ILARIS 150MG Injekční roztok v předplněném peru

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC08 Mechanismus účinku Kanakinumab je humánní monoklonální protilátka proti lidskému interleukinu-1 beta (IL-1 beta) isotypu IgG1/κ.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Kanakinumab se s vysokou afinitou specificky váže na lidský IL-1 beta a neutralizuje biologickou aktivitu lidského IL-1 beta blokádou jeho interakce s receptory pro IL-1, čímž zabraňuje IL-1 beta indukované aktivaci genů a tvorbě zánětlivých mediátorů. Farmakodynamické účinky CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF Pacienti s CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF, kteří měli nekontrolovanou nadprodukci IL-1 beta, vykazovali v klinických studiích rychlou a trvalou odpověď na léčbu kanakinumabem, tj. laboratorní hodnoty jako vysoký C-reaktivní protein (CRP) a sérový amyloid A (SAA), vysoký počet neutrofilů a destiček a leukocytóza se rychle vrátily k normálním hodnotám. Stillova choroba (SJIA a AOSD) Stillova choroba se začátkem v dospělém věku a systémová juvenilní idiopatická artritida jsou těžké autozánětlivé choroby, vyvolané nezralou imunitou prostřednictvím prozánětlivých cytokinů, z nichž klíčový je IL-1-beta. Obecné projevy SJIA a AOSD zahrnují horečku, vyrážku, hepatosplenomegalii, lymfadenopatii, polyserositidu a artritidu. Léčba kanakinumabem znamenala rychlé a trvalé zlepšení kloubních a systémových projevů SJIA s významným snížením počtu zanícených kloubů, rychlým odezněním horečky a redukcí ukazatelů zánětu akutní fáze u většiny pacientů (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Dnavá artritida Záchvat dnavé artritidy je vyvolán urátovými krystaly (monohydrát sodné soli kyseliny močové) v kloubu a okolní tkáni, které nutí rezidentní makrofágy k produkcí IL-1 beta prostřednictvím „NALP3 zánětlivého“ komplexu. Aktivace makrofágů a současná nadprodukce IL-1 beta má za následek akutní bolestivou zánětlivou odpověď. Jiné aktivátory vlastního imunitního systému jako endogenní agonisté signálních receptorů mohou přispět k transkripční aktivaci IL-1 beta genu, která startuje záchvat dnavé artritidy. Po podání kanakinumabu zánětlivé markery CRP nebo SAA a známky akutního zánětu (např. bolest, otok, zarudnutí) v postiženém kloubu rychle ustupují. Klinická účinnost a bezpečnost CAPS Účinnost a bezpečnost kanakinumabu byla prokázána u celkem 211 dospělých a pediatrických pacientů s různým stupněm závažnosti choroby a různými fenotypy CAPS (včetně FCAS/FCU, MWS a NOMID/CINCA). Do pivotní studie byli zařazeni pouze pacienti s potvrzenou mutací NLRP3. Ve studii fáze I/II měla léčba kanakinumabem rychlý nástup účinku s vymizením či klinicky významným zlepšením příznaků během jednoho dne po podání dávky. Laboratorní parametry, jako je vysoká hladina CRP a SAA, vysoký počet neutrofilů a krevních destiček, se normalizovaly během dnů po injekci kanakinumabu. Pivotní studie sestávala z 48týdenního multicentrického klinického hodnocení rozděleného do tří částí, tj. 8týdenní otevřené části (Část I), 24týdenní randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované části s odnětím (Část II), následované 16týdenní otevřenou částí (Část III). Cílem studie bylo zhodnotit účinnost, bezpečnost a snášenlivost kanakinumabu (150 mg nebo 2 mg/kg každých 8 týdnů) u pacientů s CAPS. Část I: Kompletní klinická a laboratorní odpověď na kanakinumab (definovaná jako komposit celkového zhodnocení autozánětlivé a kožní choroby lékařem ≤ minimální a CRP či SAA hodnoty <10 mg/litr) byla pozorována u 97% pacientů a objevila se během 7 dnů od zahájení léčby. Signifikantní zlepšení bylo pozorováno v lékařově hodnocení aktivity autozánětlivé choroby: celkové zhodnocení aktivity autozánětlivé choroby, zhodnocení kožní choroby (kopřivková kožní vyrážka), artralgií, myalgií, bolestí hlavy/migrén, konjunktivitid, únavy/malátnosti, zhodnocení dalších souvisejících symptomů a pacientovo hodnocení symptomů. Část II: V období odnětí v pivotní studii byl primární sledovaný cíl definován jako podíl pacientů s relapsem/vzplanutím choroby: u žádného (0%) z pacientů randomizovaných do skupiny léčené kanakinumabem nedošlo ke vzplanutí v porovnání s 81% pacientů léčených placebem. Část III: Pacienti léčení v části II placebem, u nichž došlo ke vzplanutí, znovu dosáhli a udrželi klinickou a sérologickou odpověď po vstupu do otevřené pokračovací fáze s kanakinumabem. Tabulka 2 Souhrn účinnosti v klinickém hodnocení fáze III, pivotní placebem kontrolovaná část s odnětím (část II) Klinické hodnocení fáze III, pivotní placebem kontrolovaná část s odnětím (část II) KanakinumabN=15 n(%) PlaceboN=16 n(%) hodnota p Primární sledovaný parametr (vzplanutí) Podíl pacientů se vzplanutím z části II 0 (0%) 13 (81%) <0,001 Ukazatele zánětu * C-reaktivní protein, mg/l 1,10 (0,40) 19,93 (10,50) <0,001 Sérový amyloid A, mg/l 2,27 (-0,20) 71,09 (14,35) 0,002 * průměrná (medián) změna od začátku části II Byly provedeny dvě otevřené, nekontrolované, dlouhodobé studie fáze III. Jedna sledovala bezpečnost, tolerabilitu a účinnost kanakinumabu u pacientů s CAPS. Celková doba léčby se pohyboval v rozmezí od 6 měsíců do 2 let. Druhá otevřená studie s kanakinumabem hodnotila účinnost a bezpečnost u japonských pacientů s CAPS pro dobu 24 týdnů s extenzí až do 48 týdnů. Primárním cílem bylo zhodnocení podílu pacientů bez relapsů v týdnu 24, včetně pacientů, u nichž byla zvýšena dávka. V souhrnné analýze účinnosti těchto dvou studií dosáhlo 65,6% pacientů, kteří dosud nebyli léčeni kanakinumabem, kompletní odpovědi při dávce 150 mg či 2 mg/kg, zatímco 85,2% pacientů dosáhlo odpovědi při jakékoliv dávce. Z pacientů léčených dávkou 600 mg či 8 mg/kg (nebo ještě vyšší) dosáhlo kompletní odpovědi 43,8%. U pacientů ve věku 2 až <4 roky dosáhlo kompletní odpovědi menší množství (57,1%) než u starších pediatrických a dospělých pacientů. Z pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi, si 89,3% udrželo odpověď bez relapsů. Zkušenost získaná u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi po eskalaci dávky na 600 mg (8 mg/kg) každých 8 týdnů naznačuje, že vyšší dávka může přinést prospěch pacientům, kteří nedosáhli kompletní odpovědi nebo ji neudrželi při doporučených dávkách (150 mg či 2 mg/kg u pacientů s hmotností ≥15 kg a ≤40 kg). Zvýšená dávka byla mnohem častěji podávána pacientům ve věku 2 až <4 roky a pacientům se symptomem NOMID/CINCA v porovnání s FCAS nebo MWS. Byla provedena 6letá observační studie vycházející z dat získaných z registrů k získání údajů o dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti léčby kanakinumabem u pediatrických a dospělých pacientů s CAPS v běžné klinické praxi. Studie zahrnovala 243 pacientů s CAPS (včetně 85 pacientů do 18 let). Aktivita onemocnění byla hodnocena jako žádná nebo mírná/střední u více než 90 % pacientů při všech kontrolách ve studii od počátku sledování a medián sérologických markerů zánětu (CRP a SAA) byl v normě (<10 mg/litr) při všech kontrolách od počátku sledování. I když přibližně 22 % pacientů, kteří dostávali kanakinumab, vyžadovalo úpravu dávky, pouze malé procento pacientů (1,2 %) ukončilo léčbu kanakinumabem z důvodu nedostatečného terapeutického účinku. Pediatrická populace Intervenční klinická hodnocení CAPS s kanakinumabem zahrnovala celkem 80 dětských pacientů ve věku od 2 do 17 let (přibližně polovina z nich byla léčena dávkou určenou v mg/kg). Celkově se neprojevily klinicky významné rozdíly v účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti kanakinumabu u pediatrických pacientů v porovnání s celou CAPS populací. U většiny pediatrických pacientů došlo ke zlepšení klinických příznaků a objektivních markerů zánětu (např. SAA nebo CRP). Ke stanovení účinnosti, bezpečnosti a tolerability kanakinumabu u pediatrických CAPS pacientů ve věku ≤4 roky byla provedena 56-týdenní otevřená studie. Bylo hodnoceno 17 pacientů (včetně 6 pacientů mladších 2 let), kteří užívali podle hmotnosti stanovené počáteční dávky 2-8 mg/kg. Studie rovněž sledovala vliv kanakinumabu na vývoj protilátek ke standardním dětským vakcínám. Nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti u pacientů mladších 2 let v porovnání s pacienty staršími 2 let. U všech pacientů, kteří obdrželi standardní neživou dětskou vakcinaci (N=7), se vytvořily hladiny ochranných protilátek. TRAPS, HIDS/MKD a FMF Účinnost a bezpečnost kanakinumabu při léčbě TRAPS, HIDS/MKD a FMF byla prokázána v jedné pivotní studii fáze III o 4 částech (N2301) sestávajících ze tří samostatných skupin onemocnění. Část I: pacienti v každé skupině onemocnění ve věku od 2 let vstoupili do 12týdenní screeningové části, během které byli hodnoceni dle počátku vzplanutí onemocnění. Část II: pacienti na počátku vzplanutí byli randomizováni do 16týdenního, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného období léčby, během kterého dostávali každé 4 týdny buď 150 mg kanakinumabu (2 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg) subkutánně (s.c.) nebo placebo. Pacienti ve věku 28 dní až 2 roky mohli vstoupit přímo do otevřeného ramene části II jako nerandomizovaní pacienti (a byli vyjmuti z primární analýzy účinnosti). Část III: pacienti, kteří dokončili 16týdenní léčbu a byli klasifikováni jako respondéři, byli znovu randomizováni do 24týdenního dvojitě zaslepeného období vymývaní léčby, během kterého dostávali každých 8 týdnů kanakinumab 150 mg (2 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg) s.c. nebo placebo. Část IV: všichni pacienti z části III léčení kanakinumabem byli vhodní pro vstup do 72týdenního otevřeného období prodloužení léčby. Celkem bylo zařazeno 185 pacientů starších 28 dnů a celkem 181 pacientů starších 2 let bylo randomizováno do části II studie. Primárním parametrem účinnosti v randomizovaném období léčby (část II) byl podíl respondérů v rámci každé skupiny onemocnění, u nichž 15. den došlo k ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění a kteří neprodělali nové vzplanutí onemocnění po zbytek 16týdenního období léčby (definováno jako úplná odpověď). Ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění bylo definováno jako dosažení Celkového hodnocení lékařem (Physician’s Global Assessment – PGA) skóre aktivity onemocnění <2 („minimální nebo žádné onemocnění“) a CRP v normálním rozmezí (≤10 mg/l) nebo snížené o ≥70 % od zahájení léčby. Nové vzplanutí bylo definováno jako PGA skóre ≥2 („slabé, mírné nebo závažné onemocnění“) a CRP ≥30 mg/l. Sekundární parametry účinnosti, všechny na základě výsledků v 16. týdnu (konec části II), zahrnovaly podíl pacientů, kteří dosáhli PGA skóre <2, podíl pacientů se sérovou remisí (definováno jako CRP ≤10 mg/l) a podíl pacientů s normalizovanou hladinou SAA (definováno jako SAA ≤10 mg/l). Kanakinumab prokázal superioritu ve srovnání s placebem v primárním parametru účinnosti ve všech třech skupinách onemocnění. Kanakinumab rovněž prokázal superioritu ve srovnání s placebem v sekundárním parametru účinnosti PGA <2 a CRP ≤10 mg/l ve všech třech skupinách. V 16. týdnu měl normalizovanou hladinu SAA (≤10 mg/l) větší podíl pacientů léčených kanakinumabem v porovnání s placebem ve všech třech skupinách se statisticky významným rozdílem pozorovaným u pacientů s TRAPS (viz tabulka 3 s výsledky studie). Tabulka 3 Tabulkový souhrn účinnosti ve studii fáze III, pivotní, randomizované, placebem kontrolované období léčby (část II) Studie fáze III, pivotní, randomizované, placebem kontrolované období léčby (část II) Kanakinumab Placebon/N (%) n/N (%) p-hodnota Primární parametr účinnosti (aktivita onemocnění) – podíl pacientů, u nichž 15. den došlok ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění a kteří neprodělali nové vzplanutí onemocnění po zbytek 16týdenního období léčbyFMF 19/31 (61,29) 2/32 (6,25) <0,0001*HIDS/MKD 13/37 (35,14) 2/35 (5,71) 0,0020*TRAPS 10/22 (45,45) 2/24 (8,33) 0,0050*Sekundární parametry účinnosti (markery onemocnění a zánětu)PGA <2FMF 20/31 (64,52) 3/32 (9,38) <0,0001**HIDS/MKD 17/37 (45,95) 2/35 (5,71) 0,0006**TRAPS 10/22 (45,45) 1/24 (4,17) 0,0028**C-reaktivní protein ≤10 mg/lFMF 21/31 (67,74) 2/32 (6,25) <0,0001**HIDS/MKD 15/37 (40,54) 2/35 (5,71) 0.0010**TRAPS 8/22 (36,36) 2/24 (8,33) 0.0149**Sérový amyloid A ≤10 mg/lFMF 8/31 (25,81) 0/32 (0,00) 0,0286HIDS/MKD 5/37 (13,51) 1/35 (2,86) 0,0778TRAPS 6/22 (27,27) 0/24 (0,00) 0,0235** n=počet respondérů; N=počet hodnocených pacientů* udává statistickou významnost (jednostranná) při hladině 0,025 podle Fisherova exaktního testu** udává statistickou významnost (jednostranná) při hladině 0,025 podle modelu logistické regreses léčebnou skupinou a výchozími hodnotami PGA, CRP a SAA jako vysvětlující proměnné pro každou skupinu onemocnění Zvýšení dávky (up-titration) V části II studie dostávali pacienti léčení kanakinumabem v případě přetrvávající aktivity onemocnění další dávku 150 mg /nebo 2 mg/kg u pacientů ≤40 kg během prvního měsíce. Tato dodatečná dávka mohla být podána již 7 dní po první dávce. Všichni pacienti se zvýšenou dávkou zůstali na zvýšené dávce 300 mg (nebo 4 mg/kg u pacientů ≤40 kg) každé 4 týdny. V exploratorní analýze primárního parametru účinnosti bylo pozorováno, že u pacientů s nedostatečnou odpovědí po první dávce a zvýšením dávky na 300 mg během prvního měsíce (nebo 4 mg/kg) následně každé 4 týdny došlo k potlačení vzplanutí, redukci aktivity onemocnění a k normalizaci hladin CRP a SAA. Pediatrická populace Do studie byli zařazeni dva pacienti s HIDS/MKD ve věku 28 dní až 2 roky, kteří užívali kanakinumab. U jednoho pacienta došlo k ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění do 15. dne po podání jednotlivé dávky kanakinumabu 2 mg/kg, ale léčba byla přerušena po této první dávce kvůli závažným nežádoucím účinkům (pancytopenie a selhání jater). Tento pacient vstupoval do studie s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury a ve stavu s aktivní abnormální funkcí jater. Druhý pacient obdržel počáteční dávku kanakinumabu 2 mg/kg a dodatečnou dávku 2 mg/kg ve 3. týdnu a dávka byla následně zvýšena v 5. týdnu na dávku 4 mg/kg podávanou každé 4 týdny až do konce části II studie. Ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění bylo dosaženo do 5. týdne a pacient do konce části II studie (16. týden) neprodělal nové vzplanutí onemocnění. Stillova choroba (SJIA a AOSD) SJIA Účinnost kanakinumabu v léčbě aktivní SJIA byla hodnocena ve dvou pivotních studiích fáze III (G2305 a G2301). Zařazení pacienti byli ve věku 2 až 20 let (průměrný věk 8,5 roku a průměrná doba trvání nemoci před zahájením léčby 3,5 roku) s aktivní chorobou definovanou jako dva a více kloubů s aktivní artritidou, s horečkou a zvýšeným CRP. Studie G2305 Studie G2305 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 4týdenní studie hodnotící krátkodobou účinnost kanakinumabu u 84 pacientů randomizovaných mezi dávku 4 mg/kg (až do 300 mg) kanakinumabu a placebo. Primárním cílem byl podíl pacientů v den 15, kteří dosáhli nejméně 30% zlepšení v pediatrickém kritériu odpovědi dle American College of Rheumatology (ACR) adaptovaném zahrnutím absence horečky. Léčba kanakinumabem zlepšila všechna pediatrická skóre odpovědi dle ACR v porovnání s placebem ve dnech 15 a 29 (Tabulka 4). Tabulka 4 Pediatrická odpověď dle ACR a stav choroby ve dnech 15 a 29 Den 15 Den 29 Kanakinumab Placebo Kanakinumab Placebo N=43 N=41 N=43 N=41 ACR30 84% 10% 81% 10% ACR50 67% 5% 79% 5% ACR70 61% 2% 67% 2% ACR90 42% 0% 47% 2% ACR100 33% 0% 33% 2% Inaktivní choroba 33% 0% 30% 0% Rozdíl v léčbě u všech skóre dle ACR byl statisticky významný (p ≤ 0,0001) Výsledky komponent adaptovaného pediatrického kritéria dle ACR, které zahrnovalo systémové a artritické komponenty, byly konzistentní s celkovou odpovědí dle ACR. V den 15 činil medián změny od hodnot před léčbou v počtu kloubů s aktivní artritidou a omezeným rozsahem hybnosti -67% a -73% u kanakinumabu (N=43), v porovnání s mediánem změny 0% a 0% u placeba (N=41). Průměrná změna ve skóre bolesti hodnocené pacientem (0-100 mm vizuální analogové škály) v den 15 byla -50,0 mm u kanakinumabu (N=43), v porovnání s +4,5 mm u placeba (N=25). Průměrná změna ve skóre bolesti u pacientů léčených kanakinumabem byla konzistentní v den 29. Studie G2301 Studie G2301 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prevence vzplanutí při léčbě kanakinumabem. Studie se skládala ze dvou částí se dvěma nezávislými cílovými parametry (úspěšné snížení dávky steroidů a čas do vzplanutí). V části I (otevřená) bylo zařazeno 177 pacientů, kteří dostával 4 mg/kg (až do 300 mg) kanakinumabu každé 4 týdny až do 32 týdnů. Pacienti v části II (dvojitě zaslepená) dostávali buď kanakinumab 4 mg/kg nebo placebo každé 4 týdny až do 37 případů vzplanutí. Snižování dávky kortikosteroidů: Z celkového množství 128 pacientů, kteří se účastnili části I s užíváním kortikosteroidů, se 92 pokusilo o snížení dávky kortikosteroidů. Padesát sedm (62%) z 92 pacientů, kteří se pokusili o snížení, bylo schopno úspěšně snížit dávku kortikosteroidů a 42 (46%) kortikosteroidy zcela vysadilo. Doba do vzplanutí: Pacienti užívající kanakinumab v části II měli o 64% snížené riziko vzplanutí v porovnání se skupinou na placebu (hazard ratio 0,36; 95% CI: 0,17 – 0,75; p=0,0032). U šedesáti tří ze 100 pacientů, kteří vstoupili do části II, nedošlo ke vzplanutí po dobu sledování (až do maxima 80 týdnů), nezávisle na zařazení do skupiny s placebem nebo kanakinumabem. Výsledky studií G2305 a G2301 s ohledem na zdravotní stav a kvalitu života Léčba kanakinumabem znamenala klinicky relevantní zlepšení fyzických funkcí a kvality života pacientů. Ve studii G2305 činilo průměrné zlepšení Childhood Health Assessment Questionnaire Least Squares 0,69 u kanakinumabu v porovnání s placebem, což představuje 3,6násobek minimálního klinicky významného rozdílu 0,19 (p=0,0002). Medián zlepšení z hodnot před léčbou do konce části I studie G2301 činil 0,88 (79%). Statisticky významné zlepšení Child Health Questionnaire-PF50 skóre bylo hlášeno u kanakinumabu v porovnání s placebem ve studii G2305 (fyzický stav p=0,0012; psychosociální pohoda p=0,0017). Sdružená analýza bezpečnosti Údaje z prvních 12 týdnů léčby kanakinumabem ze studií G2305, G2301 a pokračovací studie byly sdruženy kvůli hodnocení zachování účinnosti. Tato data prokázala podobné zlepšení adaptovaného pediatrického ACR skóre od základních hodnot do týdne 12 a jejich komponent v porovnání s těmi pozorovanými v placebem kontrolované studii (G2305). V týdnu 12 byly adaptované pediatrické odpovědí ACR30, 50, 70, 90 a 100: 70%, 69%, 61%, 49% a 30% a 28% pacientů mělo inaktivní chorobu (N=178). Důkazy z klinických studií, jakkoli omezené, naznačují, že pacienti neodpovídající na léčbu tocilizumabem nebo anakinrou mohou odpovídat na léčbu kanakinumabem. Studie G2301E1 Účinnost pozorovaná ve studiích G2305 a G2301 zůstala zachována v otevřené dlouhodobé pokračovací studii G2301E1. Z 270 pacientů se SJIA ve studii bylo 147 pacientů léčeno kanakinumabem ve studiích G2305 nebo G2301 (kohorta I) a 123 pacientů byli kanakinumab naivní pacienti (kohorta II). Medián doby trvání léčby byl u pacientů v kohortě I 3,2 roku (až 5,2 roku) a u pacientů v kohortě II 1,8 roku (až 2,8 roku). V prodloužené studii dostávali všichni pacienti kanakinumab 4 mg/kg (až do maxima 300 mg) každé 4 týdny. V obou skupinách pacientů, kteří byli dobře kontrolovanými respondéry (retrospektivně definovanými adaptovanou pediatrickou odpovědí ACR ≥ 90) a kteří nevyžadovali souběžný kortikosteroid, bylo povoleno snížit dávku kanakinumabu na 2 mg/kg každé 4 týdny (62/270; 23 %). Studie G2306 Studie G2306 byla otevřená studie, která hodnotila zachování léčebné odpovědi po snížení dávky kanakinumabu (2 mg/kg každé 4 týdny) nebo při prodloužení intervalu mezi dávkami (4 mg/kg každých 8 týdnů) u pacientů se SJIA, kteří užívali Ilaris 4 mg/kg každé 4 týdny. Sedmdesát pět pacientů ve věku 2 roky až 22 let, u kterých se onemocnění udrželo v neaktivním stavu po alespoň 6 po sobě jdoucích měsíců (klinická remise) na monoterapii kanakinumabem, včetně pacientů, u kterých byl zachován neaktivní stav nemoci při přerušení současně podávaných kortikosteroidů a/nebo metotrexátu užívaného po alespoň 4 týdny, bylo randomizováno do ramene s kanakinumabem 2 mg/kg každé 4 týdny (n=38) nebo s kanakinumabem 4 mg/kg každých 8 týdnů (n=37). Po 24 týdnech byl u 71 % (27/38) pacientů, kteří dostávali sníženou dávku (2 mg/kg každé 4 týdny) a 84 % (31/37) pacientů, kteří dostávali dávky v prodlouženém intervalu (4 mg/kg každých 8 týdnů) zachován neaktivní stav nemoci po dobu 6 měsíců. Z pacientů v klinické remisi, kteří pokračovali v dalším snižování dávky (1 mg/kg každé 4 týdny) nebo v dalším prodlužování intervalu mezi dávkami (4 mg/kg každých 12 týdnů) byl u 93 % (26/28) pacientů a 91 % (30/33) pacientů, v uvedeném pořadí, zachován neaktivní stav nemoci po dobu 6 měsíců. Pacientům, u kterých byl zachován neaktivní stav nemoci po dobu dalších 6 měsíců při tomto nejnižším dávkovacím režimu, bylo povoleno kanakinumab vysadit. Celkově u 33 % (25/75) pacientů randomizovaných do ramene se sníženou dávkou nebo do ramene s prodlouženým intervalem mezi dávkami bylo možné ukončit léčbu kanakinumabem a byl u nich zachován neaktivní stav nemoci po dobu 6 měsíců. Poměr nežádoucích příhod v obou léčebných ramenech byl podobný poměru nežádoucích příhod pozorovanému u pacientů léčených kanakinumabem 4 mg/kg každé 4 týdny. AOSD Účinnost kanakinumabu 4 mg/kg (až do maxima 300 mg) podávaného každé 4 týdny u pacientů s AOSD v randomizované, dvojitě slepé placebem kontrolované studii u 36 pacientů (ve věku 22 až 70 let) byla srovnatelná s účinností pozorovanou u pacientů se SJIA. Ve studii GDE01T vykázal vyšší podíl pacientů (12/18, 66,7 %) ve skupině s kanakinumabem než ve skupině s placebem (7/17, 41,2 %) oproti základnímu Disease Activity Score 28 Erythrocyte Sedimentation Rate (DAS28-ESR)> 1,2 ve 12. týdnu, který nedosáhl statistické významnosti (poměr šancí 2,86, rozdíl v léčbě [%] 25,49 [95% CI: 9,43, 55,80]). Ve 4. týdnu již 7 z 18 pacientů (38,9 %) léčených kanakinumabem dosáhlo remise DAS28-ESR oproti 2 ze 17 pacientů (11,8 %) na placebu. Tyto údaje jsou v souladu s výsledky sdružené analýzy účinnosti 418 pacientů se SJIA, která ukázala, že účinnost kanakinumabu v podskupině pacientů se SJIA ve věku 16 až <20 let (n=34) byla konzistentní s účinností pozorovanou u pacientů mladších než 16 let (n=384). Dnavá artritida Účinnost kanakinumabu v léčbě akutních záchvatů dnavé artritidy byla demonstrována ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených studií s aktivní kontrolou u pacientů s častými záchvaty dnavé artritidy (≥3 záchvaty během předchozích 12 měsíců), kteří nemohli užívat NSA nebo kolchicin (z důvodu kontraindikace, nesnášenlivosti nebo nedostatečné účinnosti). Studie byly 12-týdenní následované 12-týdenní extenzí s dvojím zaslepením. Celkem 225 pacientů bylo léčeno kanakinumabem 150 mg subkutánně a 229 pacientů bylo léčeno triamcinolon acetonidem (TA) 40 mg intramuskulárně na začátku studie, poté po novém záchvatu. Průměrný počet záchvatů dnavé artritidy v předchozích 12 měsících byl 6,5. Přes 85% pacientů mělo komorbidity, včetně hypertenze (60%), diabetu (15%), ischemické choroby srdeční (12%) a chronického onemocnění ledvin stupně ≥3 (25%). U přibližně jedné třetiny pacientů (76 [33,8%] ve skupině léčené kanakinumabem a 84 [36,7%] ve skupině léčené triamcinolon-acetonidem) byla doložena nemožnost (intolerance, kontraindikace nebo nedostatečná odpověď) užívat současně NSA a kolchicin. Současná léčba s ULT byla při zahájení hlášena u 42% pacientů. Primárními cíli byly: (i) intenzita bolesti při dnavé artritidě (visuální analogová škála, VAS) 72 hodin po podání dávky, a (ii) doba do prvního dalšího záchvatu dnavé artritidy. U celé studijní populace byla intenzita bolesti statisticky významně nižší u kanakinumabu 150 mg v porovnání s triamcinolon acetonidem po 72 hodinách. Kanakinumab rovněž snižoval riziko následných záchvatů (viz Tabulka 5). Účinnost u pacientů neschopných užívat NSA a kolchicin a s vhodnou ULT, selhávající ULT nebo s kontraindikací ULT (N=101) byly konzistentní s celou studijní populací se statisticky významným rozdílem v intenzitě bolesti po 72 hodinách v porovnání s triamcinolon acetonidem (-10,2 mm, p=0,0208) a v redukci rizika následných záchvatů (Hazard ratio 0,39, p=0,0047 po 24 týdnech). Účinnost u více vymezené podskupiny současných uživatelů ULT (N=62) je uvedena v Tabulce 5. Léčba kanakinumabem vyvolala snížení bolesti a redukovala riziko následných záchvatů u pacientů léčených ULT a neschopných užívat současně NSA a kolchicin, ačkoliv pozorované rozdíly v léčbě v porovnání s triamcinolon acetonidem byly méně výrazné než u celé studijní populace. Tabulka 5 Účinnost u celé studijní populace a u podskupiny pacientů současné léčených ULT a neschopných užívat současně NSA a kolchicin Účinnost Celá studijní populace; N=454 Neschopní užívat současně NSA a kolchicin; léčba ULT Léčba záchvatů dnavé artritidy měřená intenzitou bole N=62sti (VAS) po 72 h LS průměrný rozdíl oproti -10,7 -3,8 triamcinolon acetonidu CI (-15,4, -6,0) (-16,7, 9,1) 1-stranná hodnota p p < 0,0001* p=0,2798 Redukce rizika následných záchvatů dnavé artritidy měřené dobou k novému vzplanutí(24 týdnů) Hazard ratio oproti triamcinolon 0,44 0,71 acetonidu CI (0,32, 0,60) (0,29, 1,77) 1-stranná hodnota p p < 0,0001* p=0,2337 * signifikantní hodnota p ≤ 0,025 Hodnocení bezpečnosti ukázalo zvýšenou četnost nežádoucích příhod u kanakinumabu v porovnání s triamcinolon acetonidem, se 66% oproti 53% pacientů hlásících jakoukoli nežádoucí příhodu a 20% oproti 10% pacientů hlásících nežádoucí příhodu charakteru infekce během 24 týdnů. Starší pacienti Celkově byl profil kanakinumabu ohledně účinnosti, bezpečnosti a tolerance u starších pacientů ≥65 let věku srovnatelný s pacienty <65 let věku. Pacienti s léčbou snižující hladinu urátů (ULT) V klinických studiích byl kanakinumab bezpečně podáván s ULT. V celé studijní populaci měli pacienti léčení ULT méně výrazné rozdíly v redukci bolesti a redukci rizika následných záchvatů dnavé artritidy v porovnání s pacienty bez léčby ULT. Imunogenita Protilátky proti kanakinumabu byly pozorovány u přibližně 1,5%, 3% a 2% pacientů léčených kanakinumabem pro CAPS, SJIA, respektive dnavou artritidu. Nebyly detekovány neutralizující protilátky. Nebyla pozorována korelace mezi vznikem protilátek a klinickou odpovědí nebo výskytem nežádoucích účinků. Žádné protilátky proti kanakinumabu nebyly pozorovány u pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMF po 16týdenní léčbě dávkami 150 mg a 300 mg. Rovněž nebyly pozorovány protilátky proti kanakinumabu u pacientů s AOSD. Detekce imunitní odpovědi je vysoce závislá na citlivosti a specifitě použitého testu a testovacích podmínek. Z těchto důvodů může být srovnání výskytu protilátek proti kanakinumabu s výskytem protilátek proti jiným přípravkům zavádějící. Pediatrická populace Držitel rozhodnutí o registraci dokončil čtyři plány pediatrického výzkumu pro kanakinumab (pro CAPS, SJIA, FMF – HIDS/MKD a TRAPS). Tento souhrn údajů o přípravku byl aktualizován a zahrnuje výsledky studií s kanakinumabem u pediatrické populace. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s kanakinumabem u všech podskupin pediatrické populace u dnavé artritidy (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).