AWIQLI 700U/ML Injekční roztok v předplněném peru

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inzuliny a analoga dlouze působící, k injekční aplikaci, ATC kód: A10AE07. Mechanismus účinku Pomalý a stabilní účinek inzulin-ikodeku na snižování hladiny glukózy je způsoben vazbou na albumin, jakož i sníženou vazbou na inzulinové receptory a clearance.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Prodloužený poločas inzulin-ikodeku reflektuje zásobu inzulin-ikodeku v oběhu a v mezibuněčném prostoru, odkud se inzulin-ikodek pomalu a nepřetržitě uvolňuje a specificky se váže na inzulinový receptor. Když se inzulin-ikodek naváže na lidský inzulinový receptor, má stejné farmakologické účinky jako lidský inzulin. Primárním účinkem inzulinu, včetně inzulin-ikodeku, je regulace metabolismu glukózy. Inzulin a jeho analoga snižují glykémii aktivací specifických inzulinových receptorů pro stimulaci periferního vychytávání glukózy, zejména kosterním svalem a tukem, a také pro inhibici tvorby glukózy v játrech. Inzulin také inhibuje lipolýzu a proteolýzu a podporuje syntézu proteinů. Farmakodynamické účinky Ve studii s pacienty s diabetem 2. typu se zkoumaly farmakodynamické vlastnosti inzulin-ikodeku v ustáleném stavu. Ve 3 euglykemických clampech (6,7 mmol/l) během ustáleného stavu pokrývajícího 3,5 ze 7 denního dávkovacího intervalu se měřily částečné farmakodynamické vlastnosti inzulin-ikodeku. Profily rychlosti infuze glukózy (glucose infusion rate, GIR) pro všechny tři clampy jsou znázorněny společně s údaji odvozenými z modelu, a naznačují, že trvání účinku snížení glukózy pokrývá celý týden (obrázek 1). Čas (dny) Poznámky: Stínované oblasti jsou standardní chyba průměru jednotlivých profilů rychlosti infuze glukózy (GIR) (směšování během tří týdnů ustáleného stavu). Čára je průměrná hodnota individuálního profilu modelem predikovaného GIR (pro jeden týden ustáleného stavu). Na základě údajů, kdy byl inzulin-ikodek injekčně podán ve 20:00 (odpovídá dni 0). Obrázek 1 Celotýdenní profil rychlosti infuze glukózy inzulin-ikodeku v ustáleném stavu u diabetu 2. typu Klinického ustáleného stavu bylo dosaženo po 2–4 týdnech při zahájení podávání inzulin-ikodeku bez jednorázové dodatečné dávky a po 2–3 týdnech při zahájení podávání inzulin-ikodeku s jednorázovou dodatečnou 50% dávkou při první dávce. Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a účinnost inzulin-ikodeku se hodnotila v pěti mezinárodních, randomizovaných, aktivně kontrolovaných, otevřených nebo zaslepených klinických hodnoceních fáze 3 s paralelními skupinami trvajících 26 nebo 52 týdnů (ONWARDS 1–4 a 6). V klinických hodnoceních bylo inzulin-ikodeku vystaveno 1 628 pacientů (1 338 s diabetem mellitem 2. typu a 290 s diabetem mellitem 1. typu). V klinických hodnoceních byl použit přístup léčba k cíli (treat-to-target). Glykemickým cílem byly hodnoty glukózy v plazmě nalačno měřené pacienty (self-measured plasma glucose, SMPG) před snídaní 4,4–7,2 mmol/l. Na základě posledních 3 hodnot SMPG před snídaní zůstávala dávka inzulin-ikodeku stabilní nebo byla zvýšena či snížena podle plánu klinického hodnocení (týdně nebo každý druhý týden). Bezpečnost a účinnost inzulin-ikodeku se hodnotila u pacientů s diabetem mellitem 2. typu dosud neléčených inzulinem (ONWARDS 1 a 3), u pacientů s diabetem mellitem 2. typu dříve léčených bazálním inzulinem (ONWARDS 2), u pacientů s diabetem mellitem 2. typu dříve léčených v režimu bazál-bolus (ONWARDS 4) a u pacientů s diabetem mellitem 1. typu (ONWARDS 6). Primárním cílem klinických hodnocení fáze 3 bylo prokázat účinek na kontrolu glykémie pomocí jednou týdně podávaného inzulin-ikodeku ve srovnání s bazálním inzulinem (inzulin-degludek nebo inzulin-glargin) podávaným denně u konkrétní zkoumané populace pacientů s diabetem. To zahrnovalo srovnání změny HbA 1c oproti výchozímu stavu do konce léčby komparátorem, aby se potvrdila non-inferiorita. Ze studií ONWARDS 1–4 a 6 byli vyřazeni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ). Pacienti s diabetem mellitem 2. typu V 52týdenním otevřeném klinickém hodnocení s 26týdenní prodlouženou fází (ONWARDS 1) bylo 984 pacientů s diabetem 2. typu dosud neléčených inzulinem randomizováno do skupiny s inzulin-ikodekem a inzulin-glarginem (100 jednotek/ml). Ve výchozím stavu měli pacienti diabetes průměrně 11,5 roku, průměrnou hodnotu HbA 1c 69 mmol/mol (8,5 %), průměrnou hladinu glukózy v plazmě nalačno (FPG) 10,3 mmol/l a průměrný BMI 30,1 kg/m 2 (tabulka 3). Ve 26týdenním dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení (ONWARDS 3) bylo 588 pacientů s diabetem 2. typu dosud neléčených inzulinem randomizováno do skupiny s inzulin-ikodekem a inzulin-degludekem (100 jednotek/ml). Ve výchozím stavu měli pacienti diabetes průměrně 11,3 roku, průměrnou hodnotu HbA 1c 69 mmol/mol (8,5 %), průměrnou hodnotu FPG 10,1 mmol/l a průměrnou hodnotu BMI 29,6 kg/m 2 . Klinické hodnocení bylo stratifikováno podle regionu a léčby deriváty sulfonylmočoviny nebo glinidy (tabulka 3). Ve 26týdenním otevřeném klinickém hodnocení (ONWARDS 2) bylo 526 pacientů s diabetem 2. typu léčených bazálním inzulinem randomizováno k léčbě inzulin-ikodekem a inzulin-degludekem (100 jednotek/ml). Ve výchozím stavu měli pacienti diabetes průměrně 16,7 roku, průměrnou hodnotu HbA 1c 65 mmol/mol (8,1 %), průměrnou hodnotu FPG 8,4 mmol/l a průměrnou hodnotu BMI 29,3 kg/m 2 (tabulka 4). Ve 26týdenním otevřeném klinickém hodnocení (ONWARDS 4) bylo 582 pacientů s diabetem 2. typu léčených v režimu bazál-bolus randomizováno do skupiny s inzulin-ikodekem a inzulin-glarginem (100 jednotek/ml). Ve výchozím stavu měli pacienti diabetes průměrně 17,1 roku, průměrnou hodnotu HbA 1c 67 mmol/mol (8,3 %), průměrnou hodnotu FPG 9,4 mmol/l a průměrnou hodnotu BMI 30,3 kg/m 2 (tabulka 5). Klinická hodnocení u pacientů s diabetem mellitem 2. typu umožnila zachovat současnou antidiabetickou neinzulinovou léčbu na stejné úrovni dávky, s výjimkou glinidů nebo derivátů sulfonylmočoviny. Aby se minimalizovalo riziko hypoglykémie, měla se léčba glinidy nebo deriváty sulfonylmočoviny ukončit (ONWARDS 1–2 a 4) nebo snížit přibližně o 50 % při randomizaci (ONWARDS 3). Tabulka 3 Výsledky z dvojitě zaslepených (26týdenních) a otevřených (52týdenních) klinických hodnocení u dospělých s diabetem mellitem 2. typu (bez předchozí léčby inzulinem) – studie ONWARDS 3 a ONWARDS 1 26 týdnů léčby – ONWARDS 3 52 týdnů léčby – ONWARDS 1 Inzulin-ikodek Inzulin-degludek Inzulin-ikodek Inzulin-glargin 100 jednot ek/ml n (úplný analyzovaný soubor) 294 294 492 492 HbA 1c (mmol/mol) Výchozí stav 69,96 69,23 69,44 68,79 Konec studie * 52,42 54,71 52,21 54,34 Změna oproti výchozímu stavu * -17,18 -14,88 -16,91 -14,78 Odhadovaný rozdíl -2,30 [-3,73; -0,87] a -2,13 [-3,93; -0,32] a HbA 1c (%) Výchozí stav 8,55 8,48 8,50 8,44 Konec studie * 6,95 7,16 6,93 7,12 Změna oproti výchozímu stavu * -1,57 -1,36 -1,55 -1,35 Odhadovaný rozdíl -0,21 [-0,34; -0,08] a -0,19 [-0,36; -0,03] a Pacienti (%), kteří dosáhli HbA 1c < 7 % bez hypoglykémie 2. nebo 3. stupně * 52,13 39,86 52,56 42,58 Odhadovaný poměr šancí 1,64 [1,16; 2,33] b, c 1,49 [1,15; 1,94] b, c Glukóza v plazmě nalačno (mmol/l) Výchozí stav 10,37 9,78 10,28 10,31 Konec studie * 7,06 7,08 6,95 6,96 Změna oproti výchozímu stavu * -3,01 -2,99 -3,35 -3,33 Odhadovaný rozdíl -0,02 [-0,34; 0,29] b -0,01 [-0,27; 0,24] b Čas v rozsahu (3,9–10,0 mmol/l) (%) 48.–52. týden N/A 71,94 66,90 Odhadovaný rozdíl N/A 4,27 [1,92; 6,62]; p < 0,001 a, d Míra hypoglykémie na PYE (procento pacientů) 2. stupeň 0,31 (8,9) 0,13 (5,8) 0,29 (9,8) 0,15 (10,0) Odhadovaný poměr výskytu 2,09 [0,99; 4,41] b 1,67 [0,99; 2,84] b 3. stupeň 0 (0) 0,01 (0,7) <0,01 (0,2) <0,01 (0,6) 2. nebo 3 stupeň 0,31 (8,9) 0,15 (6,1) 0,30 (9,8) 0,16 (10,6) 26 týdnů léčby – ONWARDS 3 52 týdnů léčby – ONWARDS 1 Inzulin-ikodek Inzulin-degludek Inzulin-ikodek Inzulin-glargin 100 jednot ek/ml Odhadovaný poměr výskytu 1,82 [0,87; 3,80] b 1,64 [0,98; 2,75] b PYE = expozice na pacientoroky 95% interval spolehlivosti je uveden v „[]“ * Průměrná hodnota nejmenších čtverců (LS) a p< 0,05 pro superioritu, upraveno pro multiplicitu b bez korekce na multiplicitu c vyšší šance dosažení cílové hodnoty HbA1c bez hypoglykémie 3. nebo 2. stupně v předchozích 12 týdnech u pacientů léčených inzulin-ikodekem d 4,27 % odpovídá přibližně 61 minutám navíc stráveným v rámci rozsahu za den. Tabulka 4 Výsledky z otevřeného klinického hodnocení u dospělých s diabetem mellitem 2. typu (pacienti dříve léčení pouze bazálním inzulinem) – studie ONWARDS 2 26 týdnů léčby Inzulin-ikodek Inzulin-degludek n (úplný analyzovaný soubor) 263 263 HbA 1c (mmol/mol) Výchozí stav 65,76 65,02 Konec studie * 55,19 57,64 Změna oproti výchozímu stavu * -10,20 -7,75 Odhadovaný rozdíl -2,45 [-4,05; -0,84] a HbA 1c (%) Výchozí stav 8,17 8,10 Konec studie * 7,20 7,42 Změna oproti výchozímu stavu * -0,93 -0,71 Odhadovaný rozdíl -0,22 [-0,37; -0,08] a Pacienti (%), kteří dosáhli HbA 1c < 7 % bezhypoglykémie 2. nebo 3. stupně * 36,73 26,79 Odhadovaný poměr šancí 1,59 [1,07; 2,36] b, c Glukóza v plazmě nalačno (mmol/l) Výchozí stav 8,45 8,36 Konec studie * 6,83 6,79 Změna oproti výchozímu stavu * -1,58 -1,62 Odhadovaný rozdíl 0,04 [-0,28; 0,36] b Čas v rozsahu (3,9–10,0 mmol/l) (%) 22.–26. týden 63,13 59,50 Odhadovaný rozdíl 2,41 [-0,84; 5,65] b, d Míra hypoglykémie na PYE (procento pacientů) 2. stupeň 0,73 (14,1) 0,27 (7,2) Odhadovaný poměr výskytu 1,98 [0,95; 4,12] b 3. stupeň 0 (0) <0,01 (0,4) 26 týdnů léčby Inzulin-ikodek Inzulin-degludek 2. nebo 3 stupeň 0,73 (14,1) 0,27 (7,2) Odhadovaný poměr výskytu 1,93 [0,93; 4,02] b PYE = expozice na pacientoroky 95% interval spolehlivosti je uveden v „[]“ * Průměrná hodnota nejmenších čtverců (LS) a p< 0,05 pro superioritu, upraveno pro multiplicitu b bez korekce na multiplicitu c vyšší pravděpodobnost dosažení cílové hodnoty HbA1c bez hypoglykémie 3. nebo 2. stupně v předchozích 12 týdnech u pacientů léčených inzulin-ikodekem d 2,41 % odpovídá přibližně 35 minutám navíc stráveným v rozsahu za den. Tabulka 5 Výsledky otevřeného klinického hodnocení u dospělých s diabetem mellitem 2. typu (pacienti dříve léčení v režimu bazál-bolus) – studie ONWARDS 4 26 týdnů léčby Inzulin-ikodek Inzulin-glargin 100 jednotek/ml n (úplný analyzovaný soubor) 291 291 HbA 1c (mmol/mol) Výchozí stav 67,11 67,35 Konec studie * 54,58 54,35 Změna oproti výchozímu stavu * -12,65 -12,88 Odhadovaný rozdíl 0,22 [-1,20; 1,65] a HbA 1c (%) Výchozí stav 8,29 8,31 Konec studie * 7,14 7,12 Změna oproti výchozímu stavu * -1,16 -1,18 Odhadovaný rozdíl 0,02 [-0,11; 0,15] a Pacienti (%), kteří dosáhli HbA 1c < 7 % bez hypoglykemických epizod 2. nebo 3. stupně * 26,48 25,24 Odhadovaný poměr šancí 1,07 [0,73; 1,55] b Glukóza v plazmě nalačno (mmol/l) Výchozí stav 9,24 9,60 Konec studie * 7,67 7,81 Změna oproti výchozímu stavu * -1,75 -1,61 Odhadovaný rozdíl -0,14 [-0,59; 0,31] b Čas v rozmezí hodnot (3,9–10,0 mmol/l) (%) 22.–26. týden 66,88 66,44 Odhadovaný rozdíl 0,29 [-2,52; 3,09] b, c Míra hypoglykémie na PYE (procento pacientů) 2. stupeň 5,60 (50,9) 5,61 (55,0) Odhadovaný poměr výskytu 0,99 [0,73; 1,34] b 3. stupeň 0,04 (1,4) 0,02 (0,7) 26 týdnů léčby Inzulin-ikodek Inzulin-glargin 100 jednotek/ml Odhadovaný poměr výskytu 2,19 [0,20; 24,44] b 2. nebo 3 stupeň 5,64 (51,5) 5,62 (55,7) Odhadovaný poměr výskytu 0,99 [0,73; 1,33] b PYE = expozice na pacientoroky 95% interval spolehlivosti je uveden v „[]“ * Průměrná hodnota nejmenších čtverců (LS) a p< 0,05 pro non-inferioritu, upraveno pro multiplicitu. Pro tento cílový parametr byla zvolena hranice non-inferiority 0,3 %. b bez korekce na multiplicitu c 0,29 % odpovídá přibližně 4 minutám navíc stráveným v rozsahu za den. Pacienti s diabetem mellitem 1. typu Ve 26týdenním otevřeném klinickém hodnocení s 26týdenní prodlouženou fází (ONWARDS 6) bylo 582 pacientů s diabetem typu 1 léčených v režimu bazál-bolus randomizováno do skupiny s inzulin-ikodekem a inzulin-degludekem (100 jednotek/ml). Ve výchozím stavu měli pacienti diabetes průměrně 19,5 roku, průměrnou hodnotu HbA 1c 60 mmol/mol (7,6 %), průměrnou hodnotu FPG 9,8 mmol/l a průměrnou hodnotu BMI 26,5 kg/m 2 . Klinické hodnocení bylo stratifikováno podle léčby bazálním inzulinem před klinickým hodnocením (buď dvakrát denně / inzulin-glargin 300 jednotek/ml, nebo jednou denně) a HbA 1c (buď < 8 % nebo ≥ 8 %) při screeningu (tabulka 6). Tabulka 6 Výsledky z otevřeného klinického hodnocení u dospělých s diabetem mellitem 1. typu – studie ONWARDS 6 26 týdnů léčby Inzulin-ikodek Inzulin-degludek n (úplný analyzovaný soubor) 290 292 HbA 1c (mmol/mol) Výchozí stav 59,46 59,95 Konec studie * 54,62 54,09 Změna oproti výchozímu stavu * -5,08 -5,61 Odhadovaný rozdíl 0,53 [-1,46; 2,51] a HbA 1c (%) Výchozí stav 7,59 7,63 Konec studie * 7,15 7,10 Změna oproti výchozímu stavu * -0,47 0,51 Odhadovaný rozdíl 0,05 [-0,13; 0,23] a Pacienti (%), kteří dosáhli HbA 1c < 7 % bez hypoglykemických epizod 2. nebo 3. stupně * 9,55 16,74 Odhadovaný poměr šancí 0,52 [0,33; 0,85] b, c Glukóza v plazmě nalačno (mmol/l) Výchozí stav 9,94 9,56 Konec studie * 8,91 7,88 Změna oproti výchozímu stavu * -0,84 -1.87 Odhadovaný rozdíl 1,03 [0,48; 1,59] b 26 týdnů léčby Inzulin-ikodek Inzulin-degludek Čas v rozsahu (3,9–10,0 mmol/l) (%) ** 22.–26. týden 59,10 60,85 Odhadovaný rozdíl -2,00 [-4,38; 0,38] b, d Míra hypoglykémie na PYE (procento pacientů) 2. stupeň 19,60 (84,8) 10,26 (76,4) Odhadovaný poměr výskytu 1,88 [1,53; 2,32] b 3. stupeň 0,33 (3,1) 0,12 (3,1) Odhadovaný poměr výskytu 2,08 [0,39; 10,96] b 2. nebo 3 stupeň 19,93 (85,2) 10,37 (76,4) Odhadovaný poměr výskytu 1,89 [1,54; 2,33] b PYE = expozice na pacientoroky 95% interval spolehlivosti je uveden v „[]“ * Průměrná hodnota nejmenších čtverců (LS) ** odslepená data CGM byla zaznamenána z klinického hodnocení u pacientů s diabetem mellitem 1. typu a p< 0,05 pro non-inferioritu, upraveno pro multiplicitu. Pro tento cílový parametr byla zvolena hranice non-inferiority 0,3 %. b bez korekce na multiplicitu c vyšší šance dosažení cílové hodnoty HbA1c bez hypoglykémie 3. nebo 2. stupně v předchozích 12 týdnech u pacientů léčených inzulin-degludekem d -2,00 % odpovídá přibližně 29 minutám méně stráveným v rozsahu za den Rozšířená data pro studii ONWARDS 6 V kompletním klinickém hodnocení ONWARDS 6 zahrnujícím 26týdenní prodlouženou fázi bylo u pacientů s T1DM snížení HbA 1c oproti výchozí hodnotě u inzulin-ikodeku vs. inzulin-degludeku Změna HbA1c (%) Změna HbA1c (mmol/mol) -0,37 % vs. -0,54 % (průměrná hodnota nejmenších čtverců [LS]; odhadovaný rozdíl v léčbě 0,17 [0,02; 0,31]). Čas od randomizace (týdny) Inzulin-ikodek Inzulin-degludek Poznámky: Pozorovaná data zahrnují údaje získané po předčasném ukončení léčby. Úplný analyzovaný soubor. Legenda: Průměr (symbol) ± standardní chyba průměru (chybové úsečky). Obrázek 2 HbA 1c podle týdne léčby ve studii ONWARDS 6 – změna od výchozí hodnoty do 52. týdne Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Awiqli u všech podskupin pediatrické populace (0 až 18 roků) jak u diabetu mellitu 1. typu, tak 2. typu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Imunogenita U pacientů s diabetem 2. typu vyvolala léčba inzulin-ikodekem vznik protilátek proti léku (ADA) u 77 % až 82 % pacientů dříve neléčených inzulinem (ONWARDS 3 a klinické hodnocení 4383), u 54 % pacientů dříve léčených denním bazálním inzulinem (ONWARDS 2) a u 41 % pacientů dříve léčených v denním inzulinovém režimu bazál-bolus (ONWARDS 4). V populaci s diabetem 1. typu (ONWARDS 6) vyvolala léčba inzulin-ikodekem rozvoj ADA u 33 %. Titry ADA byly zvýšeny u 37 % pacientů s diabetem 1. typu, kteří byli na počátku ADA pozitivní. Většina pacientů s pozitivními protilátkami na ikodek, v populaci s diabetem 1. i 2. typu, měla také zkříženě reagující protilátky proti lidskému inzulinu. Celkově titry protilátek proti inzulin-ikodeku neovlivnily naměřené parametry klinické účinnosti nebo bezpečnosti. Viz také body 4.4 a 5.2 . Zvláštní populace Zlepšení HbA 1c nebylo ovlivněno pohlavím, etnickým původem, věkem, dobou trvání diabetu (< 10 let a ≥ 10 let), výchozí hodnotou HbA 1c (< 8 % nebo ≥ 8 %) nebo výchozím indexem tělesné hmotnosti (BMI).