Awiqli 700 jednotiek/ml Injekčný roztok v naplnenom pere

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, inzulíny a analógy na injekciu pôsobiace dlhodobo, ATC kód: A10AE07. Mechanizmus účinku Pomalý a stabilný účinok inzulínu ikodeku na znižovanie glukózy je spôsobený väzbou na albumín, ako aj zníženou väzbou na inzulínový receptor a klírensom.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Predĺžený polčas inzulínu ikodeku odráža depot inzulínu ikodek v obehu a v intersticiálnom kompartmente, z ktorého sa inzulín ikodek pomaly a nepretržite uvoľňuje a viaže sa špecificky na inzulínový receptor. Keď sa inzulín ikodek naviaže na ľudský inzulínový receptor, má rovnaké farmakologické účinky ako ľudský inzulín. Primárnym účinkom inzulínu vrátane inzulínu ikodeku je regulovanie metabolizmu glukózy. Inzulín a jeho analógy znižujú hladinu glukózy v krvi aktivovaním špecifických inzulínových receptorov na stimuláciu periférneho vychytávania glukózy najmä kostrovým svalstvom a tukom, ako aj inhibíciu tvorby glukózy v pečeni. Inzulín takisto inhibuje lipolýzu a proteolýzu a podporuje syntézu proteínov. Farmakodynamické účinky Farmakodynamické vlastnosti inzulínu ikodeku v ustálenom stave boli skúmané v skúšaní u pacientov s diabetom 2. typu. Čiastočné farmakodynamické vlastnosti inzulínu ikodeku sa merali v 3 euglykemických „zámkoch (clamps) “ (6,7 mmol/l) počas ustáleného stavu pokrývajúceho 3,5 dňa zo 7-dňového intervalu podávania dávok. Na obrázku sú zobrazené profily rýchlosti infúzie glukózy (GIR) pre všetky tri zámky spolu s údajmi odvodenými z modelu, ktoré naznačujú trvanie účinku na znižovanie glukózy počas celého týždňa (obrázok č. 1). Čas (dni) Poznámky: Vytieňované plochy predstavujú štandardnú chybu priemeru jednotlivých profilov rýchlosti infúzie glukózy (GIR) (zlúčené za tri týždne s ustáleným stavom). Čiara predstavuje priemer individuálnych modelom predpovedaných profilov GIR (za jeden týždeň s ustáleným stavom). Založené na údajoch, keď bol inzulín ikodek injekčne podaný o 20:00 (čo zodpovedá 0. dňu). Obrázok č. 1 Profil rýchlosti infúzie glukózy za celý týždeň pre inzulín ikodek v ustálenom stave pri diabete 2. typu Klinicky ustálený stav sa dosiahol po 2 – 4 týždňoch pri začatí podávania inzulínu ikodeku bez jednorazovej dávky navyše a po 2 – 3 týždňoch pri začatí podávania inzulínu ikodeku s jednorazovou 50 % dávkou navyše pri podaní prvej dávky. Klinická účinnosť a bezpečnosť Bezpečnosť a účinnosť inzulínu ikodeku sa hodnotili v piatich medzinárodných, randomizovaných, aktívne kontrolovaných, nezaslepených alebo zaslepených klinických skúšaniach v 3. fáze v paralelných skupinách s trvaním 26 alebo 52 týždňov (ONWARDS 1 -4 a 6). V skúšaniach bolo 1 628 pacientov vystavených inzulínu ikodeku (1 338 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a 290 pacientov s diabetes mellitus 1. typu). V skúšaniach sa uplatňoval postup liečby po dosiahnutie cieľa. Glykemickým cieľom boli svojpomocne namerané hodnoty glukózy v plazme (SMPG) nalačno pred raňajkami 4,4 – 7,2 mmol/l. Na základe posledných 3 hodnôt SMPG pred raňajkami bola dávka inzulínu ikodeku udržiavaná stabilná alebo upravená nahor alebo nadol podľa harmonogramu skúšania (týždenne alebo každý druhý týždeň). Bezpečnosť a účinnosť inzulínu ikodeku sa hodnotili u pacientov s diabetes mellitus 2. typu bez predchádzajúcej liečby inzulínom (ONWARDS 1 a 3), u pacientov s diabetes mellitus 2. typu predtým liečených bazálnym inzulínom (ONWARDS 2), u pacientov s diabetes mellitus 2. typu predtým liečených podľa bazálno-bolusovej schémy (ONWARDS 4) a u pacientov s diabetes mellitus 1. typu (ONWARDS 6). Primárnym cieľom v skúšaniach v 3. fáze bolo preukázať účinok na glykemickú kontrolu inzulínom ikodekom podávaným jedenkrát za týždeň v porovnaní s denným bazálnym inzulínom (inzulín degludek alebo inzulín glargín) v špecifickej skúmanej populácii diabetikov. To zahŕňalo porovnanie zmeny v hodnote HbA 1c na konci liečby oproti východiskovému stavu oproti referenčnej vzorke na potvrdenie neinferiority. Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) boli vylúčení zo skúšaní ONWARDS 1 – 4 a 6. Pacienti s diabetes mellitus 2. typu V 52-týždňovej nezaslepenej štúdii s 26-týždňovou rozšírenou časťou (ONWARDS 1) bolo randomizovaných 984 pacientov s diabetom 2. typu bez predchádzajúcej liečby inzulínom na liečbu inzulínom ikodekom a inzulínom glargínom (100 jednotiek/ml). Vo východiskovom stave mali pacienti priemer trvania diabetu 11,5 roka, priemernú hodnotu HbA1c 69 mmol/mol (8,5 %), priemernú hodnotu glukózy v plazme nalačno (FPG) 10,3 mmol/l a priemernú hodnotu BMI 30,1 kg/m 2 (tabuľka č. 3). V 26-týždňovej dvojito zaslepenej štúdii (ONWARDS 3) bolo randomizovaných 588 pacientov s diabetom 2. typu bez predchádzajúcej liečby inzulínom na liečbu inzulínom ikodekom a inzulínom degludekom (100 jednotiek/ml). Vo východiskovom stave mali pacienti priemer trvania diabetu 11,3 roka, priemernú hodnotu HbA1c 69 mmol/mol (8,5 %), priemernú hodnotu FPG 10,1 mmol/l a priemernú hodnotu BMI 29,6 kg/m 2 . Štúdia bola stratifikovaná podľa regiónu a liečby sulfonmočovinou alebo glinidmi (tabuľka č. 3). V 26-týždňovej nezaslepenej štúdii (ONWARDS 2) bolo 526 pacientov s diabetom 2. typu liečených bazálnym inzulínom randomizovaných na podávanie inzulínu ikodeku a inzulínu degludeku (100 jednotiek/ml). Vo východiskovom stave mali pacienti priemer trvania diabetu 16,7 roka, priemernú hodnotu HbA 1c 65 mmol/mol (8,1 %), priemernú hodnotu FPG 8,4 mmol/l a priemernú hodnotu BMI 29,3 kg/m 2 (tabuľka č. 4). V 26-týždňovej nezaslepenej štúdii (ONWARDS 4) bolo 582 pacientov s diabetom 2. typu liečených bazálno-bolusovým inzulínom randomizovaných na podávanie inzulínu ikodeku a inzulínu glargínu (100 jednotiek/ml). Vo východiskovom stave mali pacienti priemer trvania diabetu 17,1 roka, priemernú hodnotu HbA 1c 67 mmol/mol (8,3 %), priemernú hodnotu FPG 9,4 mmol/l a priemernú hodnotu BMI 30,3 kg/m 2 (tabuľka č. 5). V skúšaniach u pacientov s diabetes mellitus 2. typu bolo umožnené zachovanie aktuálnej neinzulínovej antidiabetickej liečby s rovnakou silou dávky s výnimkou glinidov alebo sulfonmočovín. Aby sa minimalizovalo riziko vzniku hypoglykémie, liečba glinidmi alebo sulfonmočovinami sa mala ukončiť (ONWARDS 1 – 2 a 4) alebo znížiť približne o 50 % pri randomizácii (ONWARDS 3). Tabuľka č. 3 Výsledky z dvojito zaslepených (26 týždňov) a nezaslepených (52 týždňov) klinických skúšaní u dospelých s diabetes mellitus 2. typu (bez predchádzajúcej liečby inzulínom) – ONWARDS 3 a ONWARDS 1 26 týždňov liečby – ONWARDS 3 52 týždňov liečby – ONWARDS 1 Inzulín ikodek Inzulín degludek Inzulín ikodek Inzulínglargín 100 jednotie k/ml N (celý súbor na analýzu) 294 294 492 492 HbA1c (mmol/mol) Východisková hodnota 69,96 69,23 69,44 68,79 Koniec skúšania* 52,42 54,71 52,21 54,34 Zmena oproti východiskovému stavu * –17,18 –14,88 –16,91 –14,78 Odhadovaný rozdiel –2,30 [–3,73; –0,87] a –2,13 [–3,93; –0,32] a HbA1c (%) Východisková hodnota 8,55 8,48 8,50 8,44 Koniec skúšania* 6,95 7,16 6,93 7,12 Zmena oproti východiskovému stavu * –1,57 –1,36 –1,55 –1,35 Odhadovaný rozdiel –0,21 [–0,34; –0,08] a –0,19 [–0,36; –0,03] a Pacienti (%) dosahujúci hodnotu HbA1c < 7 % bez hypoglykémie 2.alebo 3. úrovne * 52,13 39,86 52,56 42,58 26 týždňov liečby – ONWARDS 3 52 týždňov liečby – ONWARDS 1 Inzulín ikodek Inzulín degludek Inzulín ikodek Inzulínglargín 100 jednotie k/ml Odhadovaná miera pravdepodobnosti 1,64 [1,16; 2,33] b, c 1,49 [1,15; 1,94] b, c Glukóza v plazme nalačno (mmol/l) Východisková hodnota 10,37 9,78 10,28 10,31 Koniec skúšania* 7,06 7,08 6,95 6,96 Zmena oproti východiskovému stavu * –3,01 –2,99 –3,35 –3,33 Odhadovaný rozdiel –0,02 [–0,34; 0,29] b –0,01 [–0,27; 0,24] b Čas v rozmedzí (3,9 – 10,0 mmol/l) (%) 48. – 52. týždeň – 71,94 66,90 Odhadovaný rozdiel – 4,27 [1,92; 6,62]; p < 0,001 a, d Miera hypoglykémie na PYE (percento pacientov) Úroveň 2 0,31 (8,9) 0,13 (5,8) 0,29 (9,8) 0,15 (10,0) Odhadovaný pomer rozsahu 2,09 [0,99; 4,41] b 1,67 [0,99; 2,84] b Úroveň 3 0 (0) 0,01 (0,7) <0,01 (0,2) <0,01 (0,6) Úroveň 2 alebo úroveň 3 0,31 (8,9) 0,15 (6,1) 0,3 (9,8) 0,16 (10,6) Odhadovaný pomer rozsahu 1,82 [0,87; 3,80] b 1,64 [0,98; 2,75] b PYE = pacientoroky expozície V zátvorkách [] je uvedený 95 % interval spoľahlivosti. * Priemer najmenších štvorcov (LS). a p< 0.05 pre superioritu, upravená pre multiplicitu. b Žiadna korekcia pre multiplicitu. c Vyššia pravdepodobnosť dosiahnutia cieľovej hodnoty HbA1c bez hypoglykémie na úrovni 3 alebo 2 v priebehu predchádzajúcich 12 týždňov u pacientov liečených inzulínom ikodekom. d 4,27 % zodpovedá približne o 61 minút dlhšiemu času v rámci rozsahu za deň. Tabuľka č. 4 Výsledky z nezaslepeného klinického skúšania u dospelých s diabetes mellitus 2. typu (pacienti, ktorí boli predtým liečení iba bazálnym inzulínom) – ONWARDS 2 26 týždňov liečby Inzulín ikodek Inzulín degludek N (celý súbor na analýzu) 263 263 HbA1c (mmol/mol) Východisková hodnota 65,76 65,02 Koniec skúšania* 55,19 57,64 Zmena oproti východiskovému stavu * –10,20 –7,75 Odhadovaný rozdiel –2,45 [–4,05; –0,84]; p = 0,0028 a HbA1c (%) Východisková hodnota 8,17 8,10 Koniec skúšania* 7,20 7,42 Zmena oproti východiskovému stavu * –0,93 –0,71 Odhadovaný rozdiel –0,22 [–0,37; –0,08] a Pacienti (%) dosahujúci hodnotu HbA1c 26 týždňov liečby Inzulín ikodek Inzulín degludek < 7 % bez hypoglykémie 2. alebo 3. úrovne * 36,73 26,79 Odhadovaná miera pravdepodobnosti 1,59 [1,07; 2,36] b, c Glukóza v plazme nalačno (mmol/l) Východisková hodnota 8,45 8,36 Koniec skúšania* 6,83 6,79 Zmena oproti východiskovému stavu * –1,58 –1,62 Odhadovaný rozdiel 0,04 [–0,28; 0,36] b Čas v rozmedzí (3,9 – 10,0 mmol/l) (%) 22. – 26. týždeň 63,13 59,50 Odhadovaný rozdiel 2,41 [–0,84; 5,65] b, d Miera hypoglykémie na 100 PYE (percento pacientov) Úroveň 2 0,73 (14,1) 0,27 (7,2) Odhadovaný pomer rozsahu 1,98 [0,95; 4,12] b Úroveň 3 0 (0) <0,01 (0,4) Úroveň 2 alebo úroveň 3 0,73 (14,1) 0,27 (7,2) Odhadovaný pomer rozsahu 1,93 [0,93; 4,02] b PYE = pacientroky expozície V zátvorkách [] je uvedený 95 % interval spoľahlivosti. * Priemer najmenších štvorcov (LS). a Dvojstranná hodnota p pre superioritu, upravená pre multiplicitu. b Žiadna korekcia pre multiplicitu. c Vyššia pravdepodobnosť dosiahnutia cieľovej hodnoty HbA1c bez hypoglykémie 2. alebo 3. stupňa v priebehu predchádzajúcich 12 týždňov u pacientov liečených inzulínom ikodekom. d 2,41 % zodpovedá približne o 35 minút dlhšiemu času v rámci rozsahu za deň. Tabuľka č. 5 Výsledky nezaslepeného klinického skúšania u dospelých s diabetes mellitus 2. typu (pacienti, ktorí boli v minulosti liečení podľa bazálno-bolusovej schémy) – ONWARDS 4 26 týždňov liečby Inzulín ikodek Inzulín glargín 100 jednotiek/ml N (celý súbor na analýzu) 291 291 HbA1c (mmol/mol) Východisková hodnota 67,11 67,35 Koniec skúšania* 54,58 54,35 Zmena oproti východiskovému stavu * –12,65 –12,88 Odhadovaný rozdiel 0,22 [–1,20; 1,65] a HbA1c (%) Východisková hodnota 8,29 8,31 Koniec skúšania* 7,14 7,12 Zmena oproti východiskovému stavu* –1,16 –1,18 Odhadovaný rozdiel 0,02 [–0,11; 0,15]; p < 0,0001 a 26 týždňov liečby Inzulín ikodek Inzulín glargín 100 jednotiek/ml Pacienti (%) dosahujúci hodnotu HbA1c < 7 % bez hypoglykemických epizód 2. alebo 3. úrovne * 26,48 25,24 Odhadovaná miera pravdepodobnosti 1,07 [0,73; 1,55] b Glukóza v plazme nalačno (mmol/l) Východisková hodnota 9,24 9,60 Koniec skúšania* 7,67 7,81 Zmena oproti východiskovému stavu * –1,75 –1,61 Odhadovaný rozdiel –0,14 [–0,59; 0,31] b Čas v rozmedzí (3,9 – 10,0 mmol/l) (%) 22. – 26. týždeň 66,88 66,44 Odhadovaný rozdiel 0,29 [–2,52; 3,09] b, c Miera hypoglykémie na 100 PYE (percento pacientov) Úroveň 2 5,6 (50,9) 5,61 (55,0) Odhadovaný pomer rozsahu 0,99 [0,73; 1,34] b Úroveň 3 0,04 (1,4) 0,02 (0,7) Odhadovaný pomer rozsahu 2,19 [0,20; 24,44] b Úroveň 2 alebo úroveň 3 5,64 (51,5) 5,62 (55,7) Odhadovaný pomer rozsahu 0,99 [0,73; 1,33] b PYE = pacientroky expozície V zátvorkách [] je uvedený 95 % interval spoľahlivosti. * Priemer najmenších štvorcov (LS). a p< 0.05 pre neinferioritu, upravená pre multiplicitu. Pre tento ukazovateľ bola zvolená hranica neinferiority 0,3 %. b Žiadna korekcia pre multiplicitu. c 0,29 % zodpovedá približne o 4 minúty dlhšiemu času v rámci rozsahu za deň. Pacienti s diabetes mellitus 1. typu V 26-týždňovej otvorenej štúdii s 26-týždňovou predĺženou fázou (ONWARDS 6) bolo 582 pacientov liečených bazálnym bolusom s diabetom 1. typu randomizovaných na inzulín ikodek a inzulín degludek (100 jednotiek/ml). Na začiatku mali pacienti priemerné trvanie diabetu 19,5 roka, priemerný HbA1c 60 mmol/mol (7,6 %), priemerný FPG 9,8 mmol/l a priemerný BMI 26,5 kg/m2. Štúdia bola stratifikovaná podľa predskúšobnej bazálnej liečby inzulínom (buď dvakrát denne/inzulín glargín 300 jednotiek/ml alebo jedenkrát denne) a HbA1c (buď < 8 % alebo ≥ 8 %) pri skríningu (tabuľka č.6). Tabuľka č. 6 Výsledky nezaslepeného klinického skúšania u dospelých s diabetes mellitus 1. typu – ONWARDS 6 26 týždňov liečby Inzulín ikodek Inzulín degludek N (celý súbor na analýzu) 290 292 HbA1c (mmol/mol) Východisková hodnota 59,46 59,95 Koniec skúšania* 54,62 54,09 Zmena oproti východiskovému stavu * –5,08 –5,61 Odhadovaný rozdiel 0,53 [–1,46; 2,51] a 26 týždňov liečby Inzulín ikodek Inzulín degludek HbA1c (%) Východisková hodnota 7,59 7,63 Koniec skúšania* 7,15 7,10 Zmena oproti východiskovému stavu * –0,47 –0,51 Odhadovaný rozdiel 0,05 [–0,13; 0,23] a Pacienti (%) dosahujúci hodnotu HbA1c < 7 % bez hypoglykemických epizód 2. alebo 3. úrovne * 9,55 16,74 Odhadovaná miera pravdepodobnosti 0,52 [0,33; 0,85] b, c Glukóza v plazme nalačno (mmol/l) Východisková hodnota 9,94 9,56 Koniec skúšania* 8,91 7,88 Zmena oproti východiskovému stavu * –0,84 –1,87 Odhadovaný rozdiel 1,03 [0,48; 1,59] b Čas v rozmedzí (3,9 – 10,0 mmol/l) (%) ** 22. – 26. týždeň 59,10 60,85 Odhadovaný rozdiel –2,00 [–4,38; 0,38] b, d Miera hypoglykémie na 100 PYE (percento pacientov) Úroveň 2 19,60 (84,8) 10,26 (76,4) Odhadovaný pomer rozsahu 1,88 [1,53; 2,32] b Úroveň 3 0,33 (3,1) 0,12 (3,1) Odhadovaný pomer rozsahu 2,08 [0,39; 10,96] b Úroveň 2 alebo úroveň 3 19,93 (85,2) 10,37 (76,4) Odhadovaný pomer rozsahu 1,89 [1,54; 2,33] b PYE = pacientroky expozície V zátvorkách [] je uvedený 95 % interval spoľahlivosti. * Priemer najmenších štvorcov (LS). ** Nezaslepené údaje CGM boli získané zo skúšania u pacientov s diabetes mellitus 1. typu. a p< 0.05 pre neinferioritu, upravená pre multiplicitu. Pre tento ukazovateľ bola zvolená hranica neinferiority 0,3 %. b Žiadna korekcia pre multiplicitu. c Vyššia pravdepodobnosť dosiahnutia cieľovej hodnoty HbA1c bez hypoglykémie na úrovni 3 alebo 2 v priebehu predchádzajúcich 12 týždňov u pacientov liečených inzulínom degludekom. d –2,00 % zodpovedá približne o 29 minút dlhšiemu času v rámci rozsahu za deň. Rozšírené údaje pre ONWARDS 6 V kompletnom skúšaní ONWARDS 6, vrátane 26-týždňovej predĺženej fázy, bolo u pacientov s T1DM zníženie HbA1c oproti východiskovej hodnote pre inzulín ikodek v porovnaní s inzulínom degludekom -0,37 % v porovnaní s -0,54 % (priemer najmenších štvorcov [LS]; odhadovaný rozdiel v liečbe 0,17 [0,02; 0,31]). Čas od randomizácie (týždne) Inzulín ikodek Inzulín degludek Zmena v HbA1c (%) Zmena v HbA1c (mmol/mol) Poznámky: Pozorované údaje vrátane údajov získaných po predčasnom ukončení liečby. Kompletná sada analýzy. Legenda: Priemer (symbol) ± štandardná chyba k priemeru (chybové stĺpce). Obrázok 2 HbA1c podľa týždňa liečby v ONWARDS 6 – zmena od východiskovej hodnoty do 52. týždňa Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky skúšaní s liekom Awiqli vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie (vo veku 0 až 18 rokov) pre diabetes mellitus 1. aj 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Imunogenicita U pacientov s diabetom 2. typu vyvolala liečba inzulínom ikodekom vývoj protilátok proti liečivu (ADA) u 77 % – 82 % pacientov predtým neliečených inzulínom (ONWARDS 3 a štúdia 4383), u 54 % pacientov predtým liečených denným bazálnym inzulínom (ONWARDS 2) a u 41 % pacientov predtým liečených denným bazálno-bolusovým inzulínom (ONWARDS 4). V populácii s diabetom 1. typu (ONWARDS 6) liečba inzulínom ikodekom vyvolala rozvoj ADA v 33 %. Titre ADA sa zvýšili u 37 % pacientov s diabetom 1. typu, ktorí boli na začiatku liečby ADA pozitívni. Väčšina pacientov s pozitívnymi protilátkami na ikodek, v populáciách s diabetom 1. aj 2. typu, mala tiež skrížene reagujúce protilátky proti ľudskému inzulínu. Celkovo titre protilátok proti inzulínu ikodeku neovplyvnili namerané parametre klinickej účinnosti alebo bezpečnosti. Pozri tiež časti 4.4 a 5.2 . Osobitné populácie Zlepšenie hodnôt HbA1c nebolo ovplyvnené pohlavím, etnickou príslušnosťou, vekom, trvaním diabetu (< 10 rokov a ≥ 10 rokov), hodnotou HbA1c vo východiskovom stave (< 8 % alebo ≥ 8 %) ani východiskovým indexom telesnej hmotnosti (BMI).