Descovy 200 mg/10 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie; antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ ATC kód: J05AR17. Mechanizmus účinku Emtricitabín je nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (NRTI) a nukleozidový analóg 2’-deoxycytidínu. Emtricitabín sa fosforyluje celulárnymi enzýmami na emtricitabíntrifosfát. Emtricitabíntrifosfát inhibuje replikáciu HIV jeho integráciou do vírusovej deoxyribonukleovej kyseliny (DNA) prostredníctvom HIV reverznej transkriptázy (RT), ktorá má za následok prerušenie DNA reťazca. Emtricitabín vykazuje aktivitu proti HIV-1, HIV-2 a HBV. Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibítor reverznej transkriptázy (NtRTI) a fosfonamidátový prekurzor tenofoviru (analóg 2’-deoxyadenozínmonofosfátu). Tenofovir-alafenamid preniká do buniek a z dôvodu zvýšenej plazmatickej stability a vnútrobunkovej aktivácie cez hydrolýzu prostredníctvom katepsínu A je tenofovir-alafenamid účinnejší než tenofovir-dizoproxilfumarát pri zvyšovaní koncentrácie tenofoviru v mononukleárnych bunkách periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) alebo v cieľových bunkách HIV vrátane lymfocytov a makrofágov. Vnútrobunkový tenofovir sa následne fosforyluje na farmakologicky aktívny metabolit tenofovirdifosfát. Tenofovirdifosfát inhibuje replikáciu HIV jeho integráciou do vírusovej DNA prostredníctvom HIV RT, ktorá má za následok prerušenie DNA reťazca. Tenofovir vykazuje aktivitu proti HIV-1, HIV-2 a HBV. Antivírusová aktivita in vitro Emtricitabín a tenofovir-alafenamid vykazovali synergistickú antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre. Pri kombinácii emtricitabínu alebo tenofovir-alafenamidu s inými antiretrovirotikami sa nepozoroval žiadny antagonizmus. Antivírusová aktivita emtricitabínu proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, bunkovej línii MAGI CCR5 a PBMC. Hodnoty 50 %-nej účinnej koncentrácie (EC50) emtricitabínu boli v rozsahu od 0,0013 do 0,64 μM. Emtricitabín vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti HIV-1 kmeňom A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,007 do 0,075 μM) a vykazoval kmeňovo špecifickú aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,007 do 1,5 μM). Antivírusová aktivita tenofovir-alafenamidu proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 podtypu B bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, PBMC, primárnych monocytových/makrofágových bunkách a v lymfocytoch CD4+-T. Hodnoty EC50 tenofovir- alafenamidu boli v rozsahu od 2,0 do 14,7 nM. Tenofovir-alafenamid vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti všetkým HIV-1 skupinám (M, N a O) vrátane podtypov A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,10 do 12,0 nM) a vykazoval kmeňovo špecifickú aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,91 do 2,63 nM). Rezistencia In vitro Znížená citlivosť na emtricitabín súvisí s mutáciami M184V/I v HIV-1 RT. Izoláty HIV-1 so zníženou citlivosťou voči tenofovir-alafenamidu exprimujú mutáciu K65R v HIV-1 RT. Okrem toho sa prechodne pozorovala mutácia K70E v HIV-1 RT. U predtým neliečených pacientov V zlúčenej analýze pacientov predtým neliečených antiretrovírusovými liekmi dostávajúcich emtricitabín a tenofovir-alafenamid (10 mg) podávané s elvitegravirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou v štúdiách fázy 3 GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 sa určovanie genotypu vykonávalo na plazmatických izolátoch HIV-1 od všetkých pacientov s hladinou HIV-1 RNA ≥ 400 kópií/ml pri potvrdenom virologickom zlyhaní, v 144. týždni alebo v čase predčasného ukončenia užívania skúšaného lieku. Až do 144. týždňa sa pozoroval rozvoj jednej alebo viacerých primárnych mutácií spojených s rezistenciou voči emtricitabínu, tenofovir-alafenamidu alebo elvitegraviru pri izolátoch HIV-1 od 12 z 22 pacientov s použiteľnými genotypovými údajmi z párovaných izolátov na začiatku liečby a pri zlyhaní liečby E/C/F/TAF (12 z 866 pacientov [1,4 %]) v porovnaní s 12 z 20 izolátov pri zlyhaní liečby od pacientov s použiteľnými genotypovými údajmi v skupine s E/C/F/TDF (12 z 867 pacientov [1,4 %]). V skupine s E/C/F/TAF vznikli mutácie M184V/I (n = 11) a K65R/N (n = 2) v RT a T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) a N155H (n = 2) v integráze. V izolátoch HIV-1 od 12 pacientov s vyvinutou rezistenciou v skupine E/C/F/TDF vznikli mutácie M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) a L210W (n = 1) v RT a E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) a N155H/S (n = 3) v integráze. V prípade väčšiny izolátov HIV-1 od pacientov v oboch liečených skupinách, u ktorých vznikli mutácie v integráze spôsobujúce rezistenciu voči elvitegraviru, vznikli aj mutácie v RT spôsobujúce rezistenciu voči emtricitabínu. U pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV V klinickej štúdii s pacientmi infikovanými HIV s virologickou supresiou, ktorí boli súbežne infikovaní chronickou hepatitídou B a ktorí dostávali emtricitabín a tenofovir-alafenamid podávané spolu s elvitegravirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou (E/C/F/TAF) počas 48 týždňov (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacienti vyhoveli kritériám na analýzu rezistencie. U týchto 2 pacientov nebola identifikovaná vo vírusoch HIV-1 ani HBV žiadna substitúcia aminokyselín spojená s rezistenciou na niektorú zo zložiek E/C/F/TAF. Skrížená rezistencia u predtým neliečených pacientov alebo pacientov s virologickou supresiou infikovaných HIV-1 Vírusy rezistentné voči emtricitabínu so substitúciou M184V/I boli skrížene rezistentné voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči didanozínu, stavudínu, tenofoviru a zidovudínu. Mutácie K65R a K70E spôsobujú zníženú citlivosť voči abakaviru, didanozínu, lamivudínu, emtricitabínu a tenofoviru, ale zachovávajú citlivosť voči zidovudínu. Vírus HIV-1 multirezistentný voči nukleozidom s mutáciou dvojitej inzercie T69S alebo s komplexom mutácií Q151M vrátane K65R vykazoval zníženú citlivosť voči tenofovir-alafenamidu. Klinické údaje Nevykonali sa žiadne štúdie účinnosti a bezpečnosti s Descovy u predtým neliečených pacientov. Klinická účinnosť Descovy bola stanovená zo štúdií vykonávaných s emtricitabínom a tenofovir- alafenamidom podávanými s elvitegravirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou E/C/F/TAF. Predtým neliečení pacienti infikovaní HIV-1 V štúdiách GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď 200 mg emtricitabínu a 10 mg tenofovir-alafenamidu (n = 866) jedenkrát denne, alebo 200 mg emtricitabínu a 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát) (n = 867) jedenkrát denne, pričom oba boli podávané s elvitegravirom 150 mg a kobicistátom 150 mg vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou. Priemerný vek bol 36 rokov (rozsah: 18 – 76), 85 % tvorili muži, 57 % tvorili belosi, 25 % tvorili černosi a 10 % tvorili aziati. Devätnásť percent pacientov bolo identifikovaných ako hispánskeho/latinskoamerického pôvodu. Priemerná počiatočná plazmatická hladina HIV-1 RNA bola na úrovni 4,5 log10 kópií/ml (rozsah: 1,3 – 7,0) a 23 % malo počiatočné vírusové záťaže na úrovni > 100 000 kópií/ml. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol na úrovni 427 buniek/mm 3 (rozsah: 0 – 1 360) a 13 % malo počet buniek CD4+ na úrovni < 200 buniek/mm 3 . E/C/F/TAF prejavili v 144. týždni štatistickú prevahu v dosiahnutí vírusovej záťaže HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s E/C/F/TDF. Percentuálny rozdiel bol 4,2 % (95 % IS: 0,6 % až 7,8 %). Zlúčené výsledky liečby po 48 a 144 týždňoch sú uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4: Zlúčené virologické výsledky štúdií GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 v 48. a 144. týždni a,b 48. týždeň 144. týždeň E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF e (n = 867) E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) HIV-1 RNA < 50 kópií/ml 92 % 90 % 84 % 80 % Rozdiel v liečbe 2,0 % (95 % IS: –0,7 % až 4,7 %) 4,2 % (95 % IS: 0,6 % až 7,8 %) HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml c 4 % 4 % 5 % 4 % Bez virologických údajov počas obdobia 48. alebo144. týždňa 4 % 6 % 11 % 16 % Ukončenie užívania skúšaného liečiva z dôvodu nežiaducej udalosti aleboúmrtia d 1 % 2 % 1 % 3 % Ukončenie užívania skúšaného liečiva z iných dôvodov a posledná dostupná hladinaHIV-1 RNA < 50 kópií/ml e 2 % 4 % 9 % 11 % Chýbajúce údaje počas tohto obdobia pri užívanískúšaného liečiva 1 % < 1 % 1 % 1 % Podiel (%) pacientovs hladinou HIV-1 RNA< 50 kópií/ml podľapodskupiny Vek< 50 rokov≥ 50 rokov 716/777 (92 %)84/89 (94 %) 680/753 (90 %)104/114 (91 %) 647/777 (83 %)82/89 (92 %) 602/753 (80 %)92/114 (81 %) Pohlaviemuži ženy 674/733 (92 %)126/133 (95 %) 673/740 (91 %)111/127 (87 %) 616/773 (84 %)113/133 (85 %) 603/740 (81 %)91/127 (72 %) 48. týždeň 144. týždeň E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF e (n = 867) E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) Rasačernosiiní ako černosi 197/223 (88 %)603/643 (94 %) 177/213 (83 %)607/654 (93 %) 168/223 (75 %)561/643 (87 %) 152/213 (71 %)542/654 (83 %) Počiatočná vírusová záťaž≤ 100 000 kópií/ml> 100 000 kópií/ml 629/670 (94 %)171/196 (87 %) 610/672 (91 %)174/195 (89 %) 567/670 (85 %)162/196 (83 %) 537/672 (80 %)157/195 (81 %) Počiatočný počet buniekCD4+< 200 buniek/mm 3 ≥ 200 buniek/mm 3 96/112 (86 %)703/753 (93 %) 104/117 (89 %)680/750 (91 %) 93/112 (83 %)635/753 (84 %) 94/117 (80 %)600/750 (80 %) HIV-1 RNA < 20 kópií/ml 84,4 % 84,0 % 81,1 % 75,8 % Rozdiel v liečbe 0,4 % (95 % IS: -3,0 % až 3,8 %) 5,4 % (95 % IS: 1,5 % až 9,2 %) E/C/F/TAF = elvitegravir/kobicistát/emtricitabín/tenofovir-alafenamid E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicistát/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát Obdobie 48. týždňa bolo definované ako obdobie medzi 294. a 377. dňom (vrátane). Obdobie 144. týždňa bolo definované ako obdobie medzi 966. a 1 049. dňom (vrátane). V oboch štúdiách boli pacienti rozvrstvení podľa počiatočných hladín HIV-1 RNA (≤ 100 000 kópií/ml, od > 100 000 kópií/ml do ≤ 400 000 kópií/ml alebo > 400 000 kópií/ml), podľa počtu buniek CD4+ (< 50 buniek/μl, 50 – 199 buniek/μl alebo ≥ 200 buniek/μl) a podľa oblasti (USA alebo mimo USA). Zahŕňa pacientov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v období 48. alebo 144. týždňa, pacientov, ktorí ukončili liečbu predčasne z dôvodu nedostatku alebo straty účinnosti, pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než nežiaducej udalosti (NU), úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti a v čase predčasného ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže ≥ 50 kópií/ml. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu NU alebo úmrtia kedykoľvek od 1. dňa v rámci celého obdobia, ak to malo za následok chýbajúce virologické údaje o liečbe počas daného obdobia. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než NU, úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, strata kontaktu a pod. Priemerné zvýšenie počtu buniek CD4+ oproti počiatočnej hodnote bolo na úrovni 230 buniek/mm 3 u pacientov dostávajúcich E/C/F/TAF a 211 buniek/mm 3 u pacientov dostávajúcich E/C/F/TDF (p = 0,024) v 48. týždni a 326 buniek/mm 3 u pacientov liečených E/C/F/TAF a 305 buniek/mm 3 u pacientov liečených E/C/F/TDF (p = 0,06) v 144. týždni. Klinická účinnosť Descovy u predtým neliečených pacientov bola tiež stanovená zo štúdie vykonávanej s emtricitabínom a tenofovir-alafenamidom (10 mg) podávanými s darunavirom (800 mg) a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou (D/C/F/TAF). V štúdii GS-US-299-0102 boli pacienti randomizovaní v pomere 2:1 na podávanie buď kombinácie D/C/F/TAF s pevnou dávkou jedenkrát denne (n = 103), alebo darunaviru a kobicistátu a emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilfumarátu jedenkrát denne (n = 50). Podiely pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml a < 20 kópií/ml sú uvedené v tabuľke 5. Tabuľka 5: Virologické výsledky štúdie GS-US-299-0102 v 24. a 48. týždni a 24. týždeň 48. týždeň D/C/F/TAF (n = 103) Darunavir,kobicistáta emtricitabín/tenofovir- dizoproxilfumarát(n = 50) D/C/F/TAF (n = 103) Darunavir,kobicistáta emtricitabín/tenofovir- dizoproxilfumarát(n = 50) HIV-1 RNA< 50 kópií/ml 75 % 74 % 77 % 84 % Rozdiel v liečbe 3,3 % (95 % IS: -11,4 % až 18,1 %) -6.2 % (95 % IS: -19,9 % až 7,4 %) HIV-1 RNA≥ 50 kópií/ml b 20 % 24 % 16 % 12 % 24. týždeň 48. týždeň D/C/F/TAF (n = 103) Darunavir,kobicistáta emtricitabín/tenofovir- dizoproxilfumarát(n = 50) D/C/F/TAF (n = 103) Darunavir,kobicistáta emtricitabín/tenofovir- dizoproxilfumarát(n = 50) Bez virologických údajov počas obdobia48. týždňa 5 % 2 % 8 % 4 % Ukončenie užívania skúšaného liečivaz dôvodu nežiaducej udalosti alebo úmrtia c 1 % 0 1 % 2 % Ukončenie užívania skúšaného liečivaz iných dôvodova posledná dostupná hladina HIV-1 RNA< 50 kópií/ml d 4 % 2 % 7 % 2 % Chýbajúce údaje počas tohto obdobiapri užívaní skúšaného liečiva 0 0 0 0 HIV-1 RNA< 20 kópií/ml 55 % 62 % 63 % 76 % Rozdiel v liečbe -3,5 % (95 % IS: -19,8 % až 12,7 %) -10.7 % (95 % SI: -26,3 % až 4,8 %) D/C/F/TAF = darunavir/kobicistát/emtricitabín/tenofovir-alafenamid Obdobie 48. týždňa bolo definované ako obdobie medzi 294. a 377. dňom (vrátane). Zahŕňa pacientov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v období 48. týždňa, pacientov, ktorí ukončili liečbu predčasne z dôvodu nedostatku alebo straty účinnosti, pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než nežiaduca udalosť (NU), úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti a v čase predčasného ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže ≥ 50 kópií/ml. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu NU alebo úmrtia kedykoľvek od 1. dňa v rámci celého obdobia, ak to malo za následok chýbajúce virologické údaje o liečbe počas daného obdobia. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než NU, úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, strata kontaktu a pod. Pacienti infikovaní HIV-1 s virologickou supresiou V štúdii GS-US-311-1089 sa účinnosť a bezpečnosť prechodu z emtricitabínu/tenofovir- dizoproxilfumarátu na Descovy pri zachovaní tretieho antiretrovírusového lieku vyhodnocovali v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii u dospelých s virologickou supresiou infikovaných HIV-1 (n = 663). Pacienti museli mať pred zaradením do štúdie dosiahnutú stabilnú supresiu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v rámci ich počiatočného liečebného režimu počas najmenej 6 mesiacov a nesmeli mať HIV-1 so žiadnymi mutáciami spôsobujúcimi rezistenciu voči emtricitabínu ani tenofovir- alafenamidu. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 buď na prechod na Descovy (n = 333), alebo na pokračovanie vo východiskovom liečebnom režime obsahujúcom emtricitabín/tenofovir- dizoproxilfumarát (n = 330). Pacienti boli rozvrstvení podľa triedy tretieho lieku v ich predchádzajúcom liečebnom režime. Na začiatku liečby dostávalo 46 % pacientov emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát v kombinácii so zosilneným PI a 54 % pacientov dostávalo emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát v kombinácii s nezosilneným tretím liekom. Výsledky štúdie GS-US-311-1089 po 48 a 96 týždňoch sú uvedené v tabuľke 6. Tabuľka 6: Virologické výsledky štúdie GS-US-311-1089 v 48. a a 96. b týždni 48. týždeň 96. týždeň Liečebný režim obsahujúci Descovy(n = 333) Liečebný režim obsahujúci emtricitabín/tenofovir- dizoproxilfumarát(n = 330) Liečebný režim obsahujúci Descovy(n = 333) Liečebný režim obsahujúci emtricitabín/tenofovir- dizoproxilfumarát(n = 330) HIV-1 RNA < 50 kópií/ml 94 % 93 % 89 % 89 % Rozdiel v liečbe 1,3 % (95 % IS: -2,5 % až 5,1 %) -0,5% (95% IS: -5,3 % až 4,4 %) HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml c < 1 % 2 % 2 % 1 % Bez virologických údajov počas obdobia 48. týždňaalebo 96. týždňa 5 % 5 % 9 % 10 % Ukončenie užívania skúšaného liečivaz dôvodu nežiaducej udalosti alebo úmrtia d 2 % 1 % 2 % 2 % Ukončenie užívania skúšaného liečivaz iných dôvodova posledná dostupná hladina HIV-1 RNA< 50 kópií/ml e 3 % 5 % 7 % 9 % Chýbajúce údaje počas tohto obdobia priužívaní skúšaného liečiva < 1 % 0 0 <1 % Podiel (%) pacientovs hladinou HIV-1 RNA< 50 kópií/ml podľa predchádzajúceho liečebného režimu Zosilnené PI 142/155 (92 %) 140/151 (93 %) 133/155 (86 %) 133/151 (88 %) Iné tretie lieky 172/178 (97) 167/179 (93 %) 162/178 (91 %) 161/179 (90 %) PI = inhibítor proteázy Obdobie 48. týždňa bolo definované ako obdobie medzi 294. a 377. dňom (vrátane). Obdobie 96. týždňa bolo definované ako obdobie medzi 630. a 713. dňom (vrátane). Zahŕňa pacientov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v období 48. alebo 96. týždňa, pacientov, ktorí ukončili liečbu predčasne z dôvodu nedostatku alebo straty účinnosti, pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než nežiaducej udalosti (NU), úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti a v čase predčasného ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže ≥ 50 kópií/ml Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu NU alebo úmrtia kedykoľvek od 1. dňa v rámci celého obdobia, ak to malo za následok chýbajúce virologické údaje o liečbe počas daného obdobia. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než NU, úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, strata kontaktu a pod. V štúdii GS-US-311-1717 boli pacienti, ktorí boli v rámci svojho liečebného režimu obsahujúceho abakavir/lamivudín počas najmenej 6 mesiacov virologicky suprimovaní (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml), randomizovaní v pomere 1:1 buď na prechod na Descovy (N = 280) pri zachovaní svojho tretieho lieku, ktorý mali vo východiskovom liečebnom režime, alebo na pokračovanie vo svojom východiskovom liečebnom režime obsahujúcom abakavir/lamivudín (N = 276). Pacienti boli rozvrstvení podľa triedy tretieho lieku vo svojom predchádzajúcom liečebnom režime. Na začiatku liečby dostávalo 30 % pacientov abakavir/lamivudín v kombinácii s posilneným proteázovým inhibítorom a 70 % pacientov dostávalo abakavir/lamivudín v kombinácii s neposilneným tretím liekom. Miery virologickej úspešnosti v 48. týždni boli nasledujúce: liečebný režim obsahujúci Descovy: 89,7 % (227 z 253 pacientov); liečebný režim obsahujúci abakavir/lamivudín: 92,7 % (230 z 248 pacientov). V 48. týždni nebol prechod na liečebný režim obsahujúci Descovy menej účinný ako pokračovanie vo východiskovom režime obsahujúcom abakavir/lamivudín, pokiaľ ide o zachovanie hladiny HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. Pacienti infikovaní HIV-1 s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek V štúdii GS-US-292-0112 sa účinnosť a bezpečnosť emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu vyhodnocovali v otvorenej klinickej štúdii, v ktorej 242 pacientov infikovaných HIV-1 s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFRCG: 30 – 69 ml/min) prešlo na emtricitabín a tenofovir-alafenamid (10 mg) podávaných s elvitegravirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou. Pred prechodom pacienti dosahovali virologickú supresiu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) počas najmenej 6 mesiacov. Priemerný vek bol 58 rokov (rozsah: 24 – 82), pričom 63 pacientov (26 %) bolo vo veku ≥ 65 rokov. Sedemdesiatdeväť percent tvorili muži, 63 % tvorili belosi, 18 % tvorili černosi a 14 % tvorili aziati. Trinásť percent pacientov bolo identifikovaných ako hispánskeho/latinskoamerického pôvodu. Medián eGFR bol na začiatku liečby na úrovni 56 ml/min a 33 % pacientov malo eGFR od 30 do 49 ml/min. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol na úrovni 664 buniek/mm 3 (rozsah: 126 – 1 813). V 144. týždni po prechode na emtricitabín a tenofovir-alafenamid podávaných s elvitegravirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou si 83,1 % (197/237 pacientov) udržiavalo hladinu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. Účinnosť a bezpečnosť emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu podávaných s elvitegravirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou sa vyhodnocovali v otvorenej klinickej štúdii s jedným ramenom GS-US-292-1825, ktorej sa zúčastnilo 55 dospelých pacientov infikovaných HIV-1 s koncovým štádiom ochorenia obličiek (eGFRCG < 15 ml/min) na dlhodobej hemodialýze počas aspoň 6 mesiacov pred prechodom na emtricitabín a tenofovir-alafenamid podávaných s elvitegravirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou. Pacienti mali virologickú supresiu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) počas aspoň 6 mesiacov pred prechodom. Priemerný vek bol 48 rokov (rozmedzie 23 – 64). Sedemdesiatšesť percent boli muži, 82 % boli černosi a 18 % belosi. Pätnásť percent pacientov sa identifikovalo ako Hispánci. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 545 buniek/mm 3 (rozmedzie 205 – 1 473). V 48. týždni si 81,8 % (45/55 pacientov) po prechode na emtricitabín a tenofovir-alafenamid podávaných s elvitegravirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou udržalo HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. U pacientov, ktorí absolvovali prechod, neboli pozorované žiadne klinicky významné zmeny v lipidových laboratórnych testoch nalačno. Pacienti súbežne infikovaní HIV a HBV V otvorenej štúdii GS-US-292-1249 sa účinnosť a bezpečnosť emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu podávaných spolu s elvitegravirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou (E/C/F/TAF) hodnotili u dospelých pacientov so súbežnou infekciou vírusom HIV-1 a chronickou hepatitídou B. Šesťdesiatdeväť zo 72 pacientov dostávalo predchádzajúcu antiretrovírusovú terapiu, ktorá obsahovala TDF. Na začiatku liečby E/C/F/TAF malo 72 pacientov supresiu HIV (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) minimálne počas 6 mesiacov so supresiou HBV DNA alebo bez nej a kompenzovanú funkciu pečene. Priemerný vek bol 50 rokov (rozmedzie 28 – 67), 92 % pacientov boli muži, 69 % boli belosi, 18 % černosi a 10 % aziati. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 636 buniek/mm 3 (rozmedzie 263 – 1 498). Osemdesiatšesť percent pacientov (62/72) malo supresiu HBV (HBV DNA < 29 IU/ml) a 42 % (30/72) bolo na začiatku HBeAg pozitívnych. Z pacientov, ktorí boli na začiatku HBeAg pozitívni, 1/30 (3,3 %) dosiahol sérokonverziu na anti-HBe v 48. týždni. Z pacientov, ktorí boli na začiatku HBsAg pozitívni, 3/70 (4,3 %) dosiahli sérokonverziu na anti-HBs v 48. týždni. V 48. týždni si 92 % pacientov (66/72) udržalo hladinu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml po prechode na emtricitabín a tenofovir-alafenamid podávané spolu s elvitegravirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou. Priemerná zmena oproti počiatočnému počtu buniek CD4+ v 48. týždni bola -2 bunky/mm 3 . Deväťdesiatdva percent (66/72 pacientov) malo HBV DNA < 29 IU/ml pri použití analýzy typu „chýbajúce = zlyhanie“ v 48. týždni. Zo 62 pacientov, ktorí mali supresiu HBV na začiatku, si 59 udržalo supresiu a u 3 chýbali údaje. Z 10 pacientov, ktorí nemali supresiu HBV na začiatku (DNA HBV DNA ≥ 29 IU/ml), dosiahli 7 supresiu, 2 zostali zistiteľní a u 1 chýbali údaje. K dispozícii sú len obmedzené klinické údaje o použití E/C/F/TAF u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV, ktorí doteraz neboli liečení. Zmeny v meraniach hustoty kostných minerálov V štúdiách s predtým neliečenými pacientmi boli emtricitabín a tenofovir-alafenamid podávané s elvitegravirom a kobicistátom počas 144 týždňov vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou spojené s menšími zníženiami hustoty kostných minerálov (BMD) v porovnaní s kombináciou E/C/F/TDF, merané pomocou analýzy bedier (priemerná zmena: −0,8 % vs. −3,4 %, p < 0,001) a bedrovej chrbtice (priemerná zmena: −0,9 % vs. −3,0 %, p < 0,001) dvojenergiovou röntgenovou absorpčnou fotometriou (DXA). V samostatnej štúdii sa emtricitabín a tenofovir-alafenamid podávané s darunavirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou tiež spájali s menšími zníženiami BMD (merané pomocou analýzy DXA bedier a bedrovej chrbtice) počas 48 týždňov liečby než v prípade darunaviru, kobicistátu, emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu. V štúdii s dospelými pacientmi s virologickou supresiou 96 týždňov po prechode na Descovy z režimu obsahujúceho TDF sa zaznamenali zlepšenia BMD v porovnaní s minimálnymi zmenami pri zachovaní režimu obsahujúceho TDF podľa merania pomocou analýzy DXA bedier (priemerná zmena oproti začiatočnej hodnote: 1,9 % vs. −3,0 %, p < 0,001) a bedrovej chrbtice (priemerná zmena oproti začiatočnej hodnote: 2,2 % vs. −0,2 %, p < 0,001). V štúdii s dospelými pacientmi s virologickou supresiou sa BMD 48 týždňov po prechode na Descovy z režimu obsahujúceho abakavir/lamivudín významene nezmenila v porovnaní s BMD u pacientov, ktorí pokračovali v liečebnom režime obsahujúcom abakavir/lamivudín, podľa merania pomocou analýzy DXA bedier (priemerná zmena oproti začiatočnej hodnote: 0,3 % vs. 0,2 %, p = 0,55) a bedrovej chrbtice (priemerná zmena oproti začiatočnej hodnote: 0,1 % vs. < 0,1 %, p = 0,78). Zmeny v meraniach funkcie obličiek V štúdiách s predtým neliečenými pacientmi sa emtricitabín a tenofovir-alafenamid podávané s elvitegravirom a kobicistátom počas 144 týždňov vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou spájali s nižším vplyvom na parametre bezpečnosti obličiek (merané po 144 týždňoch liečby pomocou eGFRCG a pomeru proteínov ku kreatinínu v moči a po 96 týždňoch liečby pomocou pomeru albumínu ku kreatinínu v moči) než v prípade E/C/F/TDF. Počas 144 týždňov liečby neprestal žiadny pacient užívať kombináciu E/C/F/TAF pre renálnu nežiaducu udalosť spojenú s liečbou v porovnaní s 12 pacientmi, ktorí prestali užívať kombináciu E/C/F/TDF (p < 0,001). V samostatnej štúdii u pacientov, ktorí v minulosti neboli liečení, emtricitabín a tenofovir-alafenamid podávané s darunavirom a kobicistatátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou boli spojené s menším vplyvom na parametre renálnej bezpečnosti počas 48 týždňov liečby v porovnaní s darunavirom a kobicistátom podávanými s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom (pozri tiež časť 4.4 ). V štúdii s dospelými pacientmi s virologickou supresiou boli namerané hodnoty tubulárnej proteínúrie podobné u pacientov, ktorí prešli na režim obsahujúci Descovy, ako u pacientov, ktorí pokračovali vo svojom východiskovom režime obsahujúcom abakavir/lamivudín. Po 48 týždňoch bol medián percentuálnej zmeny pomeru retinol viažuceho proteínu ku kreatinínu v moči 4 % v skupine užívajúcej Descovy a 16 % u tých pacientov, ktorí pokračovali v liečebnom režime obsahujúcom abakavir/lamivudín; a medián percentuálnej zmeny pomeru beta-2-mikroglobulínu ku kreatinínu v moči bol 4 % v porovnaní s 5 %. Pediatrická populácia V štúdii GS-US-292-0106 sa v otvorenej štúdii vyhodnocovala účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetické vlastností emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu, v ktorej 50 predtým neliečených dospievajúcich infikovaných HIV-1 dostávalo emtricitabín a tenofovir-alafenamid (10 mg) podávané s elvitegravirom a kobicistátom vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou. Pacienti mali priemerný vek 15 rokov (rozsah: 12 – 17), 56 % tvorili ženy, 12 % tvorili aziati a 88 % tvorili černosi. Na začiatku liečby dosahoval medián plazmatickej hladiny HIV-1 RNA úroveň 4,7 log 10 kópií/ml, medián počtu buniek CD4+ bol 456 buniek/mm 3 (rozsah: 95 – 1 110) a medián CD4+ % bol 23 % (rozsah: 7 – 45 %). Celkovo malo 22 % pacientov počiatočné plazmatické hladiny HIV-1 RNA > 100 000 kópií/ml. Po 48 týždňoch dosiahlo 92 % (46/50) pacientov hladiny HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, čo bolo podobné mieram odpovede v štúdiách u predtým neliečených dospelých infikovaných HIV-1. Priemerné zvýšenie počtu buniek CD4+ v 48. týždni oproti počiatočnej hodnote bolo na úrovni 224 buniek/mm 3 . Do 48. týždňa sa nezistil vznik žiadnej rezistencie voči E/C/F/TAF. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Descovy v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie HIV-1 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).