VYXEOS LIPOSOMAL 44MG/100MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, kombinace cytostatik, ATC kód: L01XY01. Mechanizmus účinku Přípravek Vyxeos liposomal je lipozomální léková forma s fixní kombinací daunorubicinu a cytarabinu v molárním poměru 1:5.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Bylo prokázáno, že molární poměr 1:5 maximalizuje in vitro a in vivo synergistickou protinádorovou aktivitu u AML. Daunorubicin má antimitotickou a cytotoxickou aktivitu, která je dosažena tvorbou komplexů s DNA, inhibicí aktivity topoizomerázy II, inhibicí aktivity DNA polymerázy, ovlivněním regulace genové exprese a produkci volných radikálů postihujících DNA. Cytarabin je fázově specifická protinádorová látka působící na buněčný cyklus a ovlivňující pouze buňky v S fázi buněčného dělení. Intracelulárně je cytarabin konvertován na cytarabin-5-trifosfát (ara-CTP), který je aktivním metabolitem. Mechanismus účinku není zcela pochopen, ale zdá se, že ara-CTP působí primárně prostřednictvím inhibice syntézy DNA. Inkorporace do DNA a RNA může také přispívat k cytotoxicitě cytarabinu. Cytarabin je cytotoxický vůči proliferujícím savčím buňkám v kultuře. Lipozomy přípravku Vyxeos liposomal vykazují prodloužený poločas v plazmě po intravenózní infuzi s tím, že více než 99 % daunorubicinu a cytarabinu setrvává v plazmě enkapsulovaných v lipozomech. Přípravek Vyxeos liposomal vykazuje synergistickou kombinaci daunorubicinu a cytarabinu na buňky leukemie po delší časové období. Na základě údajů od zvířat se lipozomy přípravku Vyxeos liposomal kumulují a setrvávají ve vysoké koncentraci v kostní dření, kde jsou preferenčně vychytávány intaktní buňkami leukemie v aktivním pohlcovacím procesu. U myší s leukemií jsou lipozomy vychytávané buňkami leukemie ve větší míře než normálními buňkami kostní dřeně. Po internalizaci podstupují lipozomy přípravku Vyxeos liposomal degradaci, uvolňují daunorubicin a cytarabin v intracelulárním prostředí a umožňují, aby léčivý přípravek působil svou synergistickou protinádorovou aktivitu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost přípravku Vyxeos liposomal u dospělých při léčbě nově diagnostikované AML byla hodnocena v jedné kontrolované klinické studii (studie 301) a účinnost přípravku Vyxeos liposomal u pediatrických pacientů při léčbě relabující AML byla hodnocena v jedné klinické studii AAML 1421. Studie 301 u pacientů s neléčenou AML s vysokým rizikem Studie 301 byla fáze 3 randomizované multicentrické nezaslepené studie superiority s paralelními rameny, která hodnotila přípravek Vyxeos liposomal proti standardní kombinaci cytarabinu a daunorubicinu (7+3) u 309 pacientů ve věku mezi 60 až 75 lety s neléčenou AML s vysokým rizikem. Do studie byli zařazeni pacienti s následujícími podtypy AML: AML související s léčbou (t-AML), AML při myelodysplastickém syndromu (MDS AML) a AML při chronické myelomonocytární leukemii (CMMoL AML) s dokumentovanou anamnézou MDS nebo CMMoL před transformací v AML a de novo AML se změnami karyotypu charakteristickém pro myelodysplazii (dle kritérií WHO z roku 2008). Studie zahrnovala 2 fáze – 1) léčebnou fázi během níž pacienti dostávali až 2 indukční a 2 konsolidační cykly a 2) kontrolní fázi, která začínala 30 dnů po posledním indukčním nebo konsolidačním cyklu a pokračovala až 5 let od randomizace. Počet indukčních a konsolidačních cyklů, které pacient dostal, závisela na kompletní odpovědi (complete response, CR) nebo kompletní odpovědi s nekompletním zotavením (complete response with incomplete recovery (CRi), která byla potvrzena vyšetřením kostní dřeně. Pouze v klinických studiích byl přípravek Vyxeos liposomal 100 jednotek/m 2 /den (odpovídající 44 mg/100 mg/m 2 ) podáván intravenózně po dobu 90 minut ve dnech 1, 3 a 5 pro první indukci a ve dnech 1 a 3 pro pacienty vyžadující druhou indukci. Druhá indukce byla velmi doporučena pro pacienty, kteří nedosáhli CR nebo CRi v prvním indukčním cyklu a byla povinná pro pacienty, kteří dosahovali více než 50% redukce v procentu blastů. Léčba po remisi pomocí transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) byla povolena buď místo nebo po konsolidační chemoterapii. Pro konsolidační cyklus byla pouze v klinických studiích dávka přípravku Vyxeos liposomal snížena na 65 jednotek/m 2 /den (odpovídá 29 mg/65 mg/m 2 ) v dnech 1 a 3. V rameni 7+3 byla první indukce tvořena cytarabinem 100 mg/m 2 /den v dnech 1 až 7 kontinuální infuzí a daunorubicinem 60 mg/m 2 /den v dnech 1, 2 a 3, zatímco druhá indukce a konsolidace cytarabinem byla podávána ve dnech 1 až 5 a daunorubicinem ve dnech 1 a 2. 153 pacientů bylo randomizováno pro přípravek Vyxeos liposomal a 156 pacientů bylo randomizováno pro kontrolní rameno 7+3. Randomizovaní pacienti měli střední věk 68 let (rozmezí 60-75 let), 61 % bylo mužů a 88 % mělo výkonnostní stav ECOG 0-1. Na začátku mělo 20 % t-AML, 54 % mělo AML s předcházející hematologickou poruchou a 25 % mělo de novo AML s cytogenetickými abnormalitami souvisejícími s myelodysplazií. 34 % bylo dříve léčeno hypometylační látkou pro MDS. 54 % mělo nežádoucí karyotyp. Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění byly všeobecně mezi studijními rameny v rovnováze. Mutace FLT3 byla identifikována u 15 % (43/279) hodnocených pacientů a mutace NPM1 byla identifikována u 9 % (25/283) hodnocených pacientů. Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití měřené od data randomizace do úmrtí v důsledku jakékoliv příčiny. Přípravek Vyxeos liposomal vykazoval superioritu v celkovém přežití u populace ITT ve srovnání se srovnávacím 7+3 léčebným režimem (obrázek 1). Medián přežití pro skupinu léčenou přípravkem Vyxeos liposomal bylo 9,56 měsíců ve srovnání s 5,95 měsíci pro léčebnou skupinu 7+3 (poměr rizika = 0,69; 95% IS = 0,52; 0,90, dvoustranný log-rank test p = 0,005). Celkový počet HSCT byl 34 % (52/153) v rameni s přípravkem Vyxeos liposomal a 25 % (39/156) v kontrolním rameni. Příhody / počet Medián (95% IS) Měsíce od randomizace Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studii 301 Přežití (%) Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka pro celkové přežití, populace ITT Vyxeos liposomal n=153 7+3n=156 Celkové přežití Medián přežití v měsících (95% IS) 9,56 (6,60; 11,86) 5,95 (4,99; 7,75) Poměr rizika (95% IS) 0,69 (0,52; 0,90) p-hodnota (2stranná) a 0,005 Přežití bez příhody Medián přežití v měsících (95% IS) 2,53 (2,07; 4,99) 1,31 (1,08; 1,64) Poměr rizika (95% IS) 0,74 (0,58, 0,96) p-hodnota (2stranná) a 0,021 Kompletní odpověď CR, n (%) 57 (37) 40 (26) Poměr šancí (95% IS) 1,69 (1,03; 2,78) p-hodnota (2stranná) b 0,040 CR + CRi, n (%) 73 (48) 52 (33) Poměr šancí (95% IS) 1,77 (1,11; 2,81) p-hodnota (2stranná) b 0,016 Zkratky: IS = interval spolehlivosti; CR= kompletní odpověď; CRi= kompletní odpověď s nekompletním zotavením a p-hodnota ze stratifikovaného log rank testu se stratifikací dle věku a podtypu AML b p-hodnota ze stratifikovaného Cochran-Mantel-Haenszel testu se stratifikací dle věku a podtypu AML Kontrola v délce 60 měsíců Celková míra přežití v délce 60 měsíců byla vyšší ve skupině léčené přípravkem Vyxeos liposomal (18 %) v porovnání se skupinou užívající 7+3 (8 %); poměr rizika byl 0,70; 95% IS = 0,55; 0,91. Pediatrická populace Relabující AML Účinnost přípravku Vyxeos liposomal v monoterapii byla hodnocena v jednoramenné studii fáze 1/2 (AAML 1421) provedené za účelem vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku Vyxeos liposomal u 38 pediatrických a mladých dospělých pacientů ve věku od 1 do 21 let s AML v prvním relapsu. Léčba v rámci studie sestávala z jednoho cyklu indukční terapie přípravkem Vyxeos liposomal v dávce 59 mg/135 mg/m 2 podávané intravenózně po dobu 90 minut ve dnech 1, 3 a 5, následované fludarabinem, cytarabinem a G-CSF (FLAG) v rámci 2. cyklu. Medián věku pacientů byl 11 let (rozmezí 1–21 let). Osm (21 %) pacientů bylo ve věku mezi 18 a 21 lety. Pacienti, kteří dostávali dávku přípravku ekvivaletní dávce daunorubicinu > 450 mg/m 2 , byli ze studie vyloučeni. Primárním cílovým parametrem byla kompletní odpověď (definovaná jako CR nebo CRp) po léčbě přípravkem Vyxeos liposomal (cyklus 1) a následně FLAG (cyklus 2). Celková míra odpověď byla 68% (90% Clopper-Pearsonův IS: 53 % až 80 %). Po cyklu 1 mělo 16 (43 %) pacientů léčebnou odpověď CR + CRp, včetně 14 (38 %) pacientů, kteří dosáhli CR, a na základě 7 subjektů s dostupnými údaji o relapsu byl medián trvání CR 284 dní.