Mekinist 0,5 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, inhibítor proteínkináz, inhibítory mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MEK), ATC kód: L01EE01 Mechanizmus účinku Trametinib je reverzibilný, vysoko selektívny, alosterický inhibítor aktivácie mitogénom aktivovanej kinázy 1 regulovanej extracelulárnym signálom (MEK1) a MEK2 a kinázovej aktivity.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ MEK proteíny sú súčasťou dráhy kinázy regulovanej extracelulárnym signálom (ERK). Pri melanóme a iných karcinómoch je táto dráha často aktivovaná zmutovanými formami génu BRAF, ktorý aktivuje MEK. Trametinib inhibuje aktiváciu MEK génom BRAF a inhibuje kinázovú aktivitu MEK. Trametinib inhibuje rast buniek v melanómových bunkových líniách s mutáciou V600 génu BRAF a vykazuje protinádorové účinky u zvieracích modelov melanómu s mutáciou V600 génu BRAF. Kombinácia s dabrafenibom Dabrafenib je inhibítor kináz RAF. Onkogénne mutácie v géne BRAF vedú ku konštitutívnej aktivácii RAS/RAF/MEK/ERK dráhy. Tak trametinib a dabrafenib inhibujú dve kinázy v tejto dráhe, MEK a RAF, a preto kombinácia poskytuje súbežnú inhibíciu dráhy. Kombinácia trametinibu s dabrafenibom preukázala protinádorovú účinnosť v melanómových bunkových líniách pozitívnych na mutáciu V600 génu BRAF in vitro a odďaľuje vznik rezistencie in vivo v melanómových xenograftoch pozitívnych na mutáciu V600 génu BRAF. Určenie stavu mutácie BRAF Pred začatím užívania trametinibu alebo kombinácie s dabrafenibom sa musí u pacientov validovaným testom potvrdiť nádor s pozitivitou mutácie V600 génu BRAF. V klinických skúšaniach bolo vykonané centrálne testovanie na prítomnosť mutácie V600 génu BRAF pomocou testu mutácií v géne BRAF vykonanom na poslednej vzorke nádoru, ktorá bola k dispozícii. Primárny nádor alebo nádor z metastatického ložiska bol testovaný pomocou validovaného testu polymerázovej reťazovej reakcie (polymerase chain reaction, PCR) vyvinutom spoločnosťou Response Genetics Inc. Tento test bol špecificky vyvinutý na to, aby rozlišoval mutácie V600E a V600K. Iba pacienti s nádormi pozitívnymi na mutáciu V600E alebo V600K génu BRAF boli vhodní pre účasť na štúdii. Následne boli vzorky od všetkých pacientov opakovane testované pomocou validovaného testu bioMerieux (bMx) THxID BRAF, ktorý má označenie CE. Test bMx THxID BRAF je alelovo-špecifická PCR vykonaná na DNA extrahovanej z nádorového tkaniva FFPE (formalin-fixed paraffin-embedded, t.j. fixovaného formalínom a zaliateho v parafínových blokoch). Tento test bol vyvinutý tak, aby s vysokou senzitivitou (citlivosťou) detegoval mutácie V600E a V600K génu BRAF (až do 5 % sekvencie V600E a V600K na pozadí sekvencie divokého typu s použitím DNA extrahovanej z tkaniva FFPE). Predklinické a klinické skúšania s retrospektívnymi analýzami obojsmerného sekvenovania podľa Sangera preukázali, že tento test s nižšou senzitivitou deteguje aj menej častú mutáciu V600D a mutáciu V600E/K601E génu BRAF. Na základe vzoriek z predklinických a klinických skúšaní (n = 876), ktoré boli podľa testu THxID BRAF pozitívne na mutáciu a následne boli sekvenované s použitím referenčnej metódy, sa určilo, že špecificita (výlučnosť) testu bola 94 %. Farmakodynamické účinky Trametinib znížil hladiny fosforylácie ERK v nádorových bunkových líniách melanómu s mutáciou génu BRAF a v xenograftových modeloch melanómu. U pacientov s melanómom pozitívnym na mutáciu génu BRAF a génu NRAS viedlo podávanie trametinibu k dávkovo závislým zmenám nádorových biomarkerov vrátane inhibície fosforylácie ERK, inhibície Ki67 (marker bunkovej proliferácie) a zvýšenia p27 (marker apoptózy). Priemerné koncentrácie trametinibu pozorované po opakovanom podávaní dávky 2 mg jedenkrát denne prekračujú predklinickú cieľovú koncentráciu počas 24-hodinového dávkovacieho intervalu, a teda poskytujú pretrvávajúcu inhibíciu dráhy MEK. Klinická účinnosť a bezpečnosť Neresekovateľný alebo metastatický melanóm V klinických skúšaniach sa sledovali len pacienti s melanómom kože. U pacientov s melanómom oka alebo so slizničným melanómom sa účinnosť nehodnotila. Trametinib v kombinácii s dabrafenibom Pacienti bez predchádzajúcej liečby Účinnosť a bezpečnosť odporúčanej dávky trametinibu (2 mg jedenkrát denne) v kombinácii s dabrafenibom (150 mg dvakrát denne) v liečbe dospelých pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom s mutáciou V600 génu BRAF bola sledovaná v dvoch štúdiách fázy III a jednej podpornej štúdii fázy I/II. MEK115306 (COMBI-d): Štúdia MEK115306 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy III porovnávajúca kombináciu dabrafenibu a trametinibu s dabrafenibom a placebom v prvej línii liečby u osôb s neresekovateľným (v štádiu IIIC) alebo metastatickým (v štádiu IV) kožným melanómom s pozitivitou mutácie V600E/K génu BRAF. Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (PFS, progression free survival), s kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom celkového prežívania (OS, overall survival). Osoby boli rozdelené podľa hladín laktátdehydrogenázy (LDH) (> horná hranica referenčného rozpätia (ULN) oproti ≤ ULN) a mutácie génu BRAF (V600E oproti V600K). Celkovo 423 osôb bolo randomizovaných 1:1 buď na kombináciu (N = 211), alebo dabrafenib (N = 212). Väčšina osôb boli belosi (> 99 %) a muži (53 %) s mediánom veku 56 rokov (28 % bolo ≥ 65 rokov). Väčšina osôb mala ochorenie v štádiu IV M1c (67 %). Väčšina osôb mala na začiatku LDH ≤ ULN (65 %), výkonnostný stav 0 podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (72 %) a viscerálne ochorenie (73 %). Väčšina osôb mala mutáciu V600E génu BRAF (85 %). Osoby s metastázami v mozgu neboli zaradené do skúšania. Medián OS a odhadovaná miera prežívania po 1 roku, 2 rokoch, 3 rokoch, 4 rokoch a 5 rokoch sú uvedené v tabuľke 6. Medián OS z analýzy OS po 5 rokoch bol pre skupinu s kombináciou približne o 7 mesiacov dlhší ako pre monoterapiu dabrafenibom (25,8 mesiacov oproti 18,7 mesiacom) s 5 ročnou mierou prežívania 32 % pri kombinácii oproti 27 % pri monoterapii dabrafenibom (tabuľka 6, obrázok 1). Kaplanova-Meierova krivka OS sa javí byť stabilizovaná od 3 do 5 rokov (pozri obrázok 1). 5-ročná miera celkového prežívania bola 40 % (95% IS: 31,2; 48,4) pre skupinu s kombináciou oproti 33 % (95% IS: 25,0; 41,0) v skupine s monoterapiou dabrafenibom u pacientov, ktorí mali pri vstupe do štúdie normálnu hladinu laktátdehydrogenázy, a 16 % (95% IS: 8,4; 26,0) v skupine s kombináciou oproti 14 % (95% IS: 6,8; 23,1) v skupine s monoterapiou dabrafenibom u pacientov, ktorí mali pri vstupe do štúdie zvýšenú hladinu laktátdehydrogenázy. Tabuľka 6 Výsledky celkového prežívania v štúdii MEK115306 (COMBI-d) Analýza OS (ukončenie zberu údajov: 12.1.2015) 5-ročná analýza OS (ukončenie zberu údajov: 10.12.2018) Počet pacientov Dabrafenib + trametinib (n=211) Dabrafenib + placebo (n=212) Dabrafenib + trametinib (n=211) Dabrafenib+ placebo (n=212) Úmrtie (udalosť), n (%) 99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71) Odhad pre OS (mesiace) Medián (95% IS) 25,1 (19,2; NR) Pomer rizík (95% 0,71 18,7 (15,2; 23,7) 25,8 (19,2; 38,2) 0,80 18,7 (15,2; 23,1) IS) (0,55; 0,92) (0,63; 1,01) p-hodnota 0,011 NA Odhad celkového prežívania, % (95% IS) Dabrafenib + Trametinib (n=211) Dabrafenib + Placebo (n=212) Po 1 roku 74 (66,8; 79,0) 68 (60,8; 73,5) Po 2 rokoch 52 (44,7; 58,6) 42 (35,4; 48,9) Po 3 rokoch 43 (36,2; 50,1) 31 (25,1; 37,9) Po 4 rokoch 35 (28,2; 41,8) 29 (22,7; 35,2) Po 5 rokoch 32 (25,1; 38,3) 27 (20,7; 33,0) NR = Nedosiahnuté, NA = Neaplikovateľné Obrázok 1 Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania pre štúdiu MEK115306 (ITT populácia) Dabrafenib + trametinib Dabrafenib + placebo 1,0 Funkcia odhadu prežívania 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Čas od randomizácie (mesiace) Dabrafenib + trametinib Dabrafenib + placebo Pacienti v riziku: 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 0 211 212 Zlepšenia pre primárny cieľový ukazovateľ PFS sa v skupine s kombináciou v porovnaní s monoterapiou dabrafenibom udržali počas 5 rokov. Zlepšenia v skupine s kombináciou v porovnaní s monoterapiou dabrafenibom sa tiež pozorovali pre celkovú mieru odpovede na liečbu (overall response rate, ORR) a dlhšie trvanie odpovede (duration of response, DoR) (tabuľka 7). Tabuľka 7 Výsledky účinnosti pre štúdiu MEK115306 (COMBI-d) Primárna analýza (ukončenie zberu údajov: 26.8.2013) Aktualizovaná analýza (ukončenie zberu údajov: 12.1.2015) 5-ročná analýza (ukončenie zberu údajov: 10.12.2018) Cieľový ukazovateľ Dabrafenib+trametinib (n=211) Dabrafenib+placebo (n=212) Dabrafenib+trametinib (n=211) Dabrafenib+placebo (n=212) Dabrafenib+trametinib (n=211) Dabrafenib+placebo (n=212) PFS a Progresívne ochorenie alebo úmrtie,n (%) 102 (48) 109 (51) 139 (66) 162 (76) 160 (76) 166 (78) Medián PFS (mesiace)(95 % IS) 9,3(7,7; 11,1) 8,8(5,9; 10,9) 11,0(8,0; 13,9) 8,8(5,9; 9,3) 10,2(8,1; 12,8) 8,8(5,9; 9,3) Pomer rizík (95 % IS) 0,75(0,57; 0,99) 0,67(0,53; 0,84) 0,73(0,59; 0,91) P hodnota 0,035 < 0,001 NA ORR b % (95 % IS) 67(59,9; 73,0) 51(44,5; 58,4) 69(61,8; 74,8) 53(46,3; 60,2) 69(62,5; 75,4) 54(46,8; 60,6) Rozdiel ORR (95 % IS) 15 e (5,9; 24,5) 15 e (6,0; 24,5) NA P hodnota 0,0015 0,0014 f NA DoR c (mesiace)Medián (95 % IS) 9,2 d (7,4; NR) 10,2 d (7,5; NR) 12,9(9,4; 19,5) 10,6(9,1; 13,8) 12,9(9,3; 18,4) 10,2(8,3; 13,8) a - Prežívanie bez progresie ochorenia (hodnotené skúšajúcimi)b - Celková miera odpovede na liečbu = kompletná odpoveď + čiastočná odpoveďc – Trvanie odpoveded – V čase hlásenia väčšina (≥ 59 %) odpovedí hodnotených skúšajúcimi stále prebiehalae – Rozdiel ORR vypočítaný na základe nezaokrúhleného výsledku ORRf – Aktualizovaná analýza nebola plánovaná a p-hodnota nebola upravená pre viacnásobné testovanie NR = NedosiahnutéNA = Neaplikovateľné MEK116513 (COMBI-v): Štúdia MEK116513 bola randomizovaná, otvorená štúdia fázy III s dvoma skupinami porovnávajúca kombinovanú liečbu dabrafenibom a trametinibom s vemurafenibom v monoterapii neresekovateľného alebo metastatického melanómu s pozitivitou mutácie V600 génu BRAF. Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo OS s kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom PFS. Osoby boli rozdelené podľa hladín laktátdehydrogenázy (LDH) (> horná hranica referenčného rozpätia (ULN) oproti ≤ ULN) a mutácie génu BRAF (V600E oproti V600K). Celkovo 704 osôb bolo randomizovaných 1:1 buď na kombináciu, alebo vemurafenib. Väčšina osôb boli belosi (> 96 %) a muži (55 %) s mediánom veku 55 rokov (24 % bolo ≥ 65 rokov). Väčšina osôb mala ochorenie v štádiu IV M1c (celkovo 61 %). Väčšina osôb mala na začiatku LDH ≤ ULN (67 %), výkonnostný stav podľa ECOG 0 (70 %) a viscerálne ochorenie (78 %). Celkovo 54 % osôb malo na začiatku ochorenie na < 3 miestach. Väčšina osôb mala melanóm s pozitivitou mutácie V600E génu BRAF (89 %). Osoby s metastázami v mozgu neboli zaradené do skúšania. Medián OS a odhadovaná miera prežívania po 1 roku, 2 rokoch, 3 rokoch, 4 rokoch a 5 rokoch sú uvedené v tabuľke 8. Z analýzy OS po 5 rokoch bol medián OS pre skupinu s kombináciou o približne 8 mesiacov dlhšie ako medián OS pre monoterapiu vemurafenibom (26,0 mesiacov oproti 17,8 mesiacov) s 5-ročnou mierou prežívania 36 % pri kombinácii oproti 23 % pre monoterapiu vemurafenibom (tabuľka 8, obrázok 2). Kaplanova-Meierova krivka OS sa javí byť stabilizovaná od 3 do 5 rokov (pozri obrázok 2). 5-ročná miera celkového prežívania bola 46 % (95 % IS: 38,8; 52,0) v skupine s kombináciou oproti 28 % (95 % IS: 22,5; 34,6) v monoterapii vemurafenibom u pacientov, ktorí mali pri vstupe do štúdie normálnu hladinu laktátdehydrogenázy, a 16 % (95 % IS 9,3; 23,3) v skupine s kombináciou oproti 10 % (95 % IS: 5,1; 17,4) v skupine s monoterapiou vemurafenibom u pacientov, ktorí mali pri vstupe do štúdie zvýšenú hladinu laktátdehydrogenázy. Tabuľka 8 Výsledky celkového prežívania v štúdii MEK116513 (COMBI-v) Analýza OS 5-ročná analýza OS (ukončenie zberu údajov: 13.3.2015)  (ukončenie zberu údajov: 08.10.2018) Počet pacientov Dabrafenib + trametinib (n=352) Vemurafenib (n=352) Dabrafenib + trametinib (n=352) Vemurafenib (n=352) Úmrtie (udalosť), n (%) 155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70) Odhad pre OS (mesiace) Medián (95% IS) 25,6 (22,6; NR) Upravený pomer 0,66 18,0 (15,6; 20,7) 26,0 (22,1; 33,8) 0,70 17,8 (15,6; 20,7) rizík (95% IS) (0,53; 0,81) (0,58; 0,84) p-hodnota <0,001 NA Odhad celkovéhoprežívania, %(95% IS) Dabrafenib + trametinib (n=352) Vemurafenib (n=352) Po 1 roku 72 (67, 77) 65 (59, 70) Po 2 rokoch 53 (47,1; 57,8) 39 (33,8; 44,5) Po 3 rokoch 44 (38,8; 49,4) 31 (25,9; 36,2) Po 4 rokoch 39 (33,4; 44,0) 26 (21,3; 31,0) Po 5 rokoch 36 (30,5; 40,9) 23 (18,1; 27,4) NR = Nedosiahnuté, NA = Neaplikovateľné Obrázok 2 Kaplanove-Meierove krivky aktualizovanej analýzy OS pre štúdiu MEK116513 Dabrafenib + Trametinib Vemurafenib Funkcia odhadu prežívania 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Čas od randomizácie (mesiace) Pacienti v riziku: Dabrafenib + Trametinib 352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0 Vemurafenib 352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 0 Zlepšenia pre sekundárny cieľový ukazovateľ PFS sa v skupine s kombináciou v porovnaní s monoterapiou vemurafenibom udržali počas 5 rokov. Zlepšenia v skupine s kombináciou v porovnaní s monoterapiou vemurafenibom sa tiež pozorovali pre ORR a dlhšie DoR (tabuľka 9). Tabuľka 9 Výsledky účinnosti pre štúdiu MEK116513 (COMBI-v) Primárna analýza (ukončenie zberu údajov: 17.4.2014) 5-ročná analýza (ukončenie zberu údajov: 08.10.2018) Cieľový ukazovateľ Dabrafenib + trametinib(n=352) Vemurafenib (n=352) Dabrafenib + trametinib(n=352) Vemurafenib (n=352) PFS a Progresívne ochorenie alebo úmrtie,n (%) 166 (47) 217 (62) 257 (73) 259 (74) Medián PFS (mesiace) (95 % IS) 11,4(9,9; 14,9) 7,3(5,8; 7,8) 12,1(9,7; 14,7) 7,3(6,0; 8,1) Pomer rizík(95 % IS) 0,56(0,46; 0,69) 0,62(0,52; 0,74) Hodnota P < 0,001 NA ORR b %(95 % IS) 64(59,1; 69,4) 51(46,1; 56,8) 67(62,2; 72,2) 53(47,2; 57,9) Rozdiel ORR(95 % IS) 13(5,7; 20,2) NA P hodnota 0,0005 NA DoR c (mesiace)Medián (95 % IS) 13,8d (11,0; NR) 7,5d (7,3; 9,3) 13,8(11,3; 18,6) 8,5(7,4; 9,3) a - Prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (hodnotené skúšajúcimi)b – Miera celkovej odpovede na liečbu = kompletná odpoveď + čiastočná odpoveďc – Trvanie odpoveded – V čase hlásenia väčšina (59 % pre dabrafenib+trametinib a 42 % pre vemurafenib) odpovedí hodnotenýchskúšajúcimi stále prebiehalaNR = NedosiahnutéNA = Neaplikovateľné Predchádzajúca liečba inhibítorom BRAF K dispozícii sú len obmedzené údaje u pacientov užívajúcich kombináciu trametinibu s dabrafenibom, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas predchádzajúcej liečby inhibítorom BRAF. Časť B štúdie BRF113220 zahŕňala kohortu 26 pacientov, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas liečby inhibítorom BRAF. Kombinácia trametinib 2 mg jedenkrát denne a dabrafenib 150 mg dvakrát denne preukázala obmedzenú klinickú aktivitu u pacientov, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas liečby inhibítorom BRAF (pozri časť 4.4 ). Potvrdený výskyt odpovede hodnotený skúšajúcimi bol 15 % (95 % IS: 4,4; 34,9) a medián PFS bol 3,6 mesiacov (95 % IS: 1,9; 5,2). Podobné výsledky sa pozorovali u 45 pacientov, ktorí prešli z dabrafenibu v monoterapii na kombináciu trametinib 2 mg jedenkrát denne a dabrafenib 150 mg dvakrát denne v časti C tejto štúdie. U týchto pacientov sa pozoroval 13 % (95 % IS: 5,0; 27,0) potvrdený výskyt odpovede s mediánom PFS 3,6 mesiacov (95 % IS: 2; 4). Pacienti s metastázami v mozgu Účinnosť a bezpečnosť trametinibu v kombinácii s dabrafenibom u pacientov s melanómom s pozitivitou mutácie génu BRAF, ktorý metastázoval do mozgu, bola študovaná v nerandomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii fázy II (štúdia COMBI-MB). Celkovo bolo 125 pacientov zaradených do jednej zo štyroch kohort: kohorta A: pacienti s melanómom s mutáciou V600E génu BRAF s asymptomatickými metastázami v mozgu bez predošlej lokálnej liečby mozgu a výkonnostným stavom ECOG 0 alebo 1. kohorta B: pacienti s melanómom s mutáciou V600E génu BRAF s asymptomatickými metastázami v mozgu s predošlou lokálnou liečbou mozgu a výkonnostným stavom ECOG 0 alebo 1. kohorta C: pacienti s melanómom s mutáciou V600D/K/R génu BRAF s asymptomatickými metastázami v mozgu s alebo bez predošlej lokálnej liečby mozgu a výkonnostným stavom ECOG 0 alebo 1. kohorta D: pacienti s melanómom s mutáciou V600D/K/R génu BRAF so symptomatickými metastázami v mozgu s alebo bez predošlej lokálnej liečby mozgu a výkonnostným stavom ECOG 0 alebo 1 alebo 2. Primárnym koncovým bodom štúdie bola intrakraniálna odpoveď v kohorte A definovaná ako percento pacientov s potvrdenou intrakraniálnou odpoveďou hodnotenou skúšajúcim lekárom podľa upravených kritérií Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), verzia 1.1. Intrakraniálne odpovede hodnotené podľa skúšajúceho lekára v kohortách B, C a D boli sekundárnym koncovým bodom štúdie. Kvôli malej veľkosti vzorky odzrkadlenej v širokom 95% IS je potrebné interpretovať výsledky v kohortách B, C, a D s opatrnosťou. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 10. Tabuľka 10Údaje o účinnosti podľa hodnotenia skúšajúceho zo štúdie COMBI-MB Celá populácia liečených pacientov Koncové body/hodnotenie kohorta AN=76 kohorta BN=16 kohorta CN=16 kohorta DN=17 Miera intrakraniálnej odpovede, % (95% IS) 59%(47,3; 70,4) 56%(29,9; 80,2) 44%(19,8; 70,1) 59%(32,9; 81,6) Trvanie intrakraniálnej odpovede, medián, mesiace (95% IS) 6,5(4,9; 8,6) 7,3(3,6; 12,6) 8,3(1,3; 15,0) 4,5(2,8; 5,9) Celková miera odpovede, % (95% IS) 59%(47,3; 70,4) 56%(29,9; 80,2) 44%(19,8; 70,1) 65%(38,3; 85,8) Prežívanie bez progresie, medián, mesiace (95% IS) 5,7(5,3; 7,3) 7,2(4,7; 14,6) 3,7(1,7; 6,5) 5,5(3,7; 11,6) Celkové prežívanie, medián, mesiace (95% IS) 10,8(8,7; 17,9) 24,3(7,9; NR) 10,1(4,6; 17,6) 11,5(6,8; 22,4) IS = Interval spoľahlivostiNR = Nedosiahnuté Trametinib v monoterapii Pacienti bez predchádzajúcej liečby Účinnosť a bezpečnosť trametinibu u pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom s mutáciou génu BRAF (V600E a V600K) sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy IIII (MEK114267 [METRIC]).Vyžadovalo sa, aby mali pacienti určený stav mutácie V600 génu BRAF. Pacienti (N = 322), ktorí boli bez predchádzajúcej liečby alebo ktorí mohli podstúpiť jednu predchádzajúcu chemoterapeutickú liečbu metastatického ochorenia [Intent to Treat (ITT) populácia,], boli randomizovaní 2:1 na podávanie trametinibu v dávke 2 mg jedenkrát denne, alebo chemoterapie (dakarbazín v dávke 1 000 mg/m 2 každé 3 týždne alebo paklitaxel v dávke 175 mg/m 2 každé 3 týždne). U všetkých pacientov liečba pokračovala až do progresie ochorenia, úmrtia alebo predčasného ukončenia štúdie. Primárnym cieľom tejto štúdie bolo vyhodnotiť účinnosť trametinibu v porovnaní s chemoterapiou v zmysle PFS u pacientov s pokročilým/metastatickým melanómom s pozitivitou mutácie V600E/K génu BRAF a bez metastáz v mozgu v predchádzajúcej anamnéze (N = 273), ktorí sa považovali za populáciu pacientov pre primárnu analýzu účinnosti. Sekundárne cieľové ukazovatele boli PFS v ITT populácii a OS, ORR a DoR v populácii pre primárnu analýzu účinnosti a v ITT populácii. Pacienti v skupine s chemoterapiou mohli prejsť do skupiny s trametinibom po nezávislom potvrdení progresie ochorenia. Na liečbu trametinibom prešlo celkovo 51 (47 %) pacientov spomedzi pacientov s potvrdenou progresiou ochorenia v skupine s chemoterapiou. V populácii pre primárnu analýzu účinnosti a v ITT populácii boli východiskové charakteristiky medzi liečebnými skupinami vyvážené. V ITT populácii bolo 54 % pacientov mužského pohlavia a všetci boli belosi. Medián veku bol 54 rokov (22 % bolo vo veku ≥ 65 rokov); všetci pacienti mali skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1; a 3 % mali metastázy v mozgu v anamnéze. Väčšina pacientov (87 %) v ITT populácii mala mutáciu V600E génu BRAF a 12 % pacientov malo mutáciu V600K génu BRAF. Väčšina pacientov (66 %) nepodstúpila žiadnu predchádzajúcu chemoterapeutickú liečbu pokročilého alebo metastatického ochorenia. Výsledky účinnosti v populácii pre primárnu analýzu účinnosti sa zhodovali s výsledkami v ITT populácii; preto sú v tabuľke 11 uvedené len údaje o účinnosti v ITT populácii. Na obrázku 3 sú zobrazené Kaplanove-Meierove krivky OS hodnoteného skúšajúcimi lekármi (post-hoc analýza vykonaná 20. mája 2013). Tabuľka 11 Výsledky účinnosti hodnotené skúšajúcimi lekármi (ITT populácia) Cieľový ukazovateľ Trametinib Chemoterapia a Prežívanie bez príznakovprogresie ochorenia (N = 214) (N = 108) Medián PFS (mesiace) (95 % IS) 4,8(4,3; 4,9) 1,5(1,4; 2,7) Pomer rizík(95 % IS)P hodnota 0,45(0,33; 0,63)< 0,0001 Výskyt celkovej odpovedena liečbu (%) 22 8 ITT = Intent to Treat (populácia všetkých randomizovaných pacientov); PFS = prežívanie bez príznakovprogresie ochorenia; IS = interval spoľahlivosti.a Chemoterapia sa týkala pacientov liečených dakarbazínom (DTIC) v dávke 1 000 mg/m2 každé3 týždne alebo paklitaxelom v dávke 175 mg/m 2 každé 3 týždne. Výsledok PFS v podskupine pacientov s melanómom pozitívnym na mutáciu V600K bol zhodný (pomer rizík = 0,50; [95 % IS: 0,18; 1,35], p = 0,0788). Vykonala sa ďalšia analýza OS pri uzávierke údajov 20. mája 2013, pozri tabuľku 12. K októbru 2011 prešlo na liečbu trametinibom 47 % osôb, zatiaľ čo k máju 2013 prešlo na liečbu trametinibom 65 % osôb. Tabuľka 12 Údaje o prežívaní z primárnej analýzy a z post-hoc analýzy Dátum uzávierky údajov Liečba Počet úmrtí (%) Medián OS v mesiacoch (95 % IS) Pomer rizík (95 % IS) Percentuálneprežívaniepo 12 mesiacoch(95 % IS) 26. október2011 Chemoterapia(n = 108) 29 (27) NR 0,54 (0,32;0,92) NR Trametinib (n = 214) 35 (16) NR NR 20. máj2013 Chemoterapia(n = 108) 67 (62) 11,3 (7,2; 14,8) 0,78 (0,57;1,06) 50 (39,59) Trametinib(n = 214) 137 (64) 15,6 (14,0;17,4) 61(54, 67) NR=nedosiahnuté Obrázok 3 Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania (OS - ad hoc analýza vykonaná 20. mája 2013) Trametinib, Chemoterapia (Chemotherapy), Podiel žijúcich (Proportion Alive), Počet pacientov v riziku (Number at risk), Čas od randomizácie (mesiace) (Time from Randomization (Months)) Predchádzajúca liečba inhibítorom BRAF Do štúdie fázy II s jednou skupinou, ktorá bola zameraná na vyhodnotenie výskytu objektívnej odpovede na liečbu, bezpečnosti a farmakokinetiky po podávaní trametinibu v dávke 2 mg jedenkrát denne u pacientov s metastatickým melanómom s pozitivitou mutácie V600E, V600K alebo V600D génu BRAF (MEK113583), boli zaradené dve samostatné kohorty: kohorta A: pacienti po predchádzajúcej liečbe inhibítorom BRAF v kombinácii s ďalšou predchádzajúcou liečbou alebo bez nej, kohorta B: pacienti aspoň po 1 predchádzajúcej chemoterapii alebo imunoterapii, bez predchádzajúcej liečby inhibítorom BRAF. V kohorte A tejto štúdie sa nepreukázal klinický účinok trametinibu u pacientov, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas predchádzajúcej liečby inhibítorom BRAF. Adjuvantná liečba melanómu v III. štádiu BRF115532 (COMBI-AD) Účinnosť a bezpečnosť trametinibu v kombinácii s dabrafenibom sa hodnotila v štúdii fázy III, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zahrnutí pacienti s melanómom v III. štádiu (štádium IIIA [metastázy lymfatických uzlín > 1 mm], IIIB alebo IIIC) s mutáciou V600 E/K génu BRAF, po kompletnej resekcii. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1, aby dostávali kombinovanú liečbu (dabrafenib 150 mg dvakrát denne a trametinib 2 mg raz denne) alebo dve placebá po dobu 12 mesiacov. Nábor si vyžadoval kompletnú resekciu melanómu s úplnou lymfadenektómiou počas 12 týždňov pred randomizáciou. Akákoľvek predošlá systémová liečba proti rakovine, vrátane ožarovania, nebola povolená. Pacienti s anamnézou predchádzajúcej malignity, ak boli bez príznakov ochorenia počas posledných 5 rokov, mohli byť zaradení. Pacienti s malignitami s potvrdenou aktiváciou mutácií RAS nemohli byť zaradení. Pacienti boli stratifikovaní podľa typu mutácie (V600E verzus V600K) a štádia ochorenia pred chirurgickým zákrokom podľa 7. vydania systému štádií melanómu Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer, AJCC) (podľa podstupňa III. štádia, indikujúceho rôznu úroveň postihnutia lymfatických uzlín a veľkosti primárneho tumoru a ulcerácie). Primárnym koncovým bodom bolo prežívanie bez relapsu podľa hodnotenia skúšajúceho lekára (relapse free survival, RFS), definované ako čas od randomizácie do návratu ochorenia alebo smrti z akejkoľvek príčiny. Rádiologické hodnotenie nádoru sa vykonalo každé 3 mesiace počas prvých 2 rokov a následne každých 6 mesiacov, až kým sa zaznamenal prvý relaps. Sekundárne koncové body zahŕňali celkové prežívanie (overall survival, OS; hlavný sekundárny koncový bod), neprítomnosť relapsu (freedom from relapse, FFR) a prežívanie bez vzdialených metastáz (distant metastasis-free survival, DMFS). Celkovo 870 pacientov bolo randomizovaných do ramien s kombinovanou liečbou (n=438) a placebom (n=432). Väčšina pacientov bola kaukazskej rasy (99 %) a mužského pohlavia (55 %), s mediánom veku 51 rokov (18 % malo ≥ 65 rokov). Štúdia zahŕňala pacientov vo všetkých podstupňoch III. štádia ochorenia pred resekciou; 18 % z týchto pacientov malo postihnutie lymfatických uzlín identifikovateľné iba mikroskopicky, bez primárnej nádorovej ulcerácie. Väčšina pacientov mala mutáciu V600 génu BRAF (91 %). Medián trvania ďalšieho sledovania v čase primárnej analýzy bol 2,83 roka v ramene s kombináciou dabrafenibu a trametinibu a 2,75 roka v ramene s placebom. Výsledky primárnej analýzy pre RFS sú uvedené v tabuľke 13. Štúdia preukázala medzi ramenami štatisticky významný rozdiel pre primárny koncový ukazovateľ hodnotený skúšajúcimi RFS, medián RFS bol 16,6 mesiacov v ramene s placebom a pre rameno s kombinovanou liečbou ešte nebol dosiahnutý (HR: 0,7; 95% interval spoľahlivosti: (0,39; 0,58); p=1,53×10 -14 ). Zaznamenaný prínos RFS sa konzistentne preukázal vo všetkých podskupinách pacientov vrátane veku, pohlavia a rasy. Výsledky boli tiež jednotné naprieč stratifikačnými faktormi pre štádium ochorenia a mutáciu V600 génu BRAF. Tabuľka 13 Výsledky RFS podľa hodnotenia skúšajúceho lekára pre štúdiu BRF115532 (COMBI-AD, primárna analýza) RFS parameter Dabrafenib + TrametinibN=438 PlaceboN=432 Počet udalostí, n (%) 166 (38 %) 248 (57 %) Rekurencia 163 (37 %) 247 (57 %) Relaps so vzdialenou metastázou 103 (24 %) 133 (31 %) Smrť 3 (<1 %) 1 (<1 %) Medián (mesiace) NE 16,6 (95% IS) (44,5; NE) (12,7; 22,1) Pomer rizík [1] (95% IS)p-hodnota [2] 1-ročná miera (95% IS) 0,47(0,39; 0,58)1,53×10 -14 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51; 0,61) 2-ročná miera (95% IS) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40; 0,49) 3-ročná miera (95% IS) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,5; 0,44) [1] Pomer rizík sa vypočítal podľa stratifikovaného Pikeovho modelu. [2] P-hodnota sa vypočítala podľa obojstranného stratifikovaného logrank testu (stratifikačné faktory boli štádium ochorenia – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – a typ mutácie V600 génu BRAF – V600E vs. V600K) NE = neodhadnuteľné Podľa aktualizovaných údajov počas ďalších 29 mesiacov následného sledovania bol v porovnaní s primárnou analýzou (minimálne obdobie následného sledovania 59 mesiacov) benefit RFS zachovaný s odhadovaným pomerom rizík 0,51 (95 % IS: 0,42; 0,61) (obrázok 4). Podiel 5-ročného RFS bol 52 % (95 % IS: 48, 58) v ramene s kombinovanou liečbou v porovnaní s 36 % (95 % IS: 32, 41) v ramene s placebom. Obrázok 4 Kaplanove-Meierove krivky RFS pre štúdiu BRF115532 (ITT populácia, aktualizované výsledky) Rameno N Dabrafenib + trametinib 438 Placebo 432 Udalosti Medián, mesiace (95% IS) 190 NA (47,9; NA) 262 16,6 (12,7; 22,1) HR pre opätovný výskyt = 0,51 95% IS (0,42; 0,61) 1,0 0,9 Podiel prežívania a bez relapsu 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 Pacienti v riziku Čas od randomizácie (mesiace) Dabrafenib+ Trametinib 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109 92 Placebo 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80 69 80 45 38 56 35 26 17 8 6 2 0 13 1 1 2 0 V čase záverečnej analýzy OS bol medián trvania sledovania 8,3 roka v ramene s kombinovanou liečbou a 6,9 roka v ramene s placebom. Pozorovaný rozdiel v OS nebol štatisticky významný (HR: 0,80; 95 % CI: 0,62, 1,01) so 125 udalosťami (29 %) v ramene s kombinovanou liečbou a 136 udalosťami (31 %) v ramene s placebom. Odhadovaná miera 5-ročného OS bola 79 % v ramene s kombinovanou liečbou a 70% v ramene s placebom a odhadovaná 10-ročná miera OS bola 66 % v ramene s kombinovanou liečbou a 63 % v ramene s placebom. Nemalobunkový karcinóm pľúc Štúdia BRF113928 Účinnosť a bezpečnosť trametinibu v kombinácii s dabrafenibom sa hodnotila v štúdii fázy II, trojkohortnej, multicentrickej, nerandomizovanej a otvorenej štúdii, do ktorej boli zahrnutí pacienti s NSCLC v štádiu IV s mutáciou V600E génu BRAF. Primárny cieľový ukazovateľ bol ORR podľa hodnotenia RECIST 1.1, hodnotené podľa skúšajúceho lekára. Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali DoR, PFS, OS, bezpečnosť a populačnú farmakokinetiku. ORR, DoR a PFS boli pre analýzu citlivosti hodnotené aj nezávislou posudkovou komisiou (Independent Review Committee, IRC). Kohorty boli zaradené sekvenčne: Kohorta A: Monoterapia (dabrafenib 150 mg dvakrát denne), zaradených 84 pacientov. 78 pacientov malo predošlú systémovú liečbu metastázujúceho ochorenia. Kohorta B: Kombinovaná liečba (dabrafenib 150 mg dvakrát denne a trametinib 2 mg raz denne), zaradených 59 pacientov. 57 pacientov malo 1-3 línie predošlej systémovej liečby metastázujúceho ochorenia. 2 pacienti nemali žiadnu predchádzajúcu systémovú liečbu a boli zahrnutí do analýzy pacientov zaradených do kohorty C. Kohorta C: Kombinovaná liečba (dabrafenib 150 mg dvakrát denne a trametinib 2 mg raz denne), 34 pacientov. Všetci pacienti dostali skúšaný liek ako prvolíniovú liečbu metastázujúceho ochorenia. Z celkového počtu 93 pacientov, ktorí boli zaradení na kombinovanú liečbu v kohortách B a C, bola väčšina kaukazskej rasy (> 90 %), s porovnateľným zastúpením ženského a mužského pohlavia (54 % oproti 46 %), s mediánom veku 64 rokov u pacientov v druhej alebo vyššej línii a 68 rokov u pacientov v prvej línii. Väčšina pacientov (94 %) zaradená v kohortách s kombinovanou liečbou mala skóre výkonnostného stavu 0 alebo 1 podľa ECOG. 26 pacientov (28 %) nikdy predtým nefajčilo. Väčšina pacientov mala histológiu neskvamózneho charakteru. V predtým liečenej populácii dostalo 38 pacientov (67 %) jednu líniu systémovej protinádorovej liečby metastázujúceho ochorenia. V čase primárnej analýzy bola hodnota primárneho cieľového ukazovateľa ORR podľa hodnotenia skúšajúceho lekára v populácii liečenej v prvej línii bola 61,1 % (95 % IS, 43,5 %, 76,9 %) a v predtým liečenej populácii bola 66,7 % (95 % IS; 52,9 %, 78,6 %). Tieto hodnoty dosiahli hladinu štatistickej významnosti pre zamietnutie nulovej hypotézy, podľa ktorej bola ORR dabrafenibu v kombinácii s trametinibom pri uvedenej populácii s NSCLC menej alebo rovná hodnote 30 %. Hodnotenie výsledkov ORR nezávislou posudkovou komisiou bolo v súlade s hodnotením skúšajúceho lekára. Záverečná analýza účinnosti vykonaná 5 rokov po prvej dávke poslednému subjektu je uvedená v tabuľke 14. Tabuľka 14 Súhrnné výsledky účinnosti v kohortách s kombinovanou liečbou podľa hodnotenia skúšajúceho lekára a nezávislého posudku rádiológa Cieľový ukazovateľ Analýza Kombinácia v 1. línii N = 36 1 Kombinácia v 2. línii Plus N = 57 1 Celková potvrdená Podľa skúšajúceho 23 (63,9%) 39 (68,4%) odpoveď n (%) lekára (46,2; 79,2) (54,8; 80,1) (95% IS) Podľa IRC 23 (63,9%) 36 (63,2%) (46,2; 79,2) (49,3; 75,6) Medián DoR Podľa skúšajúceho 10,2 (8,3; 15,2) 9,8 (6,9; 18,3) lekára Mesiace (95% IS) Podľa IRC 15,2 (7,8; 23,5) 12,6 (5,8; 26,2) Medián PFS Podľa skúšajúceho 10,8 (7,0; 14,5) 10,2 (6,9; 16,7) lekára Mesiace (95% IS) Podľa IRC 14,6 (7,0; 22,1) 8,6 (5,2; 16,8) Medián OS Mesiace (95% IS) - 17,3 (12,3; 40,2) 18,2 (14,3; 28,6) 1 ukončenie zberu údajov: 7. január 2021 Iné štúdie - analýza kontroly pyrexie Štúdia CPDR001F2301 (COMBI-i) a štúdia CDRB436F2410 (COMBI-Aplus) Pyrexia sa pozoruje u pacientov liečených kombinovanou liečbou dabrafenibom a trametinibom. Počiatočné registračné štúdie pre kombinovanú liečbu neresekovateľného alebo metastatického melanómu (COMBI-d a COMBI-v; celkovo N=559) a adjuvantnú liečbu melanómu (COMBI-AD, N=435) odporúčali v prípade pyrexie (horúčka ≥38,5 °C) prerušiť iba liečbu dabrafenibom. V dvoch nasledujúcich štúdiách s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom (kontrolné rameno COMBI-i, N=264) a s adjuvantnou liečbou melanómu (COMBI-Aplus, N=552) bolo odporúčané prerušenie liečby obidvomi liekmi, keď je teplota pacienta ≥38 °C (COMBI- Aplus), alebo pri prvom príznaku pyrexie (COMBI-i; COMBI-Aplus pre rekurentnú pyrexiu). V štúdiách COMBI-i a COMBI-Aplus bol nižší výskyt pyrexie stupňa 3/4, komplikovanej pyrexie, hospitalizácie z dôvodu závažných nežiaducich udalostí pyrexie vyžadujúcich si osobitnú pozornosť (adverse events of special interest - AESI), doby trvania AESI pyrexie a trvalého prerušenia liečby obidvomi liekmi z dôvodu AESI pyrexie (iba v prípade adjuvantnej liečby) v porovnaní s COMBI-d, COMBI-v a COMBI-AD. Štúdia COMBI-Aplus splnila svoj primárny cieľový ukazovateľ so zloženou mierou výskytu 8,0 % (95% IS: 5,9; 10,6) pri pyrexii stupňa 3/4, hospitalizácii kvôli pyrexii alebo trvalom ukončení liečby kvôli pyrexii v porovnaní s 20,0 % (95 % IS: 16,3; 24,1) pre historickú kontrolu (COMBI-AD). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s trametinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s melanómom a malígnymi nádormi (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).