Braftovi 50 mg tvrdé kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EC03 Mechanizmus účinku Enkorafenib je silný a vysoko selektívny ATP-kompetitívny inhibítor malej molekuly kinázy RAF. Stanovené hodnoty polovičnej maximálnej inhibičnej koncentrácie (inhibitory concentration, IC 50 ) enkorafenibu boli nasledovné: 0,35 nM pre BRAF V600E, 0,47 nM pre BRAF a 0,30 nM pre CRAF.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Polčas disociácie enkorafenibu bol > 30 hodín a viedol k predĺženiu inhibície pERK. Enkorafenib potláča signálnu dráhu RAF/MEK/ERK v nádorových bunkách vykazujúcich niekoľko zmutovaných foriem kinázy BRAF (V600E, D a K). Enkorafenib špecificky inhibuje in vitro a in vivo rast buniek melanómu s mutáciami BRAF V600E, D a K a rast buniek kolorektálneho karcinómu s mutáciou BRAF V600E. Enkorafenib neinhibuje signálnu dráhu RAF/MEK/ERK v bunkách vykazujúcich divoký typ génu BRAF. Kombinácia s binimetinibom Enkorafenib ako aj binimetinib (inhibítor MEK, pozri časť 5.1 v SPC lieku s obsahom binimetinibu) inhibujú signálnu dráhu MAPK, čo vedie k zvýšeniu protinádorovej aktivity v porovnaní s liečbou jedným z týchto liekov. Kombinácia s cetuximabom Jeden z hlavných mechanizmov rezistencie CRC s mutáciou BRAF voči inhibítorom RAF bol identifikovaný ako reaktivácia EGFR s premostením transdukcie signálu prostredníctvom BRAF. Preukázalo sa, že kombinácie inhibítora BRAF, napr. enkorafenib a liečiv cielených voči EGFR, napr. cetuximab zlepšujú protinádorovú účinnosť v neklinických modeloch. Klinická účinnosť a bezpečnosť Neresekovateľný a metastázujúci melanóm s mutáciou V600 génu BRAF Bezpečnosť a účinnosť enkorafenibu v kombinácii s binimetinibom sa hodnotili vo fáze III, randomizovanej (1:1:1) aktívne kontrolovanej, otvorenej, multicentrickej štúdie pozostávajúcej z 2 častí u pacientov s neresekovateľným alebo metastázujúcim melanómom s mutáciou V600 E alebo K génu BRAF (štúdia CMEK162B2301) na základe detekcie pomocou testu BRAF. Pacienti mali histologicky potvrdený výskyt kožného alebo neznámeho primárneho melanómu, ale títo pacienti s uveálnym alebo mukozálnym melanómom boli zo štúdie vylúčení. Pacienti mohli absolvovať predchádzajúcu adjuvantnú liečbu a jednu predchádzajúca líniu imunoterapie kvôli neresekovateľnému lokálne pokročilému alebo metastázujúcemu ochoreniu. Predchádzajúca liečba inhibítormi BRAF/ MEK nebola povolená. časť štúdie CMEK162B2301 V 1. časti štúdie boli pacienti randomizovaní do skupiny liečenej perorálne dávkou enkorafenibu 450 mg jedenkrát denne a binimetinibom 45 mg perorálne dvakrát denne (Combo 450, n = 192), do skupiny liečenej perorálne dávkou enkorafenibu 300 mg denne (Enco 300, n = 194) alebo do skupiny liečenej perorálne dávkou vemurafenibu 960 mg dvakrát denne (ďalej sa uvádza ako Vem, n = 191). Liečba pokračovala až do progresie ochorenia alebo výskytu neprijateľných toxických účinkov. Randomizácia bola stratifikovaná podľa štádia AJCC (American Joint Committee on Cancer) (IIIB, IIIC, IVM1a alebo IVM1b, oproti IVM1c) a výkonnostného stavu ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 oproti 1) a predchádzajúcej imunoterapie pre neresekovateľné alebo metastázujúce ochorenie (áno oproti nie). Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bolo prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) v skupine Combo 450 v porovnaní s vemurafenibom hodnotené zaslepenou nezávislou revíznou komisiou (blinded independent review committee, BIRC). PFS na základe hodnotenia skúšajúcimi predstavovala podpornú analýzu. Doplnkový sekundárny koncový ukazovateľ zahŕňal PFS v skupine Combo 450 v porovnaní s Enco 300. Ďalšie sekundárne porovnania účinnosti medzi Combo 450 a vemurafenibom alebo Enco 300 zahŕňali celkové prežívanie (overall survival, OS), mieru objektívnej odpovede (objective response rate, ORR), dĺžku trvania odpovede (duration of response, DoR) a mieru kontroly ochorenia (disease control rate, DCR) na základe hodnotenia pomocou BIRC a hodnotenia skúšajúcim. Medián veku pacientov bol 56 rokov (v rozmedzí 20 - 89), 58 % bolo mužov, 90 % bolo belochov a 72 % pacientov malo východiskový výkonnostný stav ECOG 0. Väčšina pacientov mala metastázujúce ochorenie (95 %) a stupeň IVM1c (64 %); 27 % pacientov malo zvýšenú východiskovú sérovú hladinu laktátdehydrogenázy (lactate dehydrogenase, LDH) a 45 % pacientov malo minimálne 3 orgány s výskytom nádoru na začiatku a 3,5 % malo metastázy do mozgu. 27 pacientov (5 %) užívalo inhibítory imunitných kontrolných bodov (tzv. checkpoint inhibítory, anti-PD1/PDL1 alebo ipilimumab) (8 pacientov v skupine Combo 450 (4 %); 7 pacientov v skupine s vemurafenibom (4 %); 12 pacientov v skupine Enco 300 (6 %)) vrátane 22 pacientov s metastázami (6 pacientov v skupine Combo 450; 5 pacientov v skupine s vemurafenibom; 11 pacientov v skupine Enco 300) a 5 pacientov s podpornou liečbou (2 pacienti v skupine Combo 450; 2 pacienti v skupine s vemurafenibom; 1 pacient v skupine Enco 300). Medián dĺžky trvania expozície bol 11,7 mesiaca u pacientov liečených Combo 450; 7,1 mesiaca u pacientov liečených Enco 300 a 6,2 mesiaca u pacientov liečených vemurafenibom. Medián relatívnej intenzity dávky (relative dose intensity, RDI) pre Combo 450 bol 100 % pre enkorafenib a 99,6 % pre binimetinib; medián RDI bol 86,2 % pre Enco 300 a 94,5 % pre vemurafenib. časť štúdie CMEK162B2301 preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS u pacientov liečených Combo 450 v porovnaní s pacientmi liečenými vemurafenibom. V tabuľke č. 6 je uvedený súhrn PFS a iných výsledkov účinnosti založených na centrálnej revízii údajov zaslepenou nezávislou röntgenologickou komisiou. Výsledky účinnosti založené na hodnotení skúšajúcimi boli konzistentné s výsledkami nezávislej centrálnej revízie. Nestratifikované analýzy podskupín pacientov preukázali odhady v prospech Combo 450 vrátane LDH na začiatku liečby, výkonnostného stavu podľa ECOG a štádia podľa AJCC. Tabuľka č. 6: 1. časť štúdie CMEK162B2301: Prežívanie bez progresie a potvrdené výsledky celkovej odpovede (nezávislá centrálna revízia) enkorafenib + binimetinibN = 192(Combo 450) enkorafenib N = 194(Enco 300) vemurafenib N = 191(Vem) Dátum ukončenia zberu údajov: 19. máj 2016 PFS (primárna analýza) Počet udalostí (%) 98 (51,0) 96 (49,5) 106 (55,5) Medián, mesiace 14,9 9,6 7,3 (95 % IS) (11,0; 18,5) (7,5; 14,8) (5,6; 8,2) HR a (95 % IS) (oproti Vem) 0,54 (0,41; 0,71) p-hodnota (stratifikovaný log- < 0,0001 rank test) b HR a (95 % IS) (oproti Vem) 0,68 (0,52; 0,90) nominálna hodnota p 0,007 HR a (95% IS) (oproti Enco 300) 0,75 (0,56; 1,00) p-hodnota (stratifikovaný log- 0,051 rank test) b Potvrdené celkové odpovede Miera celkovej odpovede, n (%) 121 (63,0) 98 (50,5) 77 (40,3) (95 % IS) (55,8; 69,9) (43,3; 57,8) (33,3; 47,6) CR, n (%) 15 (7,8) 10 (5,2) 11 (5,8) PR, n (%) 106 (55,2) 88 (45,4) 66 (34,6) SD, n (%) 46 (24,0) 53 (27,3) 73 (38,2) DCR, n (%) 177 (92,2) 163 (84,0) 156 (81,7) (95 % IS) (87,4; 95,6) (78,1; 88,9) (75,4; 86,9) Dĺžka trvania odpovede Medián, mesiace 16,6 14,9 12,3 (95 % IS) (12,2; 20,4) (11,1; NE) (6,9; 16,9) IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; DCR = miera kontroly ochorenia (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD platí len pre pacientov bez cieľovej lézie, ktorí nedosiahli CR alebo majú PD); HR = pomer rizika; NE = nevypočitateľný; PFS = prežívanie bez progresie; PR = parciálna odpoveď; SD = stabilné ochorenie. Vem = vemurafenib. a Pomer rizika založený na stratifikovanom Coxovom modeli proporcionálnych rizík b p-hodnota na základe log-rank testu (2-stranná) Kvalita života (quality of life, QoL) (dátum ukončenia zberu údajov: 19. máj 2016) Na hodnotenie výsledkov hlásených pacientmi (patient-reported outcomes, PRO) so zameraním na zisťovanie kvality života spojenej so zdravím, funkčnosti, príznakov melanómu a nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou sa použil dotazník FACT-M (funkčné hodnotenie pacientov s protinádorovou liečbou melanómu, Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma, dotazník EORTC QLQ-C30 zostavený Európskou organizáciou pre výskum a liečbu rakoviny a dotazník kvality života s päťstupňovým ohodnotením vypracovaný skupinou EuroQoL (EuroQoL-5 Dimension-5 Level examination, EQ-5D-5L). Podľa FACT-M a EORTC QLQ-C30 došlo u pacientov liečených Combo 450 k 10 % definitívnemu zhoršeniu významne oneskorene v porovnaní s inými liečbami. Medián času do definitívneho 10 % zhoršenia sa vo výsledku hodnotenia FACT-M nedosiahol v skupine s Combo 450, a v skupine s vemurafenibom bol 22,1 mesiaca (95 % IS 15,2; NE) s HR pre rozdiel 0,46 (95 % IS 0,29; 0,72). Analýza času do definitívneho 10 % zhoršenia v dotazníku EORTC QLQ-C30 poskytla podobné výsledky. Pacienti užívajúci Combo 450 nehlásili žiadnu zmenu alebo hlásili mierne zlepšenie priemernej zmeny od východiskových hodnôt EQ-5D-5L pri všetkých kontrolách, zatiaľ čo pacienti užívajúci vemurafenib alebo enkorafenib hlásili pri všetkých kontrolách pokles (so štatisticky významnými rozdielmi). Hodnotenie zmeny skóre v čase prinieslo rovnaký trend v EORTC QLQ-C30 a FACT-M pri všetkých kontrolách. časť štúdie CMEK162B2301 časť štúdie CMEK162B2301 bola navrhnutá na hodnotenie prínosu binimetinibu oproti kombinácii binimetinibu a enkorafenibu. PFS v skupine liečenej perorálnou dávkou enkorafenibu 300 mg denne užívaného v kombinácii s perorálnou dávkou binimetinibu 45 mg dvakrát denne (Combo 300, n = 258) sa porovnávalo s PFS pre Enco 300 (n = 280, vrátane 194 pacientov z 1. časti a 86 pacientov z 2. časti). Zaradenie do 2. časti začalo po tom, ako boli všetci pacienti z 1. časti randomizovaní. Finálna analýza účinnosti v štúdii CMEK162B2301, 1. a 2. časti (dátum ukončenia zberu údajov: 31. marec 2023) Finálna analýza účinnosti bola v súlade s výsledkami priebežnej analýzy a preukázala prínos v OS pre Combo 450 v porovnaní s vemurafenibom (HR 0,67 [95 % IS:0,53; 0,84] s mediánom OS 33,6 mesiaca oproti 16,9 mesiaca). Výsledky PFS a ORR (podľa BIRC) tiež potvrdili numerický prínos v prospech Combo 450, pričom v skupine Combo 450 bol medián PFS o 7,6 mesiaca dlhší v porovnaní so skupinou s vemurafenibom, všetky detaily finálnych výsledkov účinnosti pozri v tabuľke č. 7 a na obrázkoch č. 1 a 2 nižšie. Finálna analýza 2. časti tiež preukázala numerický rozdiel v OS pre Combo 300 (2. časť) oproti monoterapii Enco 300 (1. + 2. časť) (HR 0,89 [95 % IS: 0,72; 1,09] s mediánom OS 27,1 mesiaca [95 % IS: 21,6 – 33,3] oproti 22,7 mesiaca [95 % IS: 19,3 – 29,3]). Medián PFS ostal dlhší v skupine Combo 300 (2. časť) ako v skupine Enco 300 (1. + 2. časť), s mediánom odhadov PFS 12,9 mesiaca (95 % IS: 10,9; 14,9) v skupine Combo 300 a 9,2 mesiaca (95 % IS: 7,4; 11,1) v skupine Enco 300. Potvrdená ORR (podľa BIRC) bola 67,8 % (95 % IS: 61,8; 73,5) v skupine Combo 300 (2. časť) a 51,4 % (95 % IS 45,4; 57,4) v skupine Enco 300 (1. + 2. časť). Podobné výsledky sa pozorovali podľa hodnotenia skúšajúcimi. Tabuľka č. 7: Štúdia CMEK162B2301: Finálne výsledky PFS, OS a potvrdenej ORR (dátum ukončenia zberu údajov: 31. marec 2023) enkorafenib + binimetinib N=192(Combo 450) enkorafenib N=194(Enco 300) vemurafenib N=191(Vem) Finálna analýza, dátum ukončenia zberu údajov: 31. marec 2023 PFS (podľa BIRC) Počet udalostí (%) 123(64,1) 119(61,3) 121(63,4) Medián a , mesiace (95 % IS) 14,9(11,0; 20,2) 9,6(7,4; 14,8) 7,3(5,6; 7,9) HR (95 % IS) (oproti Vem)p-hodnota na základe log-rank testu (1-stranná)* 0,51 (0,39; 0,66)< 0,0001 0,68 (0,53; 0,88)0,0017 HR (95 % IS) (oproti Enco 300) p-hodnota na základe log-rank testu (1-stranná)* 0,77 (0,60; 0,99)0,0214 OS Počet udalostí (%) 139(72,4) 125(64,4) 147(77,0) Medián a , mesiace (95 % IS) 33,6(24,4; 39,2) 23,5(19,6; 33,6) 16,9(14,0; 24,5) Pravdepodobnosť prežívania b po 1 roku % (95 % IS) 75,5 (68,8; 81,0) 74,6 (67,6; 80,3) 63,1 (55,7; 69,7) po 2 rokoch % (95 % IS) 57,7 (50,3; 64,3) 49,1 (41,5; 56,2) 43,2 (35,9; 50,2) po 3 rokoch % (95 % IS) 46,5 (39,3; 53,4) 40,9 (33,6; 48,1) 31,4 (24,8; 38,2) po 5 rokoch % (95 % IS) 34,7 (28,0; 41,5) 34,9 (27,9; 42,0) 21,4 (15,7; 27,8) po 9 rokoch % (95 % IS) 26,0 (19.8; 32,5) 27,8 (21,1; 34,8) 18,2 (12,8; 24,3) HR c (95 % IS) (oproti Vem)p-hodnota na základe log-rank testu (1-stranná)* 0,67 (0,53; 0,84)0,0003 0,74 (0,58; 0,94)0,0063 HR c (95 % IS) (oproti Enco 300) p-hodnota na základe log-rank testu (1-stranná)* 0,93 (0,73; 1,19)0,2821 Potvrdená najlepšia celková odpoveď (podľa BIRC) Potvrdená ORR d , n (%) (95 % IS) 123 (64,1)(56,8; 70,8) 100 (51,5)(44,3; 58,8) 78 (40,8)(33,8; 48,2) CR, n (%) 29 (15,1) 17 (8,8) 16 (8,4) PR, n (%) 94 (49,0) 83 (42,8) 62 (32,5) SD, n (%) 44 (22,9) 52 (26,8) 71 (37,2) DCR d , n (%) (95 % IS) 177 (92,2)(87,4; 95,6) 163 (84,0)(78,1; 88,9) 155 (81,2)(74,8; 86,4) Dĺžka trvania odpovede (podľa BIRC) Medián, mesiace (95 % IS) 18,6(12,7; 27,6) 15,5(11,1; 29,5) 12,3(6,9; 14,5) IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; PR = parciálna odpoveď; SD = stabilné ochorenie; DCR = miera kontroly ochorenia (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; HR = pomer rizika; ORR = miera objektívnej odpovede (CR+PR); PR a CR sú potvrdené opakovanými hodnoteniami vykonanými najmenej 4 týždne po prvom splnení kritérií odpovede.a Medián (čas do udalosti) a jeho 95 % IS sa generovali podľa KM odhadu použitím Brookmeyerovej-Crowleyho metódyb Pravdepodobnosť prežívania (získaná z odhadov prežívania podľa KM, pre IS sa použilGreenwoodov vzorec)c Log-rank test aj Coxov model proporcionálnych rizík sú stratifikované podľa štádia IVRS AJCC a výkonnostného stavu ECOGd Odhadovaný 95 % IS sa získal použitím presnej Clopperovej-Pearsonovej metódy* Nominálna hodnota p Obrázok č. 1: Štúdia CMEK162B2301: Kaplanova-Meierova krivka PFS podľa BIRC (dátum ukončenia zberu údajov: 31. marec 2023) Obrázok č. 2: Štúdia CMEK162B2301: Kaplanova-Meierova krivka OS (dátum ukončenia zberu údajov: 31. marec 2023) Metastázujúci kolorektálny karcinóm s mutáciou V600E génu BRAF - štúdia ARRAY-818-302 Enkorafenib v kombinácii s cetuximabom bol hodnotený v randomizovanej, aktívne kontrolovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii (ARRAY 818-302 BEACON CRC). U vhodných pacientov sa vyžadovala prítomnosť metastázujúceho kolorektálneho karcinómu s mutáciou V600E génu BRAF s progresiou ochorenia po 1 alebo 2 predchádzajúcich režimoch. Zahrnutí pacienti boli vhodní na užívanie cetuximabu v súlade s lokálne schválenými údajmi s ohľadom na stav RAS nádoru. Predchádzajúce použitie inhibítorov RAF, inhibítorov MEK alebo inhibítorov EGFR bolo zakázané. Randomizácia bola stratifikovaná podľa výkonnostného stavu ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), predchádzajúceho použitia irinotekanu a cetuximabu. Celkovo 665 pacientov bolo randomizovaných (1:1:1) na užívanie perorálnej dávky enkorafenibu 300 mg denne v kombinácii s cetuximabom, ktorého dávka je uvedená v schválenom SPC (n = 220) alebo na užívanie perorálnej dávky enkorafenibu 300 mg denne v kombinácii s perorálnou dávkou binimetinibu 45 mg dvakrát denne a cetuximabu, ktorého dávka je uvedená v schválenom SPC (n = 224) alebo na kontrolu (irinotekan s cetuximabom alebo irinotekan/5-fluórouracil/kyselina folínová (FOLFIRI) s cetuximabom, n = 221). Liečba pokračovala až do progresie ochorenia alebo do výskytu neprijateľných toxických účinkov. Koncové ukazovatele účinnosti boli celkové prežívanie (overall survival, OS) a miera celkovej odpovede (overall response rate, ORR) hodnotené zaslepenou nezávislou revíznou komisiou (blinded independent review committee, BIRC), ktorá porovnávala enkorafenib v dávke 300 mg v kombinácii s cetuximabom oproti kontrole. Iné ukazovatele účinnosti sú zosumarizované v nižšie uvedenej tabuľke č. 8. Medián veku pacientov bol 61 rokov (v rozmedzí 26 – 91), 47 % bolo mužov a 83 % bolo belochov. 51 % pacientov malo východiskový výkonnostný stav ECOG 0 a 51 % dostávalo predchádzajúcu liečbu irinotekanu. 46,8 % pacientov malo minimálne 3 orgány s výskytom nádoru na začiatku. Medián dĺžky trvania expozície bol 3,2 mesiaca u pacientov liečených enkorafenibom v dávke 300 mg v kombinácii s cetuximabom a 1,4 mesiaca u pacientov liečených irinotekanom/cetuximabom alebo FOLFIRI/cetuximabom (kontrolná skupina). U pacientov liečených kombináciou enkorafenibu v dávke 300 mg a cetuximabu bol medián relatívnej intenzity dávky (relative dose intensity, RDI) 98 % pre enkorafenib a 93,5 % pre cetuximab. V kontrolnej skupine bol medián RDI 85,4 % pre cetuximab; 75,7 % pre irinotekan a v podskupine pacientov, ktorí dostávali kyselinu folínovú a 5-FU, bol medián RDI 75,2 % pre kyselinu folínovú a 75 % pre 5-FU. Enkorafenib v dávke 300 mg v kombinácii s cetuximabom preukázal štatisticky signifikantné zlepšenie hodnôt OS, ORR a PFS v porovnaní s kontrolou. Výsledky účinnosti sú zosumarizované v tabuľke č. 8 a na obrázkoch č. 3 a 4. Výsledky účinnosti založené na hodnotení skúšajúceho boli v súlade s nezávislým centrálnym hodnotením. Tabuľka č. 8: Štúdia ARRAY-818-302: Výsledky účinnosti enkorafenibs cetuximabom irinotekan s cetuximabom alebo FOLFIRI s cetuximabom (Kontrola) Dátum ukončenia zberu údajov: 11. február 2019 (primárna analýza) OS Počet pacientov a 220 221 Počet udalostí (%) 93 (42,3) 114 (51,6) Medián, mesiace (95 % IS) 8,4 (7,5-11,0) 5,4 (4,8; 6,6) HR a (95 % IS) b,c (oproti 0,60 (0,41-0,88) kontrole) p-hodnota b,c 0,0002 Medián trvania follow-up, 7,6 7,2 mesiace (95 % IS) (6,4; 9,20) (6,1; 8,1) ORR (podľa BIRC) Počet pacientov d 113 107 ORR n (%) 23 (20,4) 2 (1,9) (95 % IS) f (13,4; 29,0) (0,2; 6,6) p-hodnota b,d,g < 0,0001 CR, n (%) 6 (5,3) 0 PR, n (%) 17 (15,0) 2 (1,9) SD, n (%) 57 (50,4) 26 (24,3) DCR, n (%) 84 (74,3) 33 (30,8) (95 % IS) (65,3; 82,1) (22,3; 40,5) PFS (podľa BIRC) Počet pacientov a 220 221 Počet udalostí (%) 133 (60,5) 128 (57,9) Medián PFS, mesiace (95 %IS) 4,2 (3,7; 5,4) 1,5 (1,5; 1,7) HR (95 % IS) b,c 0,40 (0,30; 0,55) p-hodnota b,d < 0,0001 Aktualizovaná analýza, dátum ukončenia zberu údajov: 15. august 2019 OS Počet pacientov a 220 221 Počet udalostí (%) 128 (58,2) 157 (71,0) Medián, mesiace (95 % IS) 9,3 (8,0; 11,3) 5,9 (5,1; 7,1) HR (95 % IS) b (oproti 0,61 (0,48 ; 0,77) kontrole) p-hodnota b,d,h < 0,0001 Medián trvania follow-up, 12,3 12,9 mesiace (95 % IS) (11,1; 14,1) (10,9; 14,6) ORR (podľa BIRC) Počet pacientov a 220 221 ORR n (%) 43 (19,5) 4 (1,8) (95 % IS) e (14,5; 25,4) (0,5; 4,6) p-hodnota b,d,g,h < 0,0001 CR, n (%) 7 (3,2) 0 PR, n (%) 36 (16,4) 4 (1,8) SD, n (%) 117 (53,2) 59 (26,7) DCR, n (%) 167 (75,9) 69 (31,2) (95 % IS) (69,7; 81,4) (25,2; 37,8) PFS (podľa BIRC) Počet pacientov a 220 221 Počet udalostí (%) 167 (75,9) 147 (66,5) Medián PFS, mesiace 4,3 1,5 (95 % IS) (4.1; 5,5) (1,5; 1,9) HR (95 % IS) b 0,44 (0,35 ; 0,55) p-hodnota b,d,h < 0,0001 IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; HR = pomer rizika; ORR = miera celkovej odpovede; OS = celkové prežívanie; PR = parciálna odpoveď; SD = stabilné ochorenie, DCR = miera kontroly ochorenia (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD platí len pre pacientov s nemerateľným ochorením, ktoré nedosiahlo CR alebo má PD) a randomizovaná fáza 3, kompletný súbor analýz b stratifikovaná podľa výkonnostného stavu ECOG, zdroja cetuximabu a predchádzajúceho použitia irinotekanu pri randomizácii c opakované IS odvodené použitím Lan DeMetsovho O’Brien-Flemingovho rozmedzia súvisiaceho s časťou pozorovaných informácií v dočasnej analýze d 1-stranná e medzi prvými 331 randomizovanými pacientmi f Clopperova-Pearsonova metóda g Cochran Mantel-Haenszelov test h nominálna hodnota p Obrázok č. 3: Štúdia ARRAY-818-302: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania (dátum ukončenia zberu údajov: 11. február 2019) Obrázok č. 4: Štúdia ARRAY-818-302: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania (dátum ukončenia zberu údajov: 15. august 2019) Pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc s mutáciou V600E génu BRAF - štúdia ARRAY-818-202 Bezpečnosť a účinnosť enkorafenibu v kombinácii s binimetinibom sa skúmali v otvorenej, multicentrickej, štúdii bez komparátora fázy II (štúdia ARRAY-818-202, PHAROS). Pacienti museli mať histologicky potvrdený metastázujúci NSCLC s mutáciou V600E génu BRAF, výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1 a merateľné ochorenie. Pacienti dostali 0 alebo 1 predchádzajúcu líniu systémovej liečby metastázujúceho ochorenia. Predchádzajúce použitie inhibítorov BRAF alebo inhibítorov MEK bolo zakázané. Pacienti boli zaradení na základe stanovenia mutácie V600E génu BRAF v nádorovom tkanive alebo krvi (napr. genetické testovanie ctDNA) testom v miestnom laboratóriu. Centrálne potvrdenie stavu mutácie V600E génu BRAF (t. j. ktoréhokoľvek krátkeho variantu V600E s účinkom na proteíny) sa urobilo na archívnej alebo čerstvej vzorke nádorového tkaniva odobratej pri zaradení do štúdie s použitím testu FoundationOne CDx - F1CDx (tkanivo). Analytická citlivosť sa hodnotila v štúdii limitu detekcie (Limit of Detection, LoD) pre F1CDx použitím testu miery úspešnosti (tzv. hit rate) (definovaná ako najnižšia úroveň detekcie ≥ 95 %) vyhodnotením frekvencie variantných alel (variant allele frequency, VAF) pre krátke varianty. Pri F1CDx bol medián LoD pre substitúciu stanovený na 3,2 % VAF. Celkovo bolo zaradených 98 pacientov, ktorí boli liečení enkorafenibom 450 mg perorálne jedenkrát denne a binimetinibom 45 mg perorálne dvakrát denne. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia alebo do výskytu neprijateľných toxických účinkov. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera objektívnej odpovede (ORR) podľa RECIST v1.1 a vyhodnotená nezávislým rádiologickým posúdením (Independent Radiology Review, IRR). Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali dĺžku trvania odpovede (DoR), mieru kontroly ochorenia (DCR), PFS a OS. Výsledky primárnej analýzy 18,2 mesiacov liečby doteraz neliečených pacientov a 12,8 mesiacov predtým liečených pacientov sú uvedené nižšie. Z 98 pacientov zaradených do tejto štúdie bolo 59 (60,2 %) pacientov doteraz neliečených. Medián veku pacientov bol 70 rokov (47 – 86), 53 % boli ženy, 88 % bolo bielej pleti a 30 % pacientov nikdy nefajčilo. 74 % malo východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 1 (východiskový výkonnostný stav 1 malo v populácii doteraz neliečených pacientov 67,8 % a v populácii predtým liečených pacientov 82,1 %). Všetci pacienti mali metastázujúce ochorenie, z toho 8 % malo na začiatku liečby metastázy v mozgu a 97 % malo adenokarcinóm. V čase primárnej analýzy bol medián trvania expozície 15,1 mesiacov u doteraz neliečených pacientov a 5,4 mesiacov u predtým liečených pacientov. V celkovej populácii bol medián relatívnej intenzity dávky (RDI) 99,2 % pre enkorafenib a 95,4 % pre binimetinib. V čase primárnej analýzy bol primárny koncový ukazovateľ ORR hodnotený IRR v populácii doteraz neliečených pacientov 74,6 % (95 % IS: 61,6; 85,0), vrátane 9 (15,3 %) s CR a 35 (59,3 %) s PR. ORR podľa IRR v predtým liečenej populácii bola 46,2 % (95 % IS: 30,1; 62,8), vrátane 4 (10,3 %) s CR a 14 (35,9 %) s PR. Výsledky aktualizované po dodatočnom 10-mesačnom sledovaní (medián trvania expozície 16,3 mesiacov u doteraz neliečených pacientov a 5,5 mesiacov u predtým liečených pacientov) sú uvedené v tabuľke č. 9. Tabuľka č. 9: Štúdia ARRAY-818-302: Výsledky účinnosti enkorafenib s binimetinibom Doteraz neliečení pacienti(n = 59) Predtým liečení pacienti(n = 39) ORR podľa IRR ORR, % (95 % IS) 75 % (62; 85) 46 % (30; 63) CR, % 15 % 10 % PR, % 59 % 36 % DoR podľa IRR n = 44 n = 18 Medián DoR, mesiace (95 % IS) 40,0 (23,1; NE)* 16,7 (7,4; NE)* % s DoR ≥ 12 mesiacov 64 % 44 % * Výsledky z analýzy citlivosti, v ktorej sa ako udalosť okrem progresie a úmrtia berie do úvahy aj nová protinádorová liečba, sú 23,1 mesiacov u doteraz neliečených pacientov (14,8; NE) a 12,0 mesiacov (6,3; NE) u predtým liečených pacientov. n = počet pacientov; ORR = miera objektívnej odpovede; IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; PR = parciálna odpoveď; DoR = dĺžka trvania odpovede, IRR = nezávislé rádiologické posúdenie, NE = nevypočitateľný Elektrofyziológia srdca V združenej analýze štúdie bezpečnosti bol výskyt nového predĺženia intervalu QTcF > 500 ms u 1,1 % (4/363) pacientov s melanómom v ISP Combo 450 (n = 372) a u 2,5 % (5/203) pacientov s melanómom v skupine so samotným enkorafenibom. Predĺženie intervalu QTcF > 60 ms v porovnaní s hodnotami pred liečbou sa pozorovalo u 6,0 % (22/364) pacientov v ISP Combo 450 a u 3,4 % (7/204) v skupine so samotným enkorafenibom (pozri časti 4.2 a 4.4 ). V analýze bezpečnosti súboru bezpečnosti fázy 3 (ARRAY-818-302) v indikácii kolorektálny karcinóm bol výskyt nového predĺženia QTcF > 500 ms 3,2 % (7/216) a predĺženie QTcF > 60 ms v porovnaní s hodnotami pred liečbou pozorované u 8,8 % (19/216) pacientov v skupine s enkorafenibom + cetuximabom (pozri časti 4.2 a 4.4 ). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s enkorafenibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe kolorektálneho karcinómu a karcinómu pľúc (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).