Vyxeos liposomal 44 mg/100 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: iné cytostatiká, kombinácie cytostatík, cytarabín a daunorubicín, ATC kód: L01XY01. Mechanizmus účinku Vyxeos liposomal je lipozómová formulácia fixnej kombinácie daunorubicínu a cytarabínu v molárnom pomere 1:5.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ V pokusoch in vitro a in vivo bolo preukázané, že molárny pomer 1:5 maximalizuje synergistický protinádorový účinok u AML. Daunorubicín má antimitotický a cytotoxický účinok, ku ktorému dochádza tvorbou komplexov s DNA, inhibíciou aktivity topoizomerázy II, inhibíciou aktivity DNA polymerázy, vplyvom na reguláciu expresie génov, a produkciou voľných radikálov poškodzujúcich DNA. Cytarabín je cytostatikum špecifické pre jednu fázu bunkového cyklu, účinkujúce na bunky iba počas S fázy bunkového delenia. Intracelulárne dochádza k premene cytarabínu na cytarabín-5-trisfosfát (ara-CTP), ktorý je aktívnym metabolitom. Mechanizmus účinku nie je úplne jasný, ale sa zdá, že ara-CTP účinkuje predovšetkým prostredníctvom inhibície syntézy DNA. Jeho začleňovanie do DNA a RNA môže tiež prispievať k cytotoxicite cytarabínu. Cytarabín je cytotoxický pre proliferujúce cicavčie bunky v bunkovej kultúre. Lipozómy Vyxeos liposomal vykazujú predĺžený biologický polčas v plazme po intravenóznej infúzii, kde viac ako 99 % daunorubicínu a cytarabínu v plazme zostáva enkapsulované v lipozómoch. Vyxeos liposomal prináša synergistickú kombináciu daunorubicínu a cytarabínu leukemickým bunkám počas dlhého obdobia. Na základe údajov na zvieratách sa predpokladá, že lipozómy Vyxeos liposomal sa hromadia a pretrvávajú vo vysokej koncentrácii v kostnej dreni, kde ich leukemické bunky preferenčne vychytávajú nepoškodené, procesom aktívneho pohlcovania. U myší s leukémiou, leukemické bunky vychytávali lipozómy vo väčšej miere ako normálne bunky kostnej drene. Po internalizácii podstupujú lipozómy Vyxeos liposomal degradáciu, pričom uvoľňujú daunorubicín a cytarabín do vnútrobunkového prostredia, umožňujúc tak liekom, aby pôsobili svojím synergistickým cytostatickým účinkom. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť Vyxeos liposomal u dospelých v liečbe novodiagnostikovanej AML bola hodnotená v jednej kontrolovanej klinickej štúdii (štúdia 301) a účinnosť Vyxeos liposomal u pediatrických pacientov v liečbe relapsovanej AML bola hodnotená v jednej klinickej štúdii AAML 1421. Štúdia 301 u pacientov s neliečenou vysokorizikovou AML Štúdia 301 bola randomizovaná, multicentrická, otvorená štúdia superiority v 3. fáze, s paralelným ramenom, ktorá hodnotila Vyxeos liposomal v porovnaní so štandardnou kombináciou cytarabínu a daunorubicínu (7+3) u 309 pacientov vo veku 60 až 75 rokov, s neliečenou vysokorizikovou AML. Do štúdie boli zapojení pacienti s nasledovnými podtypmi AML: postterapeutická AML (t-AML), AML s myelodysplastickým syndrómom (MDS AML) a AML s chronickou myelomonocytickou leukémiou (CMMoL AML) s dokumentovanou anamnézou MDS alebo CMMoL pred transformáciou na AML, a de novo AML so zmenami karyotypu charakteristickými pre myelodyspláziu (podľa kritérií WHO z roku 2008). Štúdia pozostávala z 2 fáz: 1) liečebná fáza, počas ktorej pacienti dostali maximálne 2 indukčné a 2 konsolidačné liečebné cykly, a 2) následná fáza, ktorá sa začala 30 dní po poslednom indukčnom alebo konsolidačnom cykle a pokračovala maximálne 5 rokov od randomizácie. Počet indukcií a konsolidácií, ktoré pacient dostal, závisel od kompletnej odpovede (CR, complete response) alebo kompletnej odpovede s neúplným zotavením (CRi, complete response with incomplete recovery), ktoré boli potvrdené vyšetrením kostnej drene. Iba v klinických štúdiách bol Vyxeos liposomal 100 jednotiek/m 2 /deň (ekvivalentné 44 mg/100 mg/m 2 ) podaný intravenózne počas 90 minút v 1., 3. a 5. deň pre prvú indukciu a v 1. a 3. deň pre pacientov, ktorým bola potrebná druhá indukcia. Druhá indukcia bola dôrazne odporúčaná pacientom, ktorí nedosiahli CR alebo CRi v prvom indukčnom cykle a bola povinná pre pacientov dosahujúcich viac ako 50 %-nú redukciu v percente blastov. Liečba transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek (HSCT, haematopoietic stem cell transplantation) po remisii bola povolená buď namiesto konsolidačnej chemoterapie, alebo po jej ukončení. Pre konsolidačné cykly, iba v klinických štúdiách, dávka Vyxeos liposomal bola znížená na 65 jednotiek/m 2 /deň (ekvivalentné 29 mg/65 mg/m 2 ) v 1. a 3. deň. V ramene 7+3, prvá indukcia pozostávala z cytarabínu 100 mg/m 2 /deň kontinuálnou infúziou v 1. až 7. deň, a daunorubicínu 60 mg/m 2 /deň v 1., 2. a 3. deň, kým druhá indukcia a konsolidácia cytarabínu bola podaná v 1. až 5. deň a daunorubicínu v 1. a 2. deň. Na Vyxeos liposomal bolo randomizovaných 153 pacientov a na kontrolné rameno 7+3 bolo randomizovaných 156 pacientov. Randomizovaní pacienti mali medián veku 68 rokov (rozsah 60 -75 rokov), 61 % boli muži, a 88 % mali výkonnostný stav podľa ECOG 0-1. Na začiatku malo 20 % t-AML, 54 % malo AML s predchádzajúcou hematologickou poruchou a 25 % malo de novo AML s cytogenetickými abnormalitami spojených s myelodyspláziou; 34 % pacientov bolo liečených v minulosti hypometylačnou látkou kvôli MDS; 54 % malo nepriaznivý karyotyp. Demografické charakteristiky a charakteristiky chorôb na začiatku štúdie boli vo všeobecnosti vyrovnané medzi ramenami štúdie. Mutácia FLT3 bolaidentifikovaná u 15 % (43/279) testovaných pacientov a mutácia NPM1 bola identifikovaná u 9 % (25/283) testovaných pacientov. Primárnym ukazovateľom bolo celkové prežívanie merané od dátumu randomizácie po úmrtie bez ohľadu na príčinu. Vyxeos liposomal preukázal superioritu v celkovom prežívaní v populácii ITT (intention to treat, úmysel liečiť) v porovnaní s komparátorom, liečebným režimom 7+3 (Obrázok 1). Medián prežívania pre liečebnú skupinu s Vyxeos liposomal bol 9,56 mesiaca v porovnaní s 5,95 mesiaca pre liečebnú skupinu 7+3 (pomer rizika = 0,69, 95 % CI = 0,52, 0,90, obojstranný log-rank test p = 0,005). Celková miera HSCT bola 34 % (52/153) v ramene s Vyxeos liposomal a 25 % (39/156) v kontrolnom ramene. Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania, populácia ITT Tabuľka 4: Výsledky účinnosti pre štúdiu 301 Príhody / N Medián prežív. (95 % CI) Vyxeos liposomal N=153 7+3N=156 Celkové prežívanie Medián prežívania, mesiace (95 % IS) 9,56 (6,60, 11,86) 5,95 (4,99, 7,75) Pomer rizika (95 % IS) 0,69 (0,52, 0,90) hodnota p (obojstranná) a 0,005 Prežívanie bez udalosti Medián prežívania, mesiace (95 % IS) 2,53 (2,07, 4,99) 1,31 (1,08, 1,64) Pomer rizika (95 % IS) 0,74 (0,58, 0,96) hodnota p (obojstranná) a 0,021 Miera kompletnej odpovede CR, n (%) 57 (37) 40 (26) Pomer pravdepodobnosti (95 % CI) 1,69 (1,03, 2,78) hodnota p (obojstranná) b Mesiace po randomizácii 0,040 CR + CRi, n (%) 52 (33) Pomer pravdepodobnosti (95 % CI) 1,77 (1,11, 2,81) hodnota p (obojstranná) b 0,016 73 (48) Skratky: CI = interval spoľahlivosti (Confidence Interval); CR= kompletná odpoveď (Complete response); CRi= kompletná odpoveď s neúplným zotavením (Complete response with incomplete recovery) a hodnota p zo stratifikovaného log-rank testu, stratifikujúceho podľa veku a podtypu AML b hodnota p zo stratifikovaného Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu stratifikovaného podľa veku a podtypu AML 60-mesačná nadväzujúca štúdia 60-mesačná miera celkového prežívania bola vyššia pre rameno s liečbou Vyxeos liposomal (18 %) v porovnaní s ramenom 7+3 (8 %). Pomer rizika bol 0,70, 95 % IS = 0,55; 0,91. Pediatrická populácia Relapsovaná AML Účinnosť Vyxeos liposomal ako samostatného lieku bola hodnotená v štúdii s jednou skupinou vo fáze 1/2 (AAML 1421) vykonanej na účely hodnotenia bezpečnosti a účinnosti Vyxeos liposomal u 38 pediatrických a mladých dospelých pacientov vo veku 1 – 21 rokov s AML s prvým relapsom. Skúšaná liečba pozostávala z jedného indukčného cyklu s Vyxeos liposomal 59 mg/135 mg/m 2 podaného intravenózne počas 90 minút v 1., 3. a 5. deň nasledovaného fludarabínom, cytarabínom a G-CSF (FLAG) v cykle 2. Medián veku bol 11 rokov (rozsah 1 – 21 rokov). Osem (21 %) pacientov bolo vo veku 18 až 21 rokov. Pacienti, ktorým bol podaný ekvivalent vo výške > 450 mg/m 2 daunorubicínu, boli vylúčení zo štúdie. Primárnym ukazovateľom bola celková miera odpovede (definovaná ako CR alebo CRp) po Vyxeos liposomal (cyklus 1), po ktorej nasledovalo FLAG (cyklus 2). Celková miera odpovede bola 68 % (90 % Clopper-Pearson, CI: 53 % až 80 %). Po cykle 1 malo 16 (43 %) pacientov odpoveď na liečbu CR + CRp vrátane 14 (38 %) pacientov, ktorí dosiahli CR, a na základe 7 pacientov s dostupnými údajmi o relapse bol medián trvania CR 284 dní.