MEKINIST 0,5MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy, inhibitory mitogenem aktivované proteinkinázy (MEK), ATC kód: L01EE01 Mechanismus účinku Trametinib je reverzibilní, vysoce selektivní, alosterický inhibitor aktivace mitogenem aktivované, mimobuněčným signálem regulované kinázy 1 (MEK1) a MEK2 a kinázové aktivity.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Proteiny MEK jsou součástí kaskády kináz regulovaných mimobuněčným signálem (ERK). U melanomu a dalších nádorů je tato kaskáda často aktivována zmutovanými formami BRAF, který aktivuje MEK. Trametinib inhibuje aktivaci MEK vyvolanou BRAF a inhibuje aktivitu MEK kinázy. Trametinib inhibuje růst buněčných linií melanomu s V600 mutací genu BRAF a na zvířecích modelech vykazuje protinádorový účinek u melanomu s mutací V600 genu BRAF. Kombinace s dabrafenibem Dabrafenib je inhibitor RAF kináz. Onkogenní mutace v genu BRAF vedou ke konstitutivní aktivaci RAS/RAF/MEK/ERK dráhy. Trametinib a dabrafenib tedy inhibují dvě různé kinázy této dráhy, MEK a RAF, a kombinace těchto inhibitorů tedy poskytuje současnou inhibici těchto dvou kináz. Kombinace trametinibu s dabrafenibem prokázala in vitro protinádorovou aktivitu v buněčných liniích melanomu pozitivních na mutaci V600 v genu BRAF a in vivo oddaluje vznik rezistence u xenograftů melanomu pozitivních na mutaci V600 v genu BRAF. Stanovení mutace genu BRAF Před zahájením léčby trametinibem nebo kombinace s dabrafenibem musí být u pacientů potvrzena pozitivní mutace V600 genu BRAF pomocí validovaného testu. V klinických studiích bylo testování mutace V600 genu BRAF za použití testu mutace BRAF prováděno centrálně na co nejčerstvějších dostupných vzorcích tumoru. Primární tumor nebo tumor z metastatického ložiska byl testován metodou validované polymerázové řetězové reakce (PCR) vyvinuté společností Response Genetics Inc. Test byl specificky navržen k odlišení mezi mutacemi V600E a V600K. K zařazení do studie byli vhodní pouze pacienti s pozitivní mutací V600E nebo V600K genu BRAF. Všechny vzorky od pacientů byly následně znovu testovány za použití validovaného testu bioMerieux (bMx) THxID BRAF, který má certifikaci CE. Test bMx THxID BRAF je PCR specifická pro určitou alelu provedená na DNA extrahované z nádorové tkáně fixované formalinem a zalité v parafinu (FFPE). Tento test byl navržen ke stanovení mutací V600E a V600K genu BRAF s vysokou senzitivitou (méně než 5 % sekvence V600E a V600K na pozadí sekvence z divokých typů s použitím DNA extrahované z FFPE tkáňových bloků). Neklinické a klinické studie s retrospektivní dvousměrnou sekvenční analýzou dle Sangera prokázaly, že tento test rovněž detekoval méně častou mutaci V600D a V600E/K601E genu BRAF s nižší senzitivitou. U vzorků z neklinických i klinických studií (n = 876), ve kterých byla prokázána pozitivní mutace pomocí testu THxID BRAF a které byly následně sekvenovány s použitím referenční metody, byla specifita této zkoušky 94 %. Farmakodynamické účinky Trametinib snižuje množství fosforylovaných ERK v melanomových buněčných liniích s mutací genu BRAF a v melanomových xenograftových modelech. U pacientů s melanomem s pozitivní mutací genů BRAF a NRAS vedlo podávání trametinibu ke změnám v nádorových biomarkerech včetně inhibice fosforylovaných ERK, inhibice Ki67 (marker buněčné proliferace) a zvýšení p27 (marker apoptózy). Tyto změny byly závislé na dávce. Průměrné koncentrace trametinibu pozorované po podání opakované dávky 2 mg jednou denně překračují v 24hodinovém dávkovacím intervalu cílovou preklinickou koncentraci, čímž je zajištěna trvalá inhibice MEK dráhy. Klinická účinnost a bezpečnost Neresekovatelný nebo metastazující melanom V klinických studiích byli hodnoceni pouze pacienti s kožním melanomem. Účinnost u pacientů s očním nebo slizničním melanomem nebyla hodnocena. Trametinib v kombinaci s dabrafenibem Pacienti, kteří nebyli dříve léčeni Účinnost a bezpečnost doporučené dávky trametinibu (2 mg jednou denně) v kombinaci s dabrafenibem (150 mg dvakrát denně) k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 v genu BRAF byla hodnocena ve dvou studiích fáze III a v jedné podpůrné studii fáze I/II. MEK115306 (COMBI-d): MEK115306 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, porovnávající kombinaci dabrafenibu a trametinibu s dabrafenibem a placebem v první linii terapie u pacientů s neresekovatelným (stupeň IIIC) nebo metastazujícím (stupeň IV) kožním melanomem s pozitivní mutací V600E/K genu BRAF. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (progression-free survival, PFS), s klíčovým sekundárním cílovým parametrem celkového přežití (overall survival, OS). Subjekty byly stratifikovány podle hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) (> horní limit normálu (ULN) versus ≤ ULN) a mutace v genu BRAF (V600E versus V600K). Všech 423 pacientů bylo randomizováno 1:1, a to na léčbu kombinovanou terapií (n = 211), nebo dabrafenibem (n = 212). Většina subjektů byla bělošské rasy (> 99 %) a mužského pohlaví (53 %), medián věku činil 56 let (28 % pacientů bylo ≥ 65 let). Většina subjektů (67 %) měla stupeň onemocnění IVM1c. Většina subjektů měla LDH ≤ ULN (65 %), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) výkonnostní stav 0 (72 %) a viscerální postižení (73 %) ve výchozím stavu. Většina subjektů měla mutaci V600E v genu BRAF (85 %). Do studie nebyli zahrnuti pacienti s metastázami v mozku. Medián OS a odhadovaná míra přežití pro 1 rok, 2 roky, 3 roky, 4 roky a 5 let jsou uvedeny v tabulce 6. U analýzy OS po 5 letech byl medián OS v rameni s kombinovanou terapií přibližně o 7 měsíců delší než u monoterapie dabrafenibem (25,8 měsíců versus 18,7 měsíců) s 5letým přežitím 32 % u kombinace oproti 27 % u monoterapie dabrafenibem (tabulka 6, obrázek 1). Zdá se, že Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití se stabilizuje od 3 do 5 let (viz obrázek 1). Pětiletá míra celkového přežití byla 40 % (95% CI: 31,2; 48,4) v rameni s kombinovanou terapií oproti 33 % (95% CI: 25,0; 41,0) v rameni s monoterapií dabrafenibem u pacientů s normální hladinou laktátdehydrogenázy na počátku a 16 % (95% CI: 8,4; 26,0) v rameni s kombinovanou terapií oproti 14 % (95% CI: 6,8; 23,1) v rameni s monoterapií dabrafenibem u pacientů se zvýšenou hladinou laktátdehydrogenázy na počátku. Tabulka 6 Výsledky celkového přežití ve studii MEK115306 (COMBI-d) OS analýza (ukončení sběru dat: 12. 1. 2015) 5letá OS analýza (ukončení sběru dat: 10. 12. 2018) Počet pacientů Dabrafenib + Trametinib (n=211) Dabrafenib + Placebo (n=212) Dabrafenib + Trametinib (n=211) Dabrafenib+ Placebo (n=212) Zemřelí (příhoda), n (%) Odhad OS (měsíce) 99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71) (19,2; NR) Medián (95% CI) 25,1 Poměr rizika 0,71 18,7 (15,2; 23,7) 25,8 (19,2; 38,2) 0,80 18,7 (15,2; 23,1) (95% CI) (0,55; 0,92) (0,63; 1,01) P-hodnota 0,011 NA Odhad celkového přežití, % (95% CI) Dabrafenib + Trametinib (n=211) Dabrafenib + Placebo (n=212) Pro 1 rok 74 (66,8; 79,0) 68 (60,8; 73,5) Pro 2 roky 52 (44,7; 58,6) 42 (35,4; 48,9) Pro 3 roky 43 (36,2; 50,1) 31 (25,1; 37,9) Pro 4 roky 35 (28,2; 41,8) 29 (22,7; 35,2) Pro 5 let 32 (25,1; 38,3) 27 (20,7; 33,0) NR = Nedosaženo, NA = Neuplatněno Obrázek 1 Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití pro studii MEK115306 (ITT populace) Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Placebo 1,0 Funkce ohadovaného přežití 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Čas od randomizace (měsíce) Ohrožené subjekty: Dabrafenib + Trametinib 211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0 Dabrafenib + Placebo 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 0 Zlepšení u primárního cílového parametru PFS bylo v rameni s kombinovanou terapií udržováno po dobu 5 let ve srovnání s monoterapií dabrafenibem. Zlepšení bylo také pozorováno u celkového podílu odpovědí na léčbu (ORR) a delší trvání odpovědi (DoR) bylo pozorováno v rameni s kombinovanou terapií ve srovnání s monoterapií dabrafenibem (tabulka 7). Tabulka 7 Výsledky účinnosti ve studii MEK115306 (COMBI-d) Primární analýza (ukončení sběru dat: 26. 8. 2013) Aktualizovaná analýza (ukončení sběru dat: 12. 1. 2015) 5letá analýza (ukončení sběru dat: 10. 12. 2018) Cílový parametr Dabrafenib+Trametinib (n = 211) Dabrafenib+Placebo (n = 212) Dabrafenib+Trametinib (n = 211) Dabrafenib+Placebo (n = 212) Dabrafenib+Trametinib (n = 211) Dabrafenib+Placebo (n = 212) PFS a Progrese onemocnění nebo úmrtí, n(%) 102 (48) 109 (51) 139 (66) 162 (76) 160 (76) 166 (78) Medián PFS(měsíce) (95%CI) 9,3(7,7; 11,1) 8,8(5,9; 10,9) 11,0(8,0; 13,9) 8,8(5,9; 9,3) 10,2(8,1; 12,8) 8,8(5,9; 9,3) Poměr rizika(95% CI) 0,75(0,57; 0,99) 0,67(0,53; 0,84) 0,73(0,59; 0,91) P-hodnota 0,035 < 0,001 f NA ORR b %(95% CI) 67(59,9; 73,0) 51(44,5; 58,4) 69(61,8;74,8) 53(46,3; 60,2) 69(62,5; 75,4) 54(46,8; 60,6) ORR rozdíl (95% CI) 15 e (5,9; 24,5) 15 e (6,0; 24,5) NA P-hodnota 0,0015 0,0014 f NA DoR c (měsíce)Medián (95% CI) 9,2 d (7,4; NR) 10,2 d (7,5; NR) 12,9(9,4; 19,5) 10,6(9,1; 13,8) 12,9(9,3; 18,4) 10,2(8,3; 13,8) a – Přežití bez progrese (hodnoceno zkoušejícím)b – Celková míra odpovědi = úplná odpověď + částečná odpověďc – Trvání odpovědid – V čase hlášení většina (≥ 59 %) zkoušejícím hodnocených odpovědí ještě stále probíhalae – ORR rozdíl počítán na základě nezaokrouhleného ORR výsledkuf – Aktualizovaná analýza nebyla předem naplánována a p-hodnota nebyla upravena pro vícenásobné testováníNR = NedosaženoNA = Neuplatněno MEK116513 (COMBI-v): Studie MEK116513 (COMBI-v) byla 2ramenná randomizovaná otevřená studie fáze III, porovnávající kombinaci dabrafenibu a trametinibu s vemurafenibem v monoterapii u neresekovatelného nebo metastazujícícho melanomu s pozitivní mutací V600 v genu BRAF. Primárním cílovým parametrem studie bylo celkové přežití (OS) s klíčovým sekundárním cílovým parametrem PFS. Subjekty byly stratifikovány podle hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) (> horní limit normálu (ULN) versus ≤ ULN) a mutace v genu BRAF (V600E versus V600K). Všech 704 subjektů bylo randomizováno 1:1, a to buď na léčbu kombinovanou terapií, nebo na léčbu vemurafenibem. Většina subjektů byla bělošské rasy (> 96 %) a mužského pohlaví (55 %), medián věku činil 55 let (24 % pacientů bylo ≥ 65 let). Většina subjektů (61 % celkově) měla stupeň onemocnění IVM1c. U většiny subjektů bylo LDH ≤ ULN (67 %), ECOG výkonnostní stav 0 (70 %) a viscerální postižení (78 %) ve výchozím stavu. Většina subjektů měla mutaci V600E v genu BRAF (89 %). Do studie nebyli zahrnuti pacienti s metastázami v mozku. Medián OS a odhadovaná míra přežití pro 1 rok, 2 roky, 3 roky, 4 roky a 5 let jsou uvedeny v tabulce 8. U analýzy OS po 5 letech byl medián OS v rameni s kombinovanou terapií přibližně o 8 měsíců delší než medián OS u monoterapie vemurafenibem (26,0 měsíců versus 17,8 měsíců) s 5letým přežitím 36 % u kombinace oproti 23 % u monoterapie vemurafenibem (tabulka 8, obrázek 2). Zdá se, že Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití se stabilizuje od 3 do 5 let (viz obrázek 2). Pětiletá míra celkového přežití byla 46 % (95% CI: 38,8; 52,0) v rameni s kombinovanou terapií oproti 28 % (95% CI: 22,5; 34,6) v rameni s monoterapií vemurafenibem u pacientů s normální hladinou laktátdehydrogenázy na počátku a 16 % (95% CI: 9,3; 23,3) v rameni s kombinovanou terapií oproti 10 % (95% CI: 5,1; 17,4) v rameni s monoterapií vemurafenibem u pacientů se zvýšenou hladinou laktátdehydrogenázy na počátku. Tabulka 8 Výsledky celkového přežití ve studii MEK116513 (COMBI-v) OS analýza (ukončení sběru dat: 13. 3. 2015) 5letá OS analýza (ukončení sběru dat: 8. 10. 2018) Dabrafenib + Trametinib (n=352) Vemurafenib (n=352) Dabrafenib + Trametinib (n=352) Vemurafenib (n=352) Počet pacientůZemřelí 155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70) Odhad OS (měsíce) Medián (95% CI) 25,6 18,0 26,0 17,8 (22,6; NR) (15,6; 20,7) (22,1; 33,8) (15,6; 20,7) (příhoda), n (%) Poměr rizika (95% CI) 0,66 (0,53; 0,81) 0,70 (0,58; 0,84) P-hodnota < 0,001 NA Odhad celkovéhopřežití, % (95% CI) Dabrafenib + Trametinib (n=352) Vemurafenib (n=352) Pro 1 rok 72 (67; 77) 65 (59; 70) Pro 2 roky 53 (47,1; 57,8) 39 (33,8; 44,5) Pro 3 roky 44 (38,8; 49,4) 31 (25,9; 36,2) Pro 4 roky 39 (33,4; 44,0) 26 (21,3; 31,0) Pro 5 let 36 (30,5; 40,9) 23 (18,1; 27,4) NR = Nedosaženo, NA = Neuplatněno Obrázek 2 Kaplanovy-Meierovy křivky aktualizovaných analýz celkového přežití studie MEK116513 Dabrafenib + Trametinib Vemurafenib 1,0 Funkce předpokládaného přežití 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Čas od randomizace (měsíce) Ohrožené subjekty Dabrafenib + Trametinib352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0 Vemurafenib352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 0 Zlepšení u sekundárního cílového parametru PFS bylo v rameni s kombinovanou terapií udržováno po dobu 5 let ve srovnání s monoterapií vemurafenibem. Zlepšení bylo také pozorováno u ORR a delší DoR bylo pozorováno v rameni s kombinovanou terapií ve srovnání s monoterapií vemurafenibem (tabulka 9). Tabulka 9 Výsledky účinnosti ve studii MEK116513 (COMBI-v) Primární analýza (ukončení sběru dat: 17. 4. 2014) 5letá analýza (ukončení sběru dat: 8. 10. 2018) Cílový parametr Dabrafenib +Trametinib (n = 352) Vemurafenib (n = 352) Dabrafenib +Trametinib (n = 352) Vemurafenib (n = 352) PFS a Progrese onemocnění neboúmrtí, n (%) 166 (47) 217 (62) 257 (73) 259 (74) Medián PFS (měsíce) 11,4 7,3 12,1 7,3 (95% CI) (9,9; 14,9) (5,8; 7,8) (9,7; 14,7) (6,0; 8,1) Míra rizika (95% CI) 0,56(0,46; 0,69) 0,62(0,52; 0,74) P-hodnota < 0,001 NA ORR b % 64 51 67 53 (95% CI) (59,1; 69,4) (46,1; 56,8) (62,2; 72,2) (47,2; 57,9) ORR rozdíl 13 NA (95% CI) (5,7; 20,2) P-hodnota 0,0005 NA DoR c (měsíce) Medián 13,8 d 7,5 d 13,8 8,5 (95% CI) (11,0; NR) (7,3; 9,3) (11,3; 18,6) (7,4; 9,3) a – Přežití bez progrese (hodnoceno zkoušejícím)b – Celková míra odpovědi = úplná odpověď + částečná odpověďc – Trvání odpovědid – V čase hlášení většina (59 % u dabrafenibu+trametinibu a 42 % u vemurafenibu) zkoušejícím hodnocených odpovědí ještě stále probíhalaNR = Nedosaženo NA = Neuplatněno Předchozí léčba BRAF inhibitorem Údaje o pacientech užívajících kombinaci trametinibu s dabrafenibem, u nichž došlo k progresi onemocnění po předcházející léčbě inhibitorem BRAF, jsou omezené. Část B studie BRF113220 zahrnovala kohortu 26 pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF inhibitorem. Kombinace trametinibu v dávce 2 mg jednou denně s dabrafenibem v dávce 150 mg vykazovala omezenou klinickou aktivitu u pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF inhibitorem (viz bod 4.4 ). Míra odpovědi hodnocená zkoušejícími byla 15 % (95% CI: 4,4; 34,9) a medián PFS byl 3,6 měsíce (95% CI: 1,9; 5,2). Podobné výsledky byly hlášeny u 45 % pacientů, kteří přestoupili z monoterapie dabrafenibem na léčbu kombinací trametinibu 2 mg jednou denně s dabrafenibem 150 mg dvakrát denně v části C této studie. Výskyt odpovědí u těchto pacientů byl 13 % (95% CI: 5,0; 27,0), medián PFS byl 3,6 měsíce (95% CI: 2; 4). Pacienti s metastázami v mozku Účinnost a bezpečnost kombinace trametinibu s dabrafenibem u pacientů s melanomem s pozitivní mutací v genu BRAF, který metastazoval do mozku, byla studována v nerandomizované, otevřené, multicentrické studii fáze II (COMBI-MB). Celkový počet 125 pacientů byl rozdělen do 4 kohort: Kohorta A: pacienti s melanomem s mutací V600E v genu BRAF s asymptomatickými metastázami v mozku bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním stavem 0 nebo 1. Kohorta B: pacienti s melanomem s mutací V600E v genu BRAF s dříve léčenými asymptomatickými metastázami v mozku a s ECOG výkonnostním stavem 0 nebo 1. Kohorta C: pacienti s melanomem s mutací V600D/K/R v genu BRAF s asymptomatickými metastázami v mozku s nebo bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním stavem 0 nebo 1. Kohorta D: pacienti s melanomem s mutací V600D/E/K/R v genu BRAF se symptomatickými metastázami v mozku s nebo bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním stavem 0, 1 nebo 2. Primárním cílovým parametrem studie byla intrakraniální odpověď v kohortě A, definovaná jako podíl pacientů s potvrzenou intrakraniální odpovědí, vyhodnocený zkoušejícím dle RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) verze 1.1. Sekundárními cílovými parametry studie byly zkoušejícím vyhodnocené intrakraniální odpovědi v kohortě B, C a D. Vzhledem k malé velikosti vzorku a s ohledem na zvolený 95% interval spolehlivosti by výsledky v kohortách B, C a D měly být interpretovány s opatrností. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 10. Tabulka 10 Výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícím ve studii COMBI-MB Populace všech léčených pacientů Cílový parametr Kohorta A n=76 Kohorta B n=16 Kohorta C n=16 Kohorta D n=17 Podíl intrakraniálních odpovědí, % (95% CI) 59 %(47,3; 70,4) 56 %(29,9; 80,2) 44 %(19,8; 70,1) 59 %(32,9; 81,6) Trvání intrakraniální odpovědi, medián, měsíce (95% CI) 6,5(4,9; 8,6) 7,3(3,6; 12,6) 8,3(1,3; 15,0) 4,5(2,8; 5,9) Celková míra odpovědi, % (95% CI) 59 %(47,3; 70,4) 56 %(29,9; 80,2) 44 %(19,8; 70,1) 65 %(38,3; 85,8) Přežití bez progrese onemocnění, medián, měsíce (95% CI) 5,7(5,3; 7,3) 7,2(4,7; 14.6) 3,7(1,7; 6,5) 5,5(3,7; 11,6) Celkové přežití, medián, měsíce (95% CI) 10,8(8,7; 17,9) 24,3(7,9; NR) 10,1(4,6; 17,6) 11,5(6,8; 22,4) CI = Interval spolehlivosti NR = Nedosaženo Trametinib v monoterapii Pacienti dříve neléčení Účinnost a bezpečnost trametinibu byla hodnocena u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací genu BRAF (V600E a V600K) v randomizované, otevřené studii fáze III (MEK114267 [METRIC]). U pacientů bylo nutné ověřit stav mutace V600 genu BRAF. Pacienti (n = 322), kteří nebyli dříve léčeni nebo absolvovali jednu předchozí chemoterapii pro metastazující onemocnění [populace podle léčebného záměru, Intent to Treat (ITT) population], byli randomizováni 2:1 buď do ramene s trametinibem v dávce 2 mg jednou denně nebo do ramene s chemoterapií (dakarbazin 1 000 mg/m 2 každé 3 týdny nebo paklitaxel 175 mg/m 2 každé 3 týdny). Léčba u všech pacientů pokračovala do progrese onemocnění, úmrtí nebo vysazení léčby. Primárním cílovým parametrem studie bylo hodnocení účinnosti trametinibu v porovnání s chemoterapií se zaměřením na PFS u pacientů s pokročilým/metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600E/K genu BRAF bez anamnézy mozkových metastáz (n = 273), kteří byli označeni jako primární populace k hodnocení účinnosti. Sekundární cílové parametry byly PFS u ITT populace a OS, ORR a DoR u primární populace k hodnocení účinnosti a u ITT populace. Pacientům v rameni s chemoterapií bylo po nezávislém potvrzení progrese onemocnění umožněno přejít do ramene s trametinibem. Z pacientů v rameni s chemoterapií, u kterých byla potvrzena progrese onemocnění, přešlo celkem 51 (47 %) na léčbu trametinibem. Výchozí charakteristiky byly mezi léčebnými skupinami v primární populaci k hodnocení účinnosti a v ITT populaci vyrovnané. V ITT populaci bylo 54 % mužů a všichni byli běloši. Medián věku činil 54 let (22 % bylo ve věku ≥ 65 let); všichni pacienti měli ECOG stav 0 nebo 1; a 3 % pacientů měla mozkové metastázy v anamnéze. Většina pacientů (87 %) v ITT populaci měla mutaci V600E genu BRAF a 12 % pacientů mělo mutaci V600K genu BRAF. Většina pacientů (66 %) neabsolvovala žádnou předchozí chemoterapii pro pokročilé nebo metastazující onemocnění. Výsledky účinnosti v primární populaci k hodnocení účinnosti byly shodné s výsledky v ITT populaci, z tohoto důvodu jsou v tabulce 11 uvedeny pouze výsledky účinnosti pro ITT populaci. Kaplanovy-Meierovy křivky OS hodnoceného zkoušejícími (post-hoc analýza z 20. května 2013) jsou zobrazeny na obrázku 3. Tabulka 11 Výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícími (ITT populace) Cílový parametr Trametinib Chemoterapie a Přežití bez progrese (PFS) (n = 214) (n = 108) Medián PFS (měsíce) (95% CI) 4,8(4,3; 4,9) 1,5(1,4; 2,7) Poměr rizik(95% CI)P-hodnota 0,45(0,33; 0,63)< 0,0001 Celkový podíl odpovědí na léčbu(%) 22 8 ITT = Populace podle léčebného záměru (Intent to Treat); PFS = Přežití bez progrese (Progression-free survival); CI = interval spolehlivosti.a Chemoterapie – skupina zahrnovala pacienty léčené dakarbazinem (DTIC) v dávce 1 000 mg/m2 každé3 týdny nebo paklitaxelem v dávce 175 mg/m 2 každé 3 týdny. V podskupině pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600K byly výsledky PFS shodné (HR = 0,50; [95% CI: 0,18; 1,35], p = 0,0788). Dodatečná analýza OS byla provedena na základě údajů, které byly k dispozici k 20. květnu 2013, viz tabulka 12. V říjnu 2011 přešlo 47 % pacientů z původní léčby na léčbu trametinibem, zatímco v květnu 2013 to bylo 65 % pacientů. Tabulka 12 Údaje o přežití pacientů z primární a post-hoc analýzy Ukončení sběru dat k Léčba Počet úmrtí (%) Medián měsíců OS (95% CI) Poměr rizik(95% CI) Procento přežití po 12 měsících(95% CI) 26. říjnu 2011 Chemoterapie(n = 108) 29 (27) NR 0,54 (0,32; 0,92) NR Trametinib (n = 214) 35 (16) NR NR 20. květnu2013 Chemoterapie(n = 108) 67 (62) 11,3 (7,2; 14,8) 0,78 (0,57; 1,06) 50 (39; 59) Trametinib(n = 214) 137 (64) 15,6 (14,0;17,4) 61(54; 67) NR = nedosaženo Obrázek 3 Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití (OS - ad hoc analýza 20. května 2013) Vysvětlivky: Proportion alive: Poměr přežívajících pacientů; Time from randomization (months): Doba od randomizace pacientů (měsíce) Předchozí léčba BRAF inhibitory Do klinické studie fáze II s jedním ramenem, která byla navržena k hodnocení objektivního podílu odpovědí na léčbu, bezpečnosti a farmakokinetiky po podání trametinibu v dávce 2 mg jednou denně u pacientů s metastazujícím melanomem s pozitivními mutacemi V600E, V600K nebo V600D genu BRAF byly zařazeny dvě oddělené kohorty pacientů: kohorta A: pacienti po předchozí léčbě BRAF inhibitorem s předchozí léčbou nebo bez další předchozí léčby, kohorta B: pacienti po alespoň jedné předchozí chemoterapii nebo imunoterapii, bez předchozí léčby BRAF inhibitorem. V kohortě A v této studii nebyla prokázána klinická účinnost trametinibu u pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě BRAF inhibitorem. Adjuvantní léčba melanomu stadia III BRF115532 (COMBI-AD) Účinnost a bezpečnost trametinibu v kombinaci s dabrafenibem byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III u pacientů s kožním melanomem stadia III (Stadium IIIA [metastázy v lymfatických uzlinách > 1 mm], IIIB nebo IIIC) s mutací V600 E/K genu BRAF po kompletní chirurgické resekci. Pacienti byli randomizováni 1:1 tak, že dostávali buď kombinovanou léčbu (dabrafenib 150 mg dvakrát denně a trametinib 2 mg jednou denně) nebo 2 placeba po dobu 12 měsíců. Zařazení do studie bylo podmíněno kompletní chirurgickou resekcí melanomu s kompletní lymfadenektomií provedenou do 12 týdnů před randomizací. Pacienti s jakoukoli předchozí systémovou protinádorovou léčbou, včetně radioterapie, nemohli být do studie zařazeni. Pacienti s anamnézou předchozí malignity mohli být do studie zařazeni, pokud splnili podmínku alespoň 5 let bez známek onemocnění. Pacienti s malignitami s potvrzenou aktivační mutací RAS nemohli být do studie zařazeni. Pacienti byli stratifikováni dle typu mutace genu BRAF (V600E versus V600K) a dle úrovně melanomu stadia III (klasifikace dle 7. vydání American Joint Committee on Cancer [AJCC] Melanoma Staging System) před operací (různá úroveň postižení lymfatických uzlin, velikost primárního nádoru, přítomnost ulcerace). Primárním cílovým parametrem byla délka přežití bez relapsu onemocnění (RFS-relapse-free survival) hodnocená zkoušejícím, definovaná jako čas od randomizace po rekurenci onemocnění nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Radiologické hodnocení nádoru bylo prováděno každé 3 měsíce první dva roky a poté každých 6 měsíců až do prokázání prvního relapsu. Sekundární cílové parametry zahrnují celkové přežití (OS -overall survival – klíčový sekundární cílový parametr), stav bez relapsu (FFR-freedom from relapse) a přežití bez vzdálených metastáz (DMFS- distant metastasis-free survival). Celkový počet 870 pacientů byl randomizován do 2 ramen: kombinovaná léčba (n=438) a placebo (n=432). Většina pacientů byla bělošské rasy (99 %), muži (55 %) s mediánem věku 51 let (18 % bylo ≥ 65 let). Do studie byli zařazeni pacienti s různými úrovněmi melanomu stádia III, před resekcí; 18 % pacientů mělo postižení lymfatických uzlin, identifikovatelné pouze mikroskopicky a primární nádor bez ulcerace. Většina pacientů (91 %) mělo mutaci V600E genu BRAF. Medián doby sledování byl v době primární analýzy 2,83 roky v rameni pacientů užívajících kombinovanou léčbu dabrafenib a trametinib a 2,75 roky v rameni pacientů užívajících placebo. Výsledky primární analýzy RFS jsou prezentovány v tabulce 13. Studie prokázala statisticky významný rozdíl pro primární výsledek RFS hodnocený zkoušejícím mezi léčebnými rameny, medián RFS byl 16.6 měsíců v rameni s placebem, v rameni s kombinovanou léčbou dosud nebyl dosažen (HR: 0,47; 95 % interval spolehlivosti: (0,39; 0,58), p = 1,53 × 10 -14 ). Pozorovaný přínos RFS byl demonstrován u všech podskupin pacientů, včetně věku, pohlaví a rasy. Výsledky byly také konzistentní napříč stratifikačními faktory pro stupeň onemocnění a typ mutace V600 genu BRAF. Tabulka 13 Délka přežití bez relapsu (RFS), stanovená zkoušejícím ve studii BRF115532 (COMBI-AD primární analýza) RFS parametr Dabrafenib + Trametinibn=438 Placebon=432 Počet příhod, n (%) 166 (38 %) 248 (57 %) Rekurence 163 (37 %) 247 (57 %) Relaps s distálními metastázami 103 (24 %) 133 (31 %) Úmrtí 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) Medián (měsíce) NE 16,6 (95% CI) (44,5; NE) (12,7; 22,1) Poměr rizik [1] (95% CI)P-hodnota [2] Výskyt RFS po 1 roce (95% CI) 0,47(0,39; 0,58)1,53×10 -14 0,88 (0,85; 0,91) 0,56 (0,51; 0,61) Výskyt RFS po 2 letech (95% CI) 0,67 (0,63; 0,72) 0,44 (0,40; 0,49) Výskyt RFS po 3 letech (95% CI) 0,58 (0,54; 0,64) 0,39 (0,35; 0,44) [1] Poměr rizik je získán ze stratifikovaného Pikeho modelu. [2] p-hodnota je získána z dvoustranného stratifikovaného log-rank testu (stratifikačními faktory byly stupně onemocnění – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – a typy mutace V600 genu BRAF– V600E vs. V600K) NE = nelze odhadnout Na základě dat aktualizovaných o následné 29měsíční sledování, porovnaných s primární analýzou (minimální doba sledování 59 měsíců), byl přínos RFS parametru zachován s odhadovanou hodnotou HR 0,51 (95% CI: 0,42; 0,61) (obrázek 4). V rameni s kombinací byla 5letá míra RFS 52% (95% CI: 48; 58) ve srovnání s 36% (95% CI: 32; 41) v rameni s placebem. Obrázek 4 Kaplanovy-Meierovy křivky RFS ve studii BRF115532 (ITT populace, aktualizované výsledky) Skupina n Příhody Medián, měsíce (95% CI) Dabrafenib + trametinib 438 190 NA (47,9; NA) Placebo 432 262 16,6 (12,7; 22,1) HR pro rekurenci = 0,51 95% CI (0,42; 0,61) 1,0 0,9 Poměr přežívajících pacientů a pacientů bez relapsu 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 Doba od randomizace (měsíce) Počet sledovaných subjektů Dabrafenib+ Trametinib 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109 92 Placebo 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80 69 80 45 38 56 35 26 17 8 6 2 0 13 1 1 2 0 V době závěrečné analýzy OS byl medián doby sledování 8,3 roku v rameni s kombinovanou léčbou a 6,9 roku v rameni s placebem. Pozorovaný rozdíl v OS nebyl statisticky významný (HR: 0,80; 95% CI: 0,62; 1,01), s 125 příhodami (29 %) v rameni s kombinovanou léčbou a 136 příhodami (31 %) v rameni s placebem. Odhadovaná míra 5letého OS byla 79 % v rameni s kombinovanou léčbou a 70 % v rameni s placebem a odhadovaná míra 10letého OS byla 66 % v rameni s kombinovanou léčbou a 63 % v rameni s placebem. Nemalobuněčný karcinom plic Studie BRF113928 Účinnost a bezpečnost trametinibu v kombinaci s dabrafenibem byla sledována v tříkohortové, multicentrické, nerandomizované a otevřené studii fáze II, do které byli zařazeni pacienti se stadiem IV NSCLC s mutací V600E genu BRAF. Primárním cílovým parametrem bylo ORR dle kritérií RECIST 1.1 hodnocené zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly DoR, PFS, OS, bezpečnost a populační farmakokinetiku. ORR, DoR a PFS byly také hodnoceny nezávislou komisí (Independent Review Committee; IRC) jako analýza citlivosti. Kohorty byly zařazovány postupně: Kohorta A: Monoterapie (dabrafenib 150 mg dvakrát denně), 84 pacientů bylo zařazeno, 78 pacientů dostávalo předchozí systémovou terapii metastazujícího onemocnění. Kohorta B: Kombinovaná terapie (dabrafenib 150 mg dvakrát denně a trametinib 2 mg jednou denně), zařazeno 59 pacientů, 57 pacientů podstoupilo 1-3 cykly předchozí systémové terapie metastazujícího onemocnění, 2 pacienti žádnou předchozí systémovou léčbu neměli a byli zahrnuti v analýze pacientů zařazených do kohorty C. Kohorta C: Kombinovaná terapie (dabrafenib 150 mg dvakrát denně a trametinib 2 mg jednou denně), 34 pacientů. Všichni pacienti dostávali studovaný léčivý přípravek jako první linii léčby metastazujícího onemocnění. Mezi celkem 93 pacienty, kteří byli zařazeni ve skupině B a C kombinované terapie, byla většina pacientů bělošské rasy (> 90 %) se srovnatelným zastoupením žen a mužů (54 % vs. 46 %) a mediánem věku 64 let u pacientů léčených v druhé a další linii a 68 let u pacientů v první linii. Většina pacientů (94 %) zařazených ve skupinách léčených kombinovanou terapií měla ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. 26 pacientů (28 %) nikdy nekouřilo. Většina pacientů měla jinou než dlaždicobuněčnou histologii. Ve dříve léčené populaci 38 pacientů (67 %) dostávalo jeden cyklus systémové protinádorové terapie metastazujícího onemocnění. V době primární analýzy byl primární cílový parametr ORR, který byl hodnocený zkoušejícím, v primární populaci 61,1 % (95% CI, 43,5 %; 76,9 %) a v dříve léčené populaci 66,7 % (95% CI, 52,9 %; 78,6 %). To splnilo statistickou významnost k zamítnutí nulové hypotézy, že ORR pro dabrafenib kombinovaný s trametinibem u této NSCLC populace byl méně nebo rovný 30 %. Výsledky ORR hodnocené IRC komisí byly stejné jako hodnocení zkoušejícího. Konečná analýza účinnosti provedená 5 let po první dávce u posledního pacienta je uvedena v tabulce 14. Tabulka 14 Souhrn účinnosti ve skupinách kombinované léčby na základě hodnocení zkoušejícího a nezávislého radiologického přezkoumání Cílový parametr Analýza Kombinovaná léčba 1. linien = 36 1 Kombinovaná léčba 2. linie Plusn = 57 1 Celková potvrzená Dle zkoušejícího 23 (63,9 %) 39 (68,4 %) reakce n (%) (46,2; 79,2) (54,8; 80,1) (95% CI) Dle IRC 23 (63,9 %) 36 (63,2 %) (46,2; 79,2) (49,3; 75,6) Medián DoR Dle zkoušejícího 10,2 (8,3; 15,2) 9,8 (6,9; 18,3) Měsíce (95% CI) Dle IRC 15,2 (7,8; 23,5) 12,6 (5,8; 26,2) Medián PFSMěsíce (95% CI) Dle zkoušejícíhoDle IRC 10,8 (7,0; 14,5)14,6 (7,0; 22,1) 10,2 (6,9; 16,7)8,6 (5,2; 16,8) Medián OSMěsíce (95% CI) - 17,3 (12,3; 40,2) 18,2 (14,3; 28,6) 1 Ukončení sběru dat: 7. ledna 2021 Další studie - analýza postupu u pyrexie Studie CPDR001F2301 (COMBI-i) a studie CDRB436F2410 (COMBI-Aplus) Pyrexie je pozorována u pacientů léčených kombinací dabrafenibu a trametinibu. Počáteční registrační studie hodnotící kombinovanou terapii u neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu (COMBI-d a COMBI-v; celkem n=559) a v adjuvantní terapii melanomu (COMBI-AD, n=435) doporučovaly přerušit pouze dabrafenib v případě pyrexie (horečka ≥38,5 °C). Ve dvou následujících studiích u neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu (kontrolní rameno COMBI-i, n=264) a v adjuvantní léčbě melanomu (COMBI-Aplus, n=552) bylo doporučeno přerušení podávání obou léčivých přípravků, při teplotě pacienta ≥ 38 °C (COMBI-Aplus), nebo při prvním příznaku pyrexie (COMBI-i; COMBI-Aplus pro opakující se pyrexii). U COMBI-i a COMBI-Aplus byl nižší výskyt pyrexie stupně 3/4, komplikované pyrexie, hospitalizace kvůli závažné pyrexii u nežádoucích účinků zvláštního zájmu (AESI), času stráveného v pyrexii AESI a trvalého vysazení obou léčivých přípravků v důsledku pyrexie AESI (druhý pouze v adjuvantní léčbě) ve srovnání s COMBI-d, COMBI-v a COMBI-AD. Studie COMBI-Aplus dosáhla svého primárního cílového parametru se souhrnným výskytem 8,0 % (95% CI: 5,9; 10,6) pro pyrexii stupně 3/4, hospitalizaci kvůli pyrexii nebo trvalé přerušení léčby kvůli pyrexii ve srovnání s 20,0 % (95 % CI: 16,3; 24,1) u původního kontrolního ramene (COMBI-AD). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s trametinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s melanomem a maligními novotvary (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).