-002: 3 pacienti dostávali ESA, ktorý bol vysadený po začatí liečby ekulizumabom 3 Štúdia C08-003: 8 pacientov dostávalo ESA, ktorý bol vysadený u 3 z nich počas liečby ekulizumabom Do štúdie aHUS C10-004 bolo zaradených 41 pacientov, ktorí vykazovali známky trombotickej mikroangiopatie (TMA). Na zaradenie pacientov do štúdie bolo nutné, aby mali počet trombocytov < dolnú hranicu normálneho rozmedzia (LLN), dôkaz hemolýzy ako je zvýšenie LDH v sére a sérového kreatinínu nad hornú hranicu normálu, a to bez nutnosti dlhodobej dialýzy. Medián veku pacientov bol 35 (rozmedzie: 18 až 80 rokov). Všetci pacienti zapísaní v štúdii aHUS C10-004 mali hladinu ADAMTS-13 nad 5 %. U päťdesiatjeden percent pacientov bola zistená mutácia regulačného faktora komplementu alebo autoprotilátky. Celkom 35 pacientov dostávalo PE/PI pred ekulizumabom. Tabuľka 7 zhŕňa kľúčové klinické a s chorobou súvisiace východiskové charakteristiky pacientov zaradených do aHUS C10-004. Tabuľka 7. Východiskové charakteristiky pacientov zaradených do aHUS štúdie C10-004 Parameter aHUS štúdia C10-004N = 41 Čas od diagnostiky aHUS do prvej dávky v štúdii(mesiace), medián (min., max.) 0,79 (0,03; 311) Parameter aHUS štúdia C10-004N = 41 Čas od súčasného klinického prejavu TMA do prvejdávky v štúdii (mesiace), medián (min., max.) 0,52 (0,03; 19) Východiskový počet krvných doštičiek (× 10 9 /l), medián (min., max.) 125 (16; 332) Východisková hodnota LDH (U/L), medián (min., max.) 375 (131; 3318) Východisková hodnota eGFR (ml/min/1,73 m 2 ), medián (min., max.) 10 (6; 53) Pacienti v štúdii aHUS C10-004 dostávali ekulizumab počas minimálne 26 týždňov. Po ukončení počiatočnej 26 týždňov trvajúcej liečby si väčšina pacientov zvolila, že bude pokračovať v dlhodobom podávaní. Zníženie aktivity terminálneho komplementu a zvýšenie počtu krvných doštičiek vzhľadom na východiskovú hodnotu boli pozorované po zahájení liečby ekulizumabom. Ekulizumab redukoval prejavy komplementom sprostredkovanej TMA aktivity, čo sa prejavilo zvýšením priemerného počtu krvných doštičiek z počiatočnej hodnoty a za 26 týždňov. V štúdii aHUS C10-004 narástol priemerný počet doštičiek (±SD) z východiskovej hodnoty 119 ± 66 × 10 9 /l na hodnotu 200 ± 84 x10 9 /l za jeden týždeň; tento účinok pretrvával počas 26 týždňov (priemerný počet krvných doštičiek (±SD) v 26. týždni: 252 ± 70 × 10 9 /l). Renálna funkcia, meraná ako eGFR, sa v priebehu liečby ekulizumabom zlepšila. Dvadsať z 24 pacientov, ktorí potrebovali dialýzu na začiatku štúdie, mohli prerušiť dialýzu počas liečby ekulizumabom. Tabuľka 8 zhŕňa výsledky účinnosti v štúdii aHUS C10-004. Tabuľka 8. Výsledky účinnosti v prospektívnej štúdie s aHUS C10-004 Parameter účinnosti aHUS štúdia C10-004 (N = 41)Po 26 týždňoch Zmena počtu krvných doštičiek za 26 týždňov (10 9 /l) 111 (-122; 362) Hematologická normalizácia, n (%)Medián trvania hematologickej normalizácie, týždne (rozmedzie) 1 36 (88)46 (10; 74) Úplná TMA odpoveď, n (%)Medián trvania úplnej TMA odpovede, týždne (rozmedzie) 1 23 (56)42 (6; 74) TMA bez príhod, n (%) 95 % CI 37 (90)77; 97 Úroveň denných zákrokov TMA, medián (rozmedzie) Pred ekulizumabomV priebehu liečby ekulizumabom 0,63 (0; 1,38)0 (0; 0,58) 1 V deň ukončenia zberu údajov (4. september 2012), s mediánom trvania liečby ekulizumabom 50 týždňov (v rozmedzí: 13 až 86 týždňov). Dlhodobá liečba ekulizumabom (medián 52 týždňov, v rozmedzí 15 až 126 týždňov) bola spojená so zvýšenou mierou klinicky významného zlepšenia u dospelých pacientov s aHUS. Ak liečba ekulizumabom trvala dlhšie ako 26 týždňov, traja ďalší pacienti (63 % pacientov celkovo) dosiahli kompletnú TMA odpoveď, a štyria ďalší pacienti (98 % pacientov celkovo) dosiahli hematologickú normalizáciu. Na poslednom zhodnotení 25 zo 41 pacientov (61 %) dosiahlo zlepšenie eGFR o ≥ 15 ml/min/1,73 m 2 oproti východiskovému stavu. Pediatrická populácia Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria Celkovo 7 pediatrických pacientov s PNH s mediánom hmotnosti 57,2 kg (rozmedzie 48,6 až 69,8 kg) a vo veku 11 až 17 rokov (medián veku: 15,6 roka) dostávalo ekulizumab v štúdii M07-005. Liečba ekulizumabom v navrhovanom dávkovacom režime u detí a dospievajúcich súvisela so znížením intravaskulárnej hemolýzy meranej sérovou hladinou LDH. Tiež spôsobila výrazné zníženie alebo elimináciu krvných transfúzií a sklon k celkovému zlepšeniu celkovej funkcie. Zdá sa, že účinnosť liečby ekulizumabom u detských a dospievajúcich pacientov s PNH sa zhoduje s účinnosťou pozorovanou u dospelých pacientov s PNH zaradených do pivotných PNH štúdií (C04-001 a C04-002) (pozri tabuľky 3 a 9). Tabuľka 9. Výsledky účinnosti v pediatrickej PNH štúdii M07-005 P-hodnota Priemer (SD) Wilcoxonovo znamienkové poradie Párový t-test Zmena hodnoty LDH od východiskovej hodnoty po hodnotu v 12. týždni (U/l) -771 (914) 0,0156 0,0336 LDH AUC (U/l × deň) -60 634(72 916) 0,0156 0,0350 Zmena voľného hemoglobínu v plazme od východiskovej hodnoty po hodnotuv 12. týždni (mg/dl) -10,3 (21,13) 0,2188 0,1232 Zmena veľkosti klonu typu III RBC od východiskovej hodnoty (percento aberačných buniek) 1,80 (358,1) Zmena PedsQL™ 4.0 hlavnej generickej škály od východiskovejhodnoty po hodnotu v 12. týždni (pacienti) 10,5 (6,66) 0,1250 0,0256 Zmena PedsQL™ 4.0 hlavnej generickej škály od východiskovej hodnoty po hodnotu v 12. týždni (rodičia) 11,3 (8,5) 0,2500 0,0737 Zmena PedsQL™ 4.0 viacrozmernej únavy od východiskovej hodnoty po hodnotuv 12. týždni (pacienti) 0,8 (21,39) 0,6250 0,4687 Zmena PedsQL™ 4.0 viacrozmernej únavy od východiskovej hodnoty po hodnotuv 12. týždni (rodičia) 5,5 (0,71) 0,5000 0,0289 Atypický hemolyticko-uremický syndróm Celkovo 15 detských pacientov (vo veku 2 mesiace až 12 rokov) dostávalo ekulizumab v štúdii aHUS C09-001r. Štyridsaťsedem percent pacientov malo identifikovanú mutáciu komplementového regulačného faktora alebo autoprotilátku. Medián času od diagnózy aHUS do prvej dávky ekulizumabu bol 14 mesiacov (rozmedzie < 1, 110 mesiacov). Medián času do súčasného prejavu trombotickej mikroangiopatie do prvej dávky ekulizumabu je 1 mesiac (rozmedzie < 1 až 16 mesiacov). Medián trvania liečby ekulizumabom bol 16 týždňov (rozmedzie 4 až 70 týždňov) pre deti vo veku < 2 roky (n = 5) a 31 týždňov (rozmedzie 19 až 63 týždňov) pre deti vo veku 2 až < 12 rokov (n = 10). Celkovo sa zdalo, že výsledky účinnosti pre týchto detských pacientov sa zhodovali s výsledkami pozorovanými u pacientov zaradených do pivotných aHUS štúdií C08-002 a C08-003 (tabuľka 6). Ani jeden pediatrický pacient nepotreboval počas liečby ekulizumabom novú dialýzu. Tabuľka 10: Výsledky účinnosti u pediatrických pacientov zaradených do štúdie aHUS C09-001r Parameter účinnosti < 2 roky (n = 5) 2 až < 12 rokov(n = 10) < 12 rokov(n = 15) Pacienti s normalizáciou počtu krvných doštičiek, n (%) 4 (80) 10 (100) 14 (93) Úplná odpoveď TMA, n (%) 2 (40) 5 (50) 7 (50) Denná miera intervencie TMA, medián (rozmedzie)Pred ekulizumabom V priebehu liečby ekulizumabom 1 (0; 2)< 1 (0, < 1) < 1 (0,07; 1,46)0 (0, < 1) < 1 (0; 2)0 (0, < 1) Pacienti so zlepšením eGFR≥ 15 ml/min/1,73 m 2 , n (%) 2 (40) 6 (60) 8 (53) U detských pacientov s kratším trvaním súčasného prejavu závažnej klinickej trombotickej mikroangiopatie (TMA) pred ekulizumabom sa pri liečbe ekulizumabom zistila kontrola TMA a zlepšenie renálnej funkcie (tabuľka 10). U detských pacientov s dlhším trvaním súčasného prejavu závažnej klinickej TMA pred ekulizumabom sa zistila kontrola TMA pri liečbe ekulizumabom. Renálna funkcia sa však nezmenila z dôvodu predchádzajúceho ireverzibilného poškodenia obličiek (tabuľka 11). Tabuľka 11. Výsledky účinnosti u detských pacientov v štúdii C09-001r podľa trvania súčasného prejavu závažnej klinickej trombotickej mikroangiopatie (TMA) Trvanie súčasného prejavu závažnej klinickejTMA < 2 mesiace N = 10 (%) > 2 mesiace N = 5 (%) Normalizácia počtu krvných doštičiek 9 (90) 5 (100) Stav bez udalosti TMA 8 (80) 3 (60) Úplná odpoveď TMA 7 (70) 0 eGFR zlepšenie ≥ 15 ml/min/1,73 m 2 7 (70) 0* *Jeden pacient dosiahol zlepšenie eGFR po transplantácii obličky Celkom 22 detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 5 mesiacov až 17 rokov) dostávalo ekulizumab v aHUS štúdii C10-003. V štúdii C10-003 bolo požadované, aby pacienti zaradení do štúdie mali počet trombocytov < dolnú hranicu normálnej hodnoty (LLN), dôkaz hemolýzy ako je zvýšená hodnota LDH v sére nad hornú hranicu normálnej hodnoty a hladinu sérového kreatinínu ≥ 97 percentil podľa veku, a to bez nutnosti dlhodobej dialýzy. Medián veku pacientov bol 6,5 roka (rozpätie: 5 mesiacov až 17 rokov). Pacienti zaradení v aHUS C10-003 mali hodnotu ADAMTS-13 nad 5 %. U päťdesiatich percent pacientov sa preukázala mutácia regulačného faktora komplementu alebo autoprotilátky. Celkom 10 pacientov dostávalo PE/PI pred ekulizumabom. Tabuľka 12 zahŕňa kľúčové klinické a s chorobou súvisiace východiskové charakteristiky pacientov zaradených do aHUS štúdie C10-003. Tabuľka 12. Východiskové charakteristiky pediatrických a dospievajúcich pacientov zaradených do aHUS štúdie C10-003 Parameter 1 mesiac až < 12 rokov(N = 18) Všetci pacienti(N = 22) Čas od diagnostiky aHUS do prvej dávky v štúdii(mesiace), medián (min., max.) 0,51 (0,03; 58) 0,56 (0,03; 191) Čas od súčasného klinického prejavu TMA do prvej dávky v štúdii (mesiace), medián (min., max.) 0,23 (0,03; 4) 0,20 (0,03; 4) Východiskový počet krvných doštičiek (× 10 9 /l), medián (min., max.) 110 (19; 146) 91 (19; 146) Východisková hodnota LDH (U/l), medián (min., max.) 1 510 (282; 7 164) 1 244 (282; 7 164) Východisková hodnota eGFR (ml/min/1,73 m 2 ), medián (min., max.) 22 (10; 105) 22 (10; 105) Pacienti v štúdii aHUS C10-003 dostávali ekulizumab po dobu minimálne 26 týždňov. Po ukončení počiatočných 26 týždňov liečby si väčšina pacientov zvolila, že bude pokračovať v dlhodobom podávaní. Zníženie aktivity terminálneho komplementu bolo pozorované u všetkých pacientov po začatí liečby ekulizumabom. Ekulizumab znižoval prejavy komplementom sprostredkovanej TMA aktivity, čo sa prejavilo ako zvýšenie priemerného počtu krvných doštičiek po 26 týždňoch liečby oproti východiskovým hodnotám. Priemerný počet trombocytov (±SD) sa zvýšil z východiskovej hodnoty 88 ± 42 x10 9 /l na hodnotu 281 ± 123 × 10 9 /l za jeden týždeň; tento účinok pretrvával počas 26 týždňov (priemerný počet krvných doštičiek (±SD) v 26. týždni: 293 ± 106 × 10 9 /l). Renálna funkcia, meraná ako eGFR, sa v priebehu liečby ekulizumabom zlepšila. Deväť z 11 pacientov, ktorí vyžadovali dialýzu na začiatku štúdie, viac nepotrebovali dialýzu po 15. dni liečby ekulizumabom v štúdii. Odpovede boli rovnaké u všetkých vekových kategórií od 5 mesiacov až po 17 rokov veku. V aHUS štúdii C10-003 boli odpovede na ekulizumab podobné u pacientov s identifikovanými mutáciami v génoch kódujúcich regulačný faktor proteínov alebo autoprotilátok k faktoru H, tak ako u pacientov bez týchto mutácií. Tabuľka 13 zahŕňa výsledky účinnosti pre aHUS C10-003. Tabuľka 13. Výsledky účinnosti v prospektívnej aHUS štúdii C10-003 Parameter účinnosti 1 mesiac až < 12 rokov(N = 18)Po 26 týždňoch Všetci pacienti(N = 22)Po 26 týždňoch Úplná hematologická normalizácia, n (%)Medián trvania úplnej hematologickej normalizácie,týždne (rozpätie) 1 14 (78)35 (13; 78) 18 (82)35 (13; 78) Úplná TMA odpoveď, n (%)Medián trvania úplnej TMA odpovede, týždne(rozpätie) 1 11 (61)40 (13; 78) 14 (64)37 (13; 78) Stav bez udalosti TMA, n (%) 95 % CI 17 (94) NA 21 (96)77; 99 Denná miera intervencie TMA, medián (rozmedzie) Pred ekulizumabom, mediánV priebehu liečby ekulizumabom, medián NA NA 0,4 (0; 1,7)0 (0; 1,01) eGFR zlepšenie ≥ 15 ml/min/1,73 m 2 , n (%) 16 (89) 19 (86) Zmeny v eGFR (≥ 15 ml/min/1,73 m 2 ) za 26 týždňov,medián (rozmedzie) 64 (0,146) 58 (0; 146) Parameter účinnosti 1 mesiac až < 12 rokov(N = 18)Po 26 týždňoch Všetci pacienti(N = 22)Po 26 týždňoch Zlepšenie CKD ≥ 1 stupeň, n (%) 14/16 (88) 17/20 (85) Stav bez udalosti PE/PI, n (%)Stav bez potreby novej dialýzy, n (%) 95 % CI 16 (89)18 (100) NA 20 (91)22 (100)85; 100 1 V deň ukončenia zberu údajov (12. október 2012), s mediánom trvania liečby ekulizumabom 44 týždňov (rozsah: 1 dávka až 88 týždňov). Dlhodobejšia liečba ekulizumabom (medián 55 týždňov, v rozmedzí od 1 dňa až do 107 týždňov) bola spojená so zvýšenou mierou klinicky významného zlepšenia u pediatrických a dospievajúcich pacientov s aHUS. Ak liečba ekulizumabom trvala dlhšie ako 26 týždňov, jeden ďalší pacient (68 % pacientov celkovo) dosiahol kompletnú TMA odpoveď, a dvaja ďalší pacienti (91 % pacientov celkovo) dosiahli hematologickú normalizáciu. Na poslednom zhodnotení, 19 z 22 pacientov (86 %) dosiahlo zlepšenie eGFR o ≥ 15 ml/min/1,73 m 2 oproti východiskovému stavu. Žiadny pacient si nevyžadoval novú dialýzu pri liečbe ekulizumabom.