DESCOVY 200MG/10MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: J05AR17. Mechanismus účinku Emtricitabin je nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI) a nukleosidový analog 2´-deoxycytidinu. Emtricitabin je fosforylován buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát. Emtricitabin-trifosfát inhibuje replikaci HIV prostřednictvím inkorporace do virové kyseliny deoxyribonukleové (DNA) pomocí reverzní transkriptázy (RT) HIV, což vede k ukončení řetězce DNA. Emtricitabin působí proti viru HIV-1, HIV-2 a HBV. Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy (NtRTI) a fosfonamidátové proléčivo tenofoviru (analog 2’-deoxyadenosin-monofosfátu). Tenofovir-alafenamid proniká do buněk a v důsledku zvýšené plazmatické stability a intracelulární aktivace přes hydrolýzu katepsinem A je tenofovir-alafenamid účinnější než tenofovir-disoproxil-fumarát při koncentrování tenofoviru v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) nebo dalších cílových buňkách HIV zahrnujících lymfocyty a makrofágy. Intracelulární tenofovir je následně fosforylován na farmakologicky aktivní metabolit tenofovir-difosfát. Tenofovir-difosfát inhibuje replikaci HIV inkorporací do virové DNA působením HIV RT, což vede k ukončení řetězce DNA. Tenofovir působí proti viru HIV-1, HIV-2 a HBV. Antivirová aktivita in vitro Emtricitabin a tenofovir-alafenamid vykazovaly v buněčné kultuře synergickou antivirovou aktivitu. Nebyl pozorován žádný antagonismus, pokud byl emtricitabin nebo tenofovir-alafenamid kombinován s jinými antiretrovirotiky. Antivirová aktivita emtricitabinu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, buněčné linii MAGI CCR5 a na PBMC. Hodnoty koncentrace vyvolávající 50% účinek (EC50) pro emtricitabin byly v rozmezí 0,0013 až 0,64 µM. Emtricitabin vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči kmenům HIV-1 A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,007 až 0,075 µM) a vůči HIV-2 vykazoval kmenově specifickou aktivitu (hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,007 až 1,5 µM). Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 podtypu B byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, PBMC, primárních monocytech/makrofágových buňkách a na CD4+-T lymfocytech. Hodnoty EC50 pro tenofovir- alafenamid byly v rozmezí 2,0 až 14,7 nM. Tenofovir-alafenamid vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči všem kmenům skupiny HIV-1 (M, N a O), včetně podtypů A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,10 až 12,0 nM) a vůči HIV-2 vykazoval kmenově specifickou aktivitu (hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,91 až 2,63 nM). Rezistence In vitro Snížená citlivost na emtricitabin souvisí s mutacemi M184V/I u HIV-1 RT. Izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na tenofovir-alafenamid exprimují mutaci K65R v HIV-1 RT; kromě toho byla přechodně pozorována mutace K70E v HIV-1 RT. Dosud neléčení pacienti Ve sdružené analýze pacientů, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky a užívali emtricitabin a tenofovir-alafenamid (10 mg) podávaný s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací ve studiích fáze 3 GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111, byla provedena analýza genotypů na plazmatických izolátech HIV-1 všech pacientů s hladinou HIV-1 RNA ≥ 400 kopií/ml při potvrzeném virologickém selhání, v týdnu 144 nebo v době předčasného ukončení podávání hodnoceného léku. Do týdne 144 byl pozorován vývoj jedné nebo více primárních mutací spojených s rezistencí na emtricitabin, tenofovir-alafenamid nebo elvitegravir u izolátů HIV-1 od 12 z 22 pacientů s hodnotitelnými genotypovými daty z párových výchozích izolátů a izolátů po selhání léčby E/C/F/TAF (12 z 866 pacientů [1,4 %]) v porovnání s 12 z 20 izolátů po selhání léčby od pacientů s hodnotitelnými genotypovými daty ve skupině E/C/F/TDF (12 z 867 pacientů [1,4 %]). U pacientů ve skupině E/C/F/TAF byly mutace, které se nově objevily, M184V/I (n = 11) a K65R/N (n = 2) v RT a T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) a N155H (n = 2) v integráze. V izolátech HIV-1 od 12 pacientů s vývojem rezistence ze skupiny E/C/F/TDF se objevily mutace M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) a L210W (n = 1) v RT a E92/Q/V (n = 4) a Q148R (n = 2) a N155H/S (n = 3) v integráze. U většiny izolátů HIV-1 od pacientů z obou léčebných skupin, u kterých se vyvinuly mutace v integráze rezistentní na elvitegravir, se vyvinuly také mutace v RT rezistentní na emtricitabin. U pacientů současně infikovaných HIV a HBV V klinické studii virologicky suprimovaných pacientů s HIV a současně s chronickou hepatitidou B, kteří užívali emtricitabin a tenofovir-alafenamid podávaný s elvitegravirem a kobicistatem formou tablet s fixní kombinací (E/C/F/TAF) po dobu 48 týdnů (GS-US-292-1249, n = 72), byli 2 pacienti způsobilí pro analýzu rezistence. U těchto 2 pacientů nebyla u HIV-1 ani u HBV zjištěna žádná substituce aminokyselin spojená s rezistencí na kteroukoli ze složek E/C/F/TAF. Zkřížená rezistence u dosud neléčených nebo virologicky suprimovaných pacientů infikovaných HIV-1 Viry rezistentní na emtricitabin se substitucí M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, ale uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin. Mutace K65R a K70E vedou ke snížené citlivosti na abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin a tenofovir, ale ponechávají citlivost na zidovudin. HIV-1 rezistentní na multinukleosidy s mutací T69S zahrnující dvojitou inzerci nebo s komplexem mutací Q151M zahrnující mutaci K65R vykazoval sníženou citlivost na tenofovir-alafenamid. Klinické údaje U pacientů dosud neléčených přípravkem Descovy nejsou k dispozici žádné studie bezpečnosti a účinnosti. Klinická účinnost přípravku Descovy byla stanovena na základě studií prováděných s emtricitabinem a tenofovir-alafenamidem podávanými s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací E/C/F/TAF. Dosud neléčení pacienti infikovaní HIV-1 Ve studiích GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 byli pacienti randomizovaní v poměru 1:1 pro léčbu buď emtricitabinem 200 mg a tenofovir-alafenamidem 10 mg (n = 866) jednou denně, nebo emtricitabinem 200 mg + tenofovir-disoproxilem (ve formě fumarátu) 245 mg (n = 867) jednou denně, přičemž oba jsou podávány spolu s elvitegravirem 150 mg + kobicistatem 150 mg ve formě tablet s fixní kombinací. Průměrný věk pacientů byl 36 let (rozmezí: 18 - 76), 85 % byli muži, 57 % byli běloši, 25 % byli černoši a 10 % byli Asiaté. Devatenáct procent pacientů byli Hispánci/Latinoameričané. Průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,5 log10 kopií/ml (rozmezí: 1,3-7,0) a 23 % pacientů mělo výchozí virovou nálož > 100 000 kopií/ml. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 427 buněk/mm 3 (rozmezí: 0-1 360) a 13 % pacientů mělo počet CD4+ buněk < 200 buněk/mm 3 . Kombinace E/C/F/TAF prokázala v týdnu 144 statistickou superioritu při dosahování koncentrace HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v porovnání s kombinací E/C/F/TDF. Procentuální rozdíl činil 4,2 % (95% CI: 0,6 % až 7,8 %). Výsledky ze sdružené léčby v týdnu 48 a 144 jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4: Sdružené virologické výsledky studií GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 v týdnech 48 a 144 a,b Týden 48 Týden 144 E/C/F/TAF(n = 866) E/C/F/TDF e (n = 867) E/C/F/TAF(n = 866) E/C/F/TDF(n = 867) HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 92 % 90 % 84 % 80 % Rozdíl mezi léčbami 2,0 % (95 % CI: -0,7 % až 4,7 %) 4,2 % (95% CI: 0,6 % až 7,8 %) HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml c 4 % 4 % 5 % 4 % Žádná virologická data v týdnu 48 nebo 144 4 % 6 % 11 % 16 % Studijní léčba přerušenakvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí d 1 % 2 % 1 % 3 % Týden 48 Týden 144 E/C/F/TAF(n = 866) E/C/F/TDF e (n = 867) E/C/F/TAF(n = 866) E/C/F/TDF(n = 867) Studijní léčba přerušenaz jiných důvodů a poslední dostupný údaj o koncentraci HIV-1 RNA< 50 kopií/ml) e 2 % 4 % 9 % 11 % Údaje z tohoto obdobíchybí, ale jedinec nadále na studijní léčbě 1 % < 1 % 1 % 1 % Podíl (%) pacientů sHIV-1 RNA < 50 kopií/ml podle podskupiny Věk< 50 let≥ 50 let 716/777 (92 %)84/89 (94 %) 680/753 (90 %)104/114 (91 %) 647/777 (83 %)82/89 (92 %) 602/753 (80 %)92/114 (81 %) PohlavíMužŽena 674/733 (92 %)126/133 (95 %) 673/740 (91 %)111/127 (87 %) 616/733 (84 %)113/133 (85 %) 603/740 (81 %)91/127 (72 %) RasaČernošskáJiná než černošská 197/223 (88 %)603/643 (94 %) 177/213 (83 %)607/654 (93 %) 168/223 (75 %)561/643 (87 %) 152/213 (71 %)542/654 (83 %) Výchozí virová nálož≤ 100 000 kopií/ml> 100 000 kopií/ml 629/670 (94 %)171/196 (87 %) 610/672 (91 %)174/195 (89 %) 567/670 (85 %)162/196 (83 %) 537/672 80 %)157/195 (81 %) Výchozí počet CD4+ buněk< 200 buněk/mm 3 ≥ 200 buněk/mm 3 96/112 (86 %)703/753 (93 %) 104/117 (89 %)680/750 (91 %) 93/112 (83 %)635/753 (84 %) 94/117 (80 %)600/750 (80 %) HIV-1 RNA < 20 kopií/ml 84,4 % 84,0 % 81,1 % 75,8 % Rozdíl mezi léčbami 0,4 % (95 % CI: -3,0 % až 3,8 %) 5,4% (95% CI: 1,5 % až 9,2 %) E/C/F/TAF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát Období týdne 48 je doba od 294. do 377. dne (včetně); období týdne 144 je doba od 966. do 1049. dne (včetně). V obou studiích byli pacienti stratifikováni podle výchozí hodnoty HIV-1 RNA (≤ 100 000 kopií/ml, > 100 000 kopií/ml až ≤ 400 000 kopií/ml nebo > 400 000 kopií/ml), podle počtu CD4+ buněk (< 50 buněk/μl, 50-199 buněk/μl nebo ≥ 200 buněk/μl) a podle regionu (USA nebo mimo USA). Zahrnuje pacienty, kteří měli ≥ 50 kopií/ml v týdnu 48 nebo 144; pacienty, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou nálož ≥ 50 kopií/ml. Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období. Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd. Průměrné zvýšení počtu CD4+ buněk oproti výchozímu stavu bylo 230 buněk/mm 3 u pacientů užívajících E/C/F/TAF a 211 buněk/mm 3 u pacientů užívajících E/C/F/TDF (p = 0,024) v týdnu 48 a 326 buněk/mm 3 u pacientů užívajících E/C/F/TAF a 305 buněk/mm 3 u pacientů užívajících E/C/F/TDF (p = 0,06) v týdnu 144. Klinická účinnost přípravku Descovy u dosud neléčených pacientů byla stanovena na základě studie prováděné s emtricitabinem a tenofovir-alafenamidem (10 mg) podávanými s darunavirem (800 mg) a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací (D/C/F/TAF). Ve studii GS-US-299-0102 byli pacienti randomizováni v poměru 2:1 buď pro fixní kombinaci D/C/F/TAF jednou denně (n = 103), nebo pro darunavir a kobicistat a emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát jednou denně (n = 50). Podíly pacientů s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 50 kopií/ml a < 20 kopií/ml jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 5: Virologické výsledky studie GS-US-299-0102 v týdnu 24 a 48 a Týden 24 Týden 48 D/C/F/TAF (n = 103) Darunavir, kobicistat aemtricitabin/tenofovir- disoproxil-fumarát(n = 50) D/C/F/TAF (n = 103) Darunavir, kobicistat aemtricitabin/tenofovir- disoproxil-fumarát(n = 50) HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 75 % 74 % 77 % 84 % Rozdíl mezi léčbami 3,3% (95% CI: -11,4% až 18,1 %) -6,2 % (95% CI: -19,9 % až 7,4 %) HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml b 20 % 24 % 16 % 12 % Žádná virologická data v týdnu 48 5 % 2 % 8 % 4 % Studijní léčba přerušena kvůli nežádoucímúčinkům nebo úmrtí c 1 % 0 1 % 2 % Studijní léčba přerušenaz jiných důvodůa poslední dostupný údaj o koncentraciHIV-1 RNA< 50 kopií/ml d 4 % 2 % 7 % 2 % Údaje z tohoto obdobíchybí, ale jedinec nadále na studijní léčbě 0 0 0 0 HIV-1 RNA < 20 kopií/ml 55 % 62 % 63 % 76% Rozdíl mezi léčbami -3,5 % (95% CI: -19,8 % až 12,7 %) -10,7 % (95% CI: -26,3 % až 4,8 %) D/C/F/TAF = darunavir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid Období týdne 48 je doba od 294. do 377. dne (včetně). Zahrnuje pacienty, kteří měli ≥ 50 kopií/ml v týdnu 48; pacienty, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou nálož ≥ 50 kopií/ml. Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období. Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd. Pacienti infikovaní HIV-1 s virologickou supresí Ve studii GS-US-311-1089 byly hodnoceny bezpečnost a účinnost převodu z emtricitabinu/tenofovir- disoproxil-fumarátu na přípravek Descovy při zachování užívání třetího antiretrovirotika v randomizované, dvojitě zaslepené studii u virologicky suprimovaných dospělých pacientů infikovaných HIV-1 (n = 663). Pacienti museli být před vstupem do studie stabilně suprimovaní (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) na svém výchozím režimu po dobu minimálně 6 měsíců a museli mít HIV-1 bez mutací rezistentních na emtricitabin nebo tenofovir-alafenamid. Pacienti byli ve výchozím stavu randomizováni v poměru 1:1 buď k převodu na přípravek Descovy (n = 333), nebo k setrvání na výchozím režimu obsahujícím emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát (n = 330). Pacienti byli stratifikovaní podle třídy třetí látky, kterou obsahoval jejich předchozí režim léčby. Ve výchozím stavu dostávalo 46 % pacientů emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát v kombinaci s potencovaným IP a 54 % pacientů dostávalo emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát v kombinaci s nepotencovanou třetí látkou. Výsledky léčby ve studii GS-US-311-1089 za 48 a 96 týdnů jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6: Virologické výsledky studie GS-US-311-1089 v týdnu 48 a a 96 b Týden 48 Týden 96 Režim s přípravkem Descovy(n = 333) Režims emtricitabinem/ tenofovir- disoproxil- fumarátem(n = 330) Režim s přípravkem Descovy(n = 333) Režim s emtricitabinem/te nofovir- disoproxil- fumarátem(n = 330) HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 94 % 93 % 89 % 89 % Rozdíl mezi léčbami 1,3 % (95 % CI: -2,5 % až 5,1 %) -0,5 % (95 % CI: -5,3 % až 4,4 %) HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml c < 1 % 2 % 2 % 1 % Žádná virologická datav týdnu 48 nebo 96 5 % 5 % 9 % 10 % Studijní léčba přerušenakvůli nežádoucím účinkůmnebo úmrtí d 2 % 1 % 2 % 2 % Studijní léčba přerušena zjiných důvodů a poslední dostupný údaj o koncentraci HIV-1 RNA < 50 kopií/ml e 3 % 5 % 7 % 9 % Údaje z tohoto obdobíchybí, ale jedinec nadále nastudijní léčbě < 1 % 0 0 <1 % Podíl (%) pacientů s HIV-1 RNA< 50 kopií/ml podle předchozího režimu léčby Potencované IP 142/155 (92 %) 140/151 (93 %) 133/155 (86 %) 133/151 (88 %) Jiné třetí látky 172/178 (97 %) 167/179 (93 %) 162/178 (91 %) 161/179 (90 %) IP = inhibitor proteáz Období týdne 48 je doba od 294. do 377. dne (včetně). Období týdne 96 je doba od 630. do 713. dne (včetně). Zahrnuje pacienty, kteří měli ≥ 50 kopií/ml v týdnu 48 nebo týdnu 96; pacienty, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou nálož ≥ 50 kopií/ml. Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období. Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd. Ve studii GS-US-311-1717 byli pacienti, kteří byli virologicky suprimováni (RNA HIV-1 <50 kopií/ml) při léčbě režimem obsahujícím abakavir/lamivudin po dobu alespoň 6 měsíců, randomizováni v poměru 1:1 buď k převedení na přípravek Descovy (n = 280) za ponechání třetí látky použité ve výchozím stavu, anebo k pokračování ve výchozím režimu obsahujícím abakavir/lamivudin (n = 276). Pacienti byli stratifikováni podle třídy třetí látky v jejich předchozím léčebném režimu. Ve výchozím stavu dostávalo 30 % pacientů abakavir/lamivudin v kombinaci s potencovaným inhibitorem proteázy a 70 % pacientů dostávalo abakavir/lamivudin v kombinaci s nepotencovanou třetí látkou. Míra virologické úspěšnosti v týdnu 48 byla: u režimu obsahujícího přípravek Descovy: 89,7 % (227 z 253 subjektů); u režimu obsahujícího abakavir/lamivudin: 92,7 % (230 z 248 subjektů). V týdnu 48 nebylo převedení na režim obsahující přípravek Descovy inferiorní v porovnání s ponecháním režimu obsahujícího abakavir/lamivudin z výchozího stavu co se týče udržení hodnoty RNA HIV-1 <50 kopií/ml. Pacienti infikovaní HIV-1 s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin Ve studii GS-US-292-0112 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost emtricitabinu a tenofovir- alafenamidu v otevřené klinické studii, v níž 242 pacientů infikovaných HIV-1 s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFRCG: 30-69 ml/min) bylo převedeno na emtricitabin a tenofovir- alafenamid (10 mg) podávané s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací. Pacienti byli virologicky suprimovaní (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) po dobu minimálně 6 měsíců před převedením. Průměrný věk byl 58 let (rozmezí: 24-82), s 63 pacienty (26 %), kteří byli ve věku ≥ 65 let. Sedmdesát devět procent byli muži, 63 % byli běloši, 18 % byli černoši a 14 % byli Asiaté. Třináct procent pacientů bylo identifikováno jako Hispánci/Latinoameričané. Ve výchozím stavu byl medián eGFR 56 ml/min a 33 % pacientů mělo eGFR 30 až 49 ml/min. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 664 buněk/mm 3 (rozmezí 126-1 813). V týdnu 144 si 83,1 % (197/237 pacientů) udrželo HIV-1 RNA < 50 kopií/ml po převedení na emtricitabin a tenofovir-alafenamid podávané s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací. Ve studii GS-US-292-1825 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost emtricitabinu a tenofovir- alafenamidu podávaných s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací v jednoramenné otevřené klinické studii, v níž bylo zařazeno 55 dospělých pacientů infikovaných HIV-1 v terminálním stadiu onemocnění ledvin (eGFRCG < 15 ml/min) na dlouhodobé hemodialýze po dobu minimálně 6 měsíců před převedením na emtricitabin a tenofovir-alafenamid podávané s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací. Pacienti byli virologicky suprimovaní (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) po dobu minimálně 6 měsíců před změnou léčby. Průměrný věk byl 48 let (rozmezí 23-64). Sedmdesát šest procent byli muži, 82 % byli černoši a 18 % byli běloši. Patnáct procent pacientů bylo identifikováno jako Hispánci/Latinoameričané. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 545 buněk/mm 3 (rozmezí 205-1 473). Ve 48. týdnu mělo 81,8 % (45/55 pacientů) nadále hladinu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml po převedení na emtricitabin a tenofovir- alafenamid podávané s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací. U pacientů, kteří změnili léčbu, nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v laboratorních vyšetřeních lipidových parametrů nalačno. Pacienti současně infikovaní HIV a HBV V otevřené klinické studii GS-US-292-1249 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu podávaných s elvitegravirem a kobicistatem formou tablet s fixní kombinací (E/C/F/TAF) u dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a virem chronické hepatitidy B. Ze 72 pacientů bylo 69 před tím léčeno antivirotiky obsahujícími TDF. Na začátku léčby E/C/F/TAF byl u 72 pacientů suprimován HIV (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) nejméně po dobu 6 měsíců, a to se supresí DNA HBV či bez ní, a tito pacienti měli kompenzované jaterní funkce. Průměrný věk byl 50 let (rozmezí 28-67), 92 % pacientů byli muži, 69 % pacientů byli běloši, 18 % byli černoši a 10 % byli Asiaté. Průměrný počet buněk CD4+ na vstupu byl 636 buněk/mm 3 (rozmezí 263-1498). U 86 % pacientů (62 ze 72) byl suprimován HBV (DNA HBV < 29 IU/ml) a 42 % (30 ze 72) bylo na vstupu HBeAg pozitivních. Z pacientů, kteří byli na vstupu HBeAg pozitivní, bylo v týdnu 48 dosaženo sérokonverze na anti-HBe u 1 ze 30 (3,3 %). Z pacientů, kteří byli na vstupu HBsAg pozitivní, bylo v týdnu 48 dosaženo sérokonverze na anti-HBs u 3 ze 70 (4,3 %). V týdnu 48 byl u 92 % pacientů (66 ze 72) zachován počet kopií HIV-1 RNA < 50 kopií/ml po převedení na emtricitabin a tenofovir-alafenamid podávaný s elvitegravirem a kobicistatem formou tablet s fixní kombinací. Průměrná změna počtu buněk CD4+ oproti výchozímu stavu v týdnu 48 byla -2 buňky/mm 3 . Dvaadevadesát % pacientů (66 ze 72 pacientů) mělo v týdnu 48 HBV DNA < 29 IU/ml, což bylo zjištěno analýzou typu „missing = failure“ (chybějící údaje = selhání). Z 62 pacientů, u nichž byl na vstupu HBV suprimován, jich 59 zůstalo suprimovaných a u 3 pacientů chyběly údaje. Z 10 pacientů, u nichž nebyl na vstupu HBV suprimován (DNA HBV ≥ 29 IU/ml), u 7 došlo k supresi, u 2 zůstal virus detekovatelný a u 1 pacienta chyběly údaje. Existují omezené klinické údaje o použití E/C/F/TAF u pacientů současně infikovaných HIV/HBV, kteří dosud nepodstoupili léčbu. Změny v parametrech kostní minerální denzity Ve studiích u dosud neléčených pacientů vykazoval emtricitabin+tenofovir-alafenamid podávaný s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací během 144týdenní léčby v porovnání s kombinací E/C/F/TDF menší snížení kostní minerální denzity (BMD) podle analýzy měření proximálního konce femuru a lumbální páteře metodou rentgenové absorbometrie s duální energií (DXA) (průměrná změna −0,8 % oproti −3,4 %, p < 0,001). V separátní studii vykazoval emtricitabin+tenofovir-alafenamid podávaný s darunavirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací během 48týdenní léčby také menší snížení BMD (podle analýzy měření proximálního konce femuru a lumbální páteře metodou DXA) v porovnání s darunavirem, kobicistatem, emtricitabinem a tenofovir-disoproxil-fumarátem. Ve studii s virologicky suprimovanými dospělými pacienty bylo 96 týdnů po převodu na přípravek Descovy z režimu obsahujícího TDF zaznamenáno zlepšení BMD v porovnání s minimálními změnami při pokračování režimu obsahujícího TDF podle analýzy měření proximálního konce femuru (průměrná změna v porovnání s výchozím stavem 1,9 % oproti -0,3 %, p < 0,001) a lumbální páteře (průměrná změna v porovnání s výchozím stavem 2,2 % oproti -0,2 %, p < 0,001) metodou DXA. Ve studii s virologicky suprimovanými dospělými pacienty se BMD v průběhu 48 týdnů po převedení z režimu obsahujícího abakavir/lamivudin na přípravek Descovy v porovnání s ponecháním režimu obsahujícího abakavir/lamivudin významně nezměnila, jak bylo zjištěno analýzou měření proximálního konce femuru metodou DXA (průměrná změna v porovnání s výchozím stavem 0,3 % oproti 0,2 %, p = 0,55) a lumbální páteře (průměrná změna v porovnání s výchozím stavem 0,1 % oproti <0,1 %, p = 0,78). Změny v parametrech renální funkce Ve studiích u dosud neléčených pacientů vykazoval emtricitabin+tenofovir-alafenamid podávaný s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací během 144týdenní léčby nižší účinek na parametry renální bezpečnosti (hodnoty eGFRCG a poměr bílkoviny a kreatininu v moči po 144 týdnech léčby a poměr albuminu a kreatininu v moči po 96 týdnech léčby) v porovnání s kombinací E/C/F/TDF. Až do konce 144týdenní léčby žádný z pacientů neukončil léčbu kombinací E/C/F/TAF z důvodu renální nežádoucí příhody vzniklé v průběhu léčby, zatímco léčbu kombinací E/C/F/TDF ukončilo 12 pacientů (p < 0,001). V separátní studii u dosud neléčených pacientů vykazoval emtricitabin+tenofovir-alafenamid podávaný s darunavirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací během 48týdenní léčby nižší účinek na parametry renální bezpečnosti v porovnání s darunavirem a kobicistatem podávanými v kombinaci s emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem (viz také bod 4.4 ). Ve studii s virologicky suprimovanými dospělými pacienty byly hodnoty tubulární proteinurie u pacientů převedených na režim s přípravkem Descovy v porovnání s pacienty, u kterých byl ponechán výchozí režim obsahující abakavir/lamivudin, podobné. V týdnu 48 byl medián procentuální změny poměru retinol vázajícího proteinu ke kreatininu v moči 4 % ve skupině s přípravkem Descovy a 16 % u pacientů, jimž byl ponechán režim obsahující abakavir/lamivudin; a u poměru beta-2 mikroglobulinu ke kreatininu v moči byl medián procentuální změny 4 % oproti 5 %. Pediatrická populace Ve studii GS-US-292-0106 byly hodnoceny účinnost, bezpečnost a farmakokinetika emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu v otevřené studii, v níž byl podáván 50 dosud neléčeným dospívajícím pacientům infikovaným HIV-1, emtricitabin a tenofovir-alafenamid (10 mg) s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací. Pacienti měli průměrný věk 15 let (rozmezí: 12-17), 56 % byly ženy, 12 % Asiaté a 88 % černoši. Ve výchozím stavu byl medián hladiny plazmatické HIV-1 RNA 4,7 log10 kopií/ml, medián počtu CD4+ buněk byl 456 buněk/mm 3 (rozmezí: 95–1 110) a medián CD4+% byl 23 % (rozmezí: 7- 45 %). Celkem 22 % mělo výchozí plazmatickou hladinu HIV-1 RNA > 100 000 kopií/ml. Ve 48 týdnech 92 % (46/50) dosáhlo hladiny HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, což byla míra odpovědi podobná jako ve studiích s dosud neléčenými dospělými infikovanými HIV-1. Průměrné zvýšení počtu CD4+ buněk oproti výchozímu stavu v týdnu 48 bylo 224 buněk/mm 3 . Do týdne 48 nebyla zjištěna nově vzniklá rezistence na E/C/F/TAF. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Descovy u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV-1 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).