BRAFTOVI 50MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EC03 Mechanismus účinku Enkorafenib je silný a vysoce selektivní ATP-kompetitivní inhibitor malé molekuly kinázy RAF.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Zjištěné hodnoty IC50 (polovina maximální inhibiční koncentrace) enkorafenibu byly následující: 0,35 nM pro BRAF V600E, 0,47 nM pro BRAF a 0,30 nM pro CRAF. Poločas disociace enkorafenibu byl >30 hodin a projevil se prodlouženou inhibicí pERK. Enkorafenib suprimuje signální dráhu RAF/MEK/ERK v nádorových buňkách exprimujících několik mutovaných forem kinázy BRAF (V600E, D a K). Enkorafenib specificky inhibuje růst melanomových buněk s mutacemi BRAF V600E, D a K a růst buněk kolorektálního karcinomu s mutací V600E in vitro a in vivo. V buňkách exprimujících divoký typ genu BRAF nemá enkorafenib inhibiční účinek na signální dráhu RAF/MEK/ERK. Kombinace s binimetinibem Enkorafenib i binimetinib (inhibitor MEK, viz bod 5.1 SmPC binimetinibu) inhibují dráhu MAPK, což má za následek vyšší protinádorovou aktivitu než při léčbě jednotlivými léčivými přípravky. Kombinace s cetuximabem Bylo zjištěno, že jedním z hlavních mechanismů rezistence CRC s mutací BRAF vůči inhibitorům RAF je reaktivace EGFR v důsledku přemostění signální transdukce prostřednictvím BRAF. Kombinace inhibitoru BRAF, např. enkorafenibu, a látek působících na EGFR, jako je např. cetuximab, prokázala v neklinických modelech lepší protinádorový účinek. Klinická účinnost a bezpečnost Neresekovatelný nebo metastazující melanom s mutací BRAF V600 Bezpečnost a účinnost enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem byla hodnocena v multicentrické, otevřené, klinické studii fáze III s 2 částmi, s randomizací (1:1:1) a aktivní kontrolní skupinou. Studie byla prováděna u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací BRAF V600 E nebo K (studie CMEK162B2301), která byla potvrzena BRAF testem. Pacienti měli histologicky potvrzený kožní nebo neurčený primární melanom; pacienti s uveálním nebo mukózním melanomem byli ze studie vyloučeni. Byla povolena předchozí adjuvantní terapie a jedna předchozí imunoterapie z důvodu neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění. Dřívější léčba inhibitory BRAF/MEK nebyla povolena. Studie CMEK162B2301, část 1 V části 1 byli pacienti ve studii randomizováni do skupiny léčené enkorafenibem v dávce 450 mg perorálně jednou denně a binimetinibem v dávce 45 mg perorálně dvakrát denně (Combo 450, n = 192), do skupiny léčené enkorafenibem v dávce 300 mg perorálně jednou denně (Enco 300, n = 194), nebo do skupiny léčené vemurafenibem v dávce 960 mg perorálně dvakrát denně (nadále v textu uváděna jako Vem, n = 191). Léčba pokračovala do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle stadia (IIIB, IIIC, IVM1a nebo IVM1b oproti IVM1c) dle kritérií AJCC (American Joint Committee on Cancer), podle stavu výkonnosti (0 nebo 1) dle kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) a podle předchozí imunoterapie z důvodu neresekovatelného nebo metastazujícího onemocnění (ano / ne). Primárním cílem účinnosti byla doba přežití bez progrese (PFS) ve skupině Combo 450 oproti vemurafenibu hodnocená zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (blinded independent review committee, BIRC). Podpůrnou analýzu představovala PFS hodnocená zkoušejícími (hodnocení zkoušejícího). Doplňkovým sekundárním cílovým parametrem bylo srovnání PFS ve skupině Combo 450 oproti Enco 300. Další sekundární cílové parametry účinnosti porovnávaly Combo 450 buď s vemurafenibem nebo s Enco 300 a zahrnovaly celkovou dobu přežití (OS), míru objektivní odpovědi (ORR), délku léčebné odpovědi (DoR) a podíl kontroly nemoci (DCR), a byly hodnoceny BIRC a hodnocením zkoušejícího. Medián věku pacientů byl 56 let (rozsah 20 – 89), 58 % byli muži, 90 % kavkazská populace a 72 % pacientů měla na začátku léčby ECOG status 0. Většina pacientů měla metastazující onemocnění (95 %) ve stadiu IVM1c (64 %); 27 % pacientů mělo na začátku léčby zvýšenou hladinu laktátdehydrogenázy (LDH) v séru, 45 % pacientů mělo na začátku léčby tumorem postiženy alespoň 3 orgány a 3,5 % pacientů měla metastázy v mozku. Dvacet sedm pacientů (5 %) bylo již dříve léčeno checkpoint inhibitory (např. anti-PD1/PDL1 nebo ipilimumab) z důvodu neresekovatelného nebo metastazujícího onemocnění (8 pacientů v Combo 450 (4 %), 7 pacientů ve skupině s vemurafenibem (4 %), 12 pacientů v Enco 300 (6 %)) včetně 22 pacientů s metastázami (6 pacientů v Combo 450, 5 pacientů ve skupině s vemurafenibem, 11 pacientů v Enco 300) a včetně 5 pacientů s adjuvantní léčbou (2 pacienti v Combo 450, 2 pacienti ve skupině s vemurafenibem a 1 pacient v Enco 300). Medián doby expozice byl 11,7 měsíce u pacientů ve skupině Combo 450; 7,1 měsíce u pacientů v Enco 300 a 6,2 měsíce u pacientů léčených vemurafenibem. Medián RDI (relativní intenzita dávky) ve skupině Combo 450 byl 100 % pro enkorafenib a 99,6 % pro binimetinib; medián RDI v Enco 300 byl 86,2 % a u vemurafenibu 94,5 %. Část 1 studie CMEK162B2301 prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientů léčených ve skupině Combo 450 oproti pacientům léčeným vemurafenibem. Tabulka 6 shrnuje PFS a další výsledky účinnosti na základě centrálního zaslepeného nezávislého radiologického hodnocení dat. Výsledky účinnosti na základě hodnocení zkoušejícího byly v souladu s nezávislým centrálním hodnocením. Nestratifikovaná analýza podskupin prokázala číselný odhad ve prospěch Combo 450, včetně LDH na začátku léčby, stavu výkonnosti dle ECOG a stadia dle AJCC. Tabulka 6: Studie CMEK162B2301, část 1: Výsledky doby přežití bez progrese a potvrzené objektivní míry odpovědi Enkorafenib + binimetinibn = 192(Combo 450) Enkorafenib n = 194(Enco 300) Vemurafenib n = 191(Vem) Ke dni: 19. května 2016 PFS (primární analýza) Počet příhod (%) 98 (51,0) 96 (49,5) 106 (55,5) Medián, měsíce 14,9 9,6 7,3 (95% CI) (11,0; 18,5) (7,5; 14,8) (5,6; 8,2) HR a (95% CI) (vs. Vem) 0,54 (0,41; 0,71) Hodnota p (stratifikovaný log-rank) b <0,0001 HR a (95% CI) (vs. Vem) 0,68 (0,52; 0,90) Nominální hodnota p 0,007 HR a (95% CI) (vs. Enco 300) 0,75 (0,56; 1,00) Hodnota p (stratifikovaný log-rank) b 0,051 Potvrzené celkové odpovědi Celková četnost odpovědi, n (%) 121 (63,0) 98 (50,5) 77 (40,3) (95% CI) (55,8; 69,9) (43,3; 57,8) (33,3; 47,6) CR, n (%) 15 (7,8) 10 (5,2) 11 (5,8) PR, n (%) 106 (55,2) 88 (45,4) 66 (34,6) SD, n (%) 46 (24,0) 53 (27,3) 73 (38,2) DCR, n (%) 177 (92,2) 163 (84,0) 156 (81,7) (95% CI) (87,4; 95,6) (78,1; 88,9) (75,4; 86,9) Trvání odpovědi Medián, měsíce 16,6 14,9 12,3 (95% CI) (12,2; 20,4) (11,1; NE) (6,9; 16,9) CI (confidence interval) = interval spolehlivosti; CR (complete response) = kompletní léčebná odpověď; DCR (disease control rate) = četnost kontroly onemocnění (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD, týká se pouze pacientů bez cílových lézí, kteří nedosáhli CR nebo měli PD), HR (hazard ratio) = poměr rizik; NE (not estimable) = nelze odhadnout; PFS (progression-free survival) = doba přežití bez progrese; PR (partial response) = částečná odpověď; SD (stable disease) = stabilní onemocnění, Vem = vemurafenib. a poměr rizik na základě stratifikovaného Coxova proporčního modelu rizik b p hodnota log-rank testu (2stranného) Kvalita života (QoL) (ke dni 19. května 2016) Pro hodnocení výsledků hlášených pacientem (patient-reported outcomes, PRO) byl použit dotazník FACT-M (The Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma), dotazník kvality života EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) QLQ-C30 a dotazník EuroQoL-5 Dimension-5 Level (EQ-5D-5L), zaměřené na kvalitu života související se zdravotním stavem, funkčnost, příznaky melanomu a nežádoucí účinky spojené s léčbou. Podle FACT-M a EORTC QLQ-C30 došlo u pacientů ve skupině Combo 450 k 10% definitivnímu zhoršení signifikantně později než v ostatních léčebných skupinách. Medián doby do 10% definitivního zhoršení ve skórovacím systému FACT-M nebyl ve skupině Combo 450 dosažen a ve skupině léčené vemurafenibem činil 22,1 měsíce (95 % CI 15,2; NE) s HR pro rozdíl 0,46 (95 % CI 0,29; 0,72). Analýza doby do definitivního 10% zhoršení v dotazníku EORTC QLQ-C30 poskytla obdobné výsledky. Při každé z návštěv hlásili pacienti ve skupině Combo 450 buď nezměněný stav, nebo mírné zlepšení průměrné změny od výchozích hodnot v dotazníku EQ-5D-5L, zatímco pacienti léčení vemurafenibem nebo enkorafenibem hlásili při každé návštěvě zhoršení (se statisticky významnými rozdíly). Hodnocení změny skóre v čase mělo stejný trend jako v EORTC QLQ-C30 a FACT-M (při všech návštěvách). Studie CMEK162B2301, část 2: Část 2 studie CMEK162B2301 byla zaměřena na kombinaci enkorafenibu s binimetinibem, resp. na hodnocení přínosu binimetinibu. PFS při podávání enkorafenibu v dávce 300 mg perorálně jednou denně v kombinaci s binimetinibem v dávce 45 mg perorálně dvakrát denně (Combo 300, n = 258) byla porovnávána oproti PFS v Enco 300 (n = 280, včetně 194 pacientů z části 1 a 86 pacientů z části 2). Zařazování pacientů do části 2 (do skupiny Combo 300 a doplnění pacientů do skupiny Enco 300) bylo zahájeno až poté, co byli randomizováni všichni pacienti v části 1. Finální analýza účinnosti ve studii CMEK162B2301, části 1 a 2 (ke dni: 31. března 2023) Finální analýza účinnosti byla v souladu s výsledky průběžné analýzy a prokázala přínos v OS pro Combo 450 oproti vemurafenibu (HR 0,67 [95% CI: 0,53; 0,84] s mediánem OS 33,6 měsíce oproti 16,9 měsíce). Výsledky PFS a ORR (podle BIRC) také potvrdily numerický přínos ve prospěch Combo 450, přičemž ve skupině Combo 450 byl medián PFS o 7,6 měsíce delší ve srovnání se skupinou s vemurafenibem, všechny detaily finálních výsledků účinnosti viz tabulka 7 a obrázky 1 a 2 níže. Finální analýza části 2 navíc prokázala numerický rozdíl v OS pro Combo 300 (část 2) oproti monoterapii Enco 300 (části 1+2) (HR 0,89 [95% CI: 0,72; 1,09] s mediánem OS 27,1 měsíce [95% CI: 21,6-33,3] oproti 22,7 měsíce [95% CI: 19,3-29,3]). Medián PFS zůstal delší ve skupině Combo 300 (část 2) než ve skupině Enco 300 (části 1+2) s mediánem odhadů PFS 12,9 měsíce (95% CI: 10,9; 14,9) ve skupině Combo 300 a 9,2 měsíce (95% CI: 7,4; 11,1) ve skupině Enco 300. Potvrzená ORR (podle BIRC) byla 67,8 % (95% CI: 61,8; 73,5) ve skupině Combo 300 (část 2) a 51,4% (95% CI: 45,4; 57,4) ve skupině Enco 300 (části 1+2). Podobné výsledky byly pozorovány podle hodnocení zkoušejícího. Tabulka 7: Studie CMEK162B2301: Finální výsledky PFS, OS a potvrzené ORR (ke dni 31. března 2023) enkorafenib + binimetinib n=192(Combo 450) enkorafenib n=194(Enco 300) vemurafenib n=191(Vem) Finální analýza ke dni: 31. března 2023 PFS (podle BIRC) Počet příhod(%) 123(64,1) 119(61,3) 121(63,4) Medián a , měsíce (95% IS) 14,9(11,0; 20,2) 9,6(7,4; 14,8) 7,3(5,6; 7,9) HR (95% IS) (vs. Vem)p-hodnota na základě log-rank testu (1stranná)* 0,51 (0,39; 0,66)< 0,0001 0,68 (0,53; 0,88)0,0017 HR (95% IS) (oproti Enco 300)p-hodnota na základě log-rank testu (1stranná)* 0,77 (0,60; 0,99)0,0214 OS Počet příhod(%) 139(72,4) 125(64,4) 147(77,0) Medián a , měsíce (95% IS) 33,6(24,4; 39,2) 23,5(19,6; 33,6) 16,9(14,0; 24,5) Pravděpodobnost přežití b po 1 roce % (95% IS) 75,5 (68,8; 81,0) 74,6 (67,6; 80,3) 63,1 (55,7; 69,7) po 2 letech % (95% IS) 57,7 (50,3; 64,3) 49,1 (41,5; 56,2) 43,2 (35,9; 50,2) po 3 letech % (95% IS) 46,5 (39,3; 53,4) 40,9 (33,6; 48,1) 31,4 (24,8; 38,2) po 5 letech % (95% IS) 34,7 (28,0; 41,5) 34,9 (27,9; 42,0) 21,4 (15,7; 27,8) po 9 letech % (95% IS) 26,0 (19.8; 32,5) 27,8 (21,1; 34,8) 18,2 (12,8; 24,3) HR c (95 % IS) (oproti Vem)p-hodnota na základě log-rank testu (1stranná)* 0,67 (0,53; 0,84)0,0003 0,74 (0,58; 0,94)0,0063 HR c (95% IS) (oproti Enco 300)p-hodnota na základě log-rank testu (1stranná)* 0,93 (0,73; 1,19)0,2821 Potvrzená nejlepší celková odpověď (podle BIRC) Potvrzená ORR d , n (%) (95% IS) 123 (64,1)(56,8; 70,8) 100 (51,5)(44,3; 58,8) 78 (40,8)(33,8; 48,2) CR, n (%) 29 (15,1) 17 (8,8) 16 (8,4) PR, n (%) 94 (49,0) 83 (42,8) 62 (32,5) SD, n (%) 44 (22,9) 52 (26,8) 71 (37,2) DCR d , n (%)(95% IS) 177 (92,2)(87,4; 95,6) 163 (84,0)(78,1; 88,9) 155 (81,2)(74,8; 86,4) Doba trvání odpovědi (podle BIRC) Medián, měsíce(95% IS) 18,6(12,7; 27,6) 15,5(11,1; 29,5) 12,3(6,9; 14,5) IS = interval spolehlivosti; CR = kompletní léčebná odpověď; PR = částečná odpověď; SD = stabilní onemocnění; DCR = četnost kontroly onemocnění (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; HR = poměr rizik; ORR = celková četnost odpovědí (CR+PR); PR a CR jsou potvrzené opakovanými hodnoceními provedenými nejméně 4 týdny po prvním splnění kritérií odpovědi.a Medián (čas do příhody) a jeho 95% IS byly generovány podle KM odhadu použitím Brookmeyerovy-Crowleyho metodyb Pravděpodobnost přežití (získány z odhadů přežití podle KM, pro IS byl použit Greenwoodův vzorec)c Log-rank test i Coxův model proporcionálních rizik jsou stratifikovány podle stádia IVRS AJCCa výkonnostního stavu ECOGd Odhadovaný 95% IS byl získán použitím přesné Clopperovy-Pearsonovy metody* nominální hodnota p Obrázek 1: Studie CMEK162B2301: Kaplan-Meierova křivka PFS podle BIRC (výsledky ke dni: 31. března 2023) Obrázek 2: Studie CMEK162B2301: Kaplan-Meierova křivka OS (výsledky ke dni: 31. března 2023) Metastazující kolorektální karcinom s mutací BRAF V600E – Studie ARRAY-818-302 Enkorafenib v kombinaci s cetuximabem byl hodnocen v randomizované, aktivně kontrolované, otevřené, multicentrické klinické studii (ARRAY 818-302 BEACON CRC). Vhodní pacienti museli mít metastazující kolorektální karcinom s mutací BRAF V600E s progresí po 1 nebo 2 dřívějších léčebných režimech. Pacienti zařazení do studie byli vhodní pro léčbu cetuximabem dle místních schválených postupů s ohledem na RAS status nádoru. Předchozí podávání inhibitorů RAF, inhibitorů MEK nebo inhibitorů EGFR nebylo povoleno. Při randomizaci byli pacienti stratifikováni na základě výkonnostního stavu dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), podle dřívějšího použití irinotekanu a cetuximabu. Celkem 665 pacientů bylo randomizováno (1:1:1) k léčbě enkorafenibem 300 mg perorálně jednou denně v kombinaci s cetuximabem dávkovaným v souladu s jeho schváleným SmPC (n = 220) nebo do skupiny s enkorafenibem 300 mg perorálně v kombinaci s binimetinibem 45 mg perorálně dvakrát denně a s cetuximabem dávkovaným v souladu s jeho schváleným SmPC (n = 224), nebo do kontrolní skupiny (irinotekan s cetuximabem nebo irinotekan/fluoruracil/kyselina folinová (FOLFIRI) s cetuximabem, n = 221). Léčba pokračovala do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Parametry účinnosti zahrnující celkové přežití (OS) a celkový počet odpovědí na léčbu (ORR) byly hodnoceny zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (BIRC), které srovnávalo enkorafenib 300 mg v kombinaci s cetuximabem oproti kontrolní skupině. Ostatní parametry účinnosti jsou shrnuty níže v tabulce 8. Medián věku pacientů byl 61 let (rozsah 26-91), z toho 47 % byli muži a 83 % běloši. Padesát jedna procent pacientů mělo ECOG status 0 a 51 % dříve dostávalo irinotekan. Celkem 46,8 % pacientů mělo na začátku studie nádorem zasažené alespoň 3 orgány. Medián doby expozice u pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byl 3,2 měsíce; u pacientů léčených irinotekanem/cetuximabem nebo FOLFIRI/cetuximabem (kontrolní rameno) byl medián 1,4 měsíce. Ve skupině pacientů léčených kombinací enkorafenibu 300 mg a cetuximabu byl medián RDI (relativní intenzita dávky) enkorafenibu 98 % a cetuximabu 93,5 %. V kontrolním ramenu byl medián RDI 85,4 % u cetuximabu, 75,7 % u irinotekanu; v podskupině pacientů léčených kyselinou folinovou byl medián RDI 75,2 % a u 5-FU 75 %. Enkorafenib 300 mg v kombinaci s cetuximabem vykazoval oproti kontrolní skupině statisticky Enkorafenib s cetuximabem Irinotekan s cetuximabem nebo FOLFIRI s cetuximabem (kontrolní skupina) Výsledky ke dni: 11. února 2019 (primární analýza) OS Počet pacientů a 220 221 Počet příhod (%) 93 (42,3) 114 (51,6) Medián, měsíce (95% CI) 8,4 (7,5-11,0) 5,4 (4,8; 6,6) HR (95% CI) b,c (vs. 0,60 (0,41-0,88) kontrolní skupina) Hodnota p b,c 0,0002 Medián doby sledování 7,6 7,2 po léčbě, měsíce (95% CI) (6,4; 9,20) (6,1; 8,1) ORR (podle BIRC) Počet pacientů e 113 107 významné zlepšení v OS, ORR a PFS. Výsledky účinnosti shrnuje tabulka 8 a obrázky 3 a 4. Výsledky účinnosti dle hodnocení zkoušejícího byly v souladu s nezávislým centrálním hodnocením. Tabulka 8: Studie ARRAY-818-302: výsledky účinnosti ORR n (%) (95% CI) f 23 (20,4)(13,4; 29,0) 2 (1,9)(0,2; 6,6) Hodnota p b,d,g <0,0001 CR, n (%) 6 (5,3) 0 PR, n (%) 17 (15,0) 2 (1,9) SD, n (%) 57 (50,4) 26 (24,3) DCR, n (%) 84 (74,3) 33 (30,8) (95% CI) (65,3; 82,1) (22,3; 40,5) PFS (podle BIRC) Počet pacientů a 220 221 Počet příhod (%) 133 (60,5) 128 (57,9) Medián PFS, měsíce (95% CI) 4,2 (3,7; 5,4) 1,5 (1,5; 1,7) HR (95% CI) b,c 0,40 (0,30; 0,55) Hodnota p b,d < 0,0001 Aktualizovaná analýza, výsledky ke dni: 15. srpna 2019 OS Počet pacientů a 220 221 Počet příhod (%) 128 (58,2) 157 (71,0) Medián, měsíce (95% CI) 9,3 (8,0; 11,3) 5,9 (5,1; 7,1) HR (95% CI) b (vs. 0,61 (0,48; 0,77) kontrolní skupina) Hodnota p b,d,h <0,0001 Medián doby sledování 12,3 12,9 po léčbě, měsíce (95% CI) (11,1; 14,1) (10,9; 14,6) ORR (podle BIRC) Počet pacientů a 220 221 ORR n (%) 43 (19,5) 4 (1,8) (95% CI) f (14,5; 25,4) (0,5; 4,6) Hodnota p b,d,g,h <0,0001 CR, n (%) 7 (3,2) 0 PR, n (%) 36 (16,4) 4 (1,8) SD, n (%) 117 (53,2) 59 (26,7) DCR, n (%) 167 (75,9) 69 (31,2) (95% CI) f (69,7; 81,4) (25,2; 37,8) PFS (podle BIRC) Počet pacientů a 220 221 Počet příhod (%) 167 (75,9) 147 (66,5) Medián PFS, měsíce 4,3 1,5 (95% CI) (4,1; 5,5) (1,5; 1,9) HR (95% CI) b 0,44 (0,35; 0,55) Hodnota p b,d,h <0,0001 CI (confidence interval) = interval spolehlivosti; CR (complete response) = kompletní léčebná odpověď; HR (hazard ratio) = poměr rizik; ORR (overall response rate) = celkový poměr odpovědí; OS (overall survival) = celkové přežití; PR (partial response) = částečná léčebná odpověď; SD (stable disease) = stabilní onemocnění, DCR (disease control rate) = četnost kontroly onemocnění (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD, týká se pouze pacientů s neměřitelnou nemocí, kteří nedosáhli CR nebo měli PD) a Randomizovaná fáze 3, kompletní sada analýz b Stratifikováno při randomizaci podle ECOG PS, zdroje cetuximabu a dřívějšího použití irinotekanu c Opakovaný CI odvozen použitím Lan DeMets O’Brien-Flemingovy hranice ve spojení s pozorovanou částí informací při interim analýze d 1-stranná e Mezi prvními 331 randomizovanými pacienty f Clopperova-Pearsonova metoda g Cochran Mantel-Haenszelův test h Nominální hodnota p Obrázek 3: Studie ARRAY-818-302: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití (výsledky ke dni: 11. února 2019) Obrázek 4: Studie ARRAY-818-302: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití (výsledky ke dni: 15. srpna 2019) Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic s mutací BRAF V600E – studie ARRAY-818-202 Bezpečnost a účinnost enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem byly studovány v otevřené, multicentrické, nekomparativní studii fáze II (studie ARRAY-818-202, PHAROS). Pacienti museli mít histologicky potvrzený metastazující NSCLC s mutací V600E genu BRAF, stav výkonnosti dle ECOG 0 nebo 1 a měřitelné onemocnění. Pacienti dostali 0 nebo 1 předchozí linii systémové léčby metastazujícího onemocnění. Předchozí léčba inhibitory BRAF nebo inhibitory MEK byla zakázána. Pacienti byli zařazeni na základě určení mutace BRAF V600E v nádorové tkáni nebo krvi (např. genetické testování ctDNA) testem v místní laboratoři. Centrální potvrzení stavu mutace BRAF V600E (tj. jakákoli krátká varianta V600E s účinkem na proteiny) bylo provedeno na archivní nebo čerstvé nádorové tkáni odebrané při zařazení do studie s použitím testu FoundationOne CDx - F1CDx (tkáň). Analytická citlivost byla hodnocena ve studii limitu detekce (Limit of Detection, LoD) pro F1CDx s použitím testu míry úspěšnosti (hit rate method) (definovaná jako nejnižší úroveň detekce ≥ 95 %) vyhodnocením frekvence variantních alel (variant allele frequency, VAF) pro krátké varianty. Při F1CDx byl medián LoD pro substituci stanoven na 3,2 % VAF. Do studie bylo zahrnuto celkem 98 pacientů, kteří byli léčeni enkorafenibem 450 mg perorálně jednou denně a binimetinibem 45 mg perorálně dvakrát denně. Léčba pokračovala do progrese nebo do nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla míra objektivní odpovědi (ORR) hodnocená na základě RECIST v1.1 a posouzená nezávislým radiologickým hodnocením (Independent Radiology Review, IRR). Sekundární cílové parametry zahrnovaly délku léčebné odpovědi (DoR), podíl kontroly nemoci (DCR), PFS a OS. Výsledky primární analýzy po 18,2 měsíce léčby u dosud neléčených pacientů a 12,8 měsíce léčby u dříve léčených pacientů jsou uvedeny níže. Z celkem 98 pacientů zahrnutých do této studie bylo 59 pacientů (60,2 %) dosud neléčených. Medián věku pacientů byl 70 let (47-86), 53 % byly ženy, 88 % běloši a 30 % pacientů nikdy nekouřilo. 74 % pacientů mělo ve výchozím bodě stav výkonnosti dle ECOG 1 (stav výkonnosti 1 ve výchozím bodě mělo v populaci dosud neléčených pacientů 67,8 % pacientů, v populaci dříve léčených pacientů to bylo 82,1 %). Všichni pacienti měli metastazující onemocnění, z nichž 8 % mělo metastázy v mozku ve výchozím bodě studie a 97 % mělo adenokarcinom. V době primární analýzy byl medián doby expozice 15,1 měsíce u dosud neléčených pacientů a 5,4 měsíce u dříve léčených pacientů. V celkové populaci byl medián RDI (relative dose intensity) 99,2 % u enkorafenibu a 95,4 % u binimetinibu. V době primární analýzy byl primární cílový parametr, ORR hodnocená IRR, u dosud neléčených pacientů 74,6 % (95 % CI: 61,6; 85,0), včetně 9 (15,3 %) CR a 35 (59,3 %) PR. ORR podle IRR u dříve léčené populace byla 46,2 % (95 % CI: 30,1; 62,8), včetně 4 (10,3 %) CR a 14 (35,9 %) PR. Aktualizované výsledky po dalších 10 měsících sledování (medián doby expozice 16,3 měsíce u dosud neléčených pacientů a 5,5 měsíce u dříve léčených pacientů) jsou uvedeny v tabulce 9. Tabulka 9. Výsledky účinnosti ve studii ARRAY-818-202 Enkorafenib s binimetinibem Dosud neléčení pacienti(n = 59) V minulosti léčení pacienti(n = 39) ORR podle IRR ORR, % (95% CI) 75% (62, 85) 46% (30, 63) CR, % 15 % 10 % PR, % 59 % 36 % DoR podle IRR n = 44 n = 18 Medián DoR, měsíce (95% CI) 40,0 (23,1; NE)* 16,7 (7,4; NE)* % s DoR ≥12 měsíců 64 % 44 % *Výsledky z analýzy citlivosti, v které se jako událost kromě progrese a úmrtí bere v úvahu i nová protinádorová léčba, jsou 23,1 měsíce u dosud neléčených pacientů (14,8; NE) a 12,0 měsíců u dříve léčených pacientů (6,3; NE). n = počet pacientů; ORR (objective response rate) = míra objektivní odpovědi; CI (confidence interval) = interval spolehlivosti; CR (complete response) = kompletní léčebná odpověď; PR (partial response) = částečná léčebná odpověď; DoR (duration of response) = délka léčebné odpovědi; IRR = independent radiology review; NE (not estimable) = nelze odhadnout Elektrofyziologie srdce V analýze bezpečnosti sloučených dat ze studií byla incidence nového výskytu prodloužení QTcF >500 ms 1,1 % (4/363) ve skupině Combo 450 ISP (n = 372), a 2,5 % (5/203) ve skupině léčené enkorafenibem samotným u pacientů s melanomem. Prodloužení QTcF o > 60 ms oproti hodnotám před léčbou bylo pozorováno u 6,0 % (22/364) pacientů ve skupině Combo 450 ISP a u 3,4 % (7/204) ve skupině s enkorafenibem samotným (viz body 4.2 a 4.4 ). V analýze bezpečnosti ve fázi 3 (ARRAY-818-302) zaměřené na bezpečnost v kolorektální indikaci byla incidence nových prodloužení QTcF o více než 500 ms 3,2 % (7/216) a prodloužení QTcF o více než 60 ms oproti hodnotám před léčbou bylo pozorováno u 8,8 % (19/216) pacientů v ramenu léčeném enkorafenibem + cetuximabem (viz body 4.2 a 4.4 ). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s enkorafenibem u všech podskupin pediatrické populace s kolorektálním karcinomem a karcinomem plic (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).