EMPLICITI 300MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a protilátkové konjugáty, jiné monoklonální protilátky a protilátkové konjugáty. ATC kód: L01FX08 Mechanismus účinku Elotuzumab je imunostimulační humanizovaná, IgG1 monoklonální protilátka, která je specificky zaměřena na protein SLAMF7 (signaling lymphocyte activation molecule family member 7). SLAMF7 je silně exprimován na buňkách mnohočetného myelomu nezávisle na cytogenetických abnormalitách. SLAMF7 je také exprimován na buňkách přirozených zabíječů (natural killer cells NK), na normálních plazmatických buňkách a dalších imunitních buňkách včetně některých subsetů T buněk, monocytů, B buněk, makrofágů a pDC (plazmocytoidních dendritických buněk), ale nevyskytuje se na buňkách normálních solidních tkání nebo na hematopoetických kmenových buňkách. Elotuzumab přímo aktivuje přirozené zabíječe jak cestou SLAMF7, tak přes Fc receptory, a tím zvyšuje antimyelomovou aktivitu in vitro. Elotuzumab je také zaměřen na SLAMF7 na myelomových buňkách a přes interakce s Fc receptory na specifické imunitní buňky, čímž podporuje zabíjení myelomových buněk přes mechanismus na protilátkách závislé buněčné cytotoxicity (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) zprostředkované NK buňkámi a přes mechanismus na protilátkách závislé buněčné fagocytózy (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP) zprostředkované makrofágy. V neklinických modelech elotuzumab prokázal synergickou aktivitu v kombinaci s lenalidomidem, pomalidomidem nebo bortezomibem. Klinická účinnost a bezpečnost Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem (studie CA204004) Byla provedena randomizovaná, otevřená studie CA204004 k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem (E-ld) u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří podstoupili jednu až tři přechozí terapie. Všichni pacienti měli po své poslední terapii dokumentovanou progresi. Byli vyloučeni pacienti refrakterní na lenalidomid a 6 % pacientů mělo předchozí léčbu lenalidomidem. Pacienti se museli po transplantaci zotavovat nejméně 12 týdnů po autologní transplantací kmenových buněk (SCT) a 16 týdnů po alogenní SCT. Z této studie byli vyřazení pacienti s amyloidózou srdce nebo leukemií s plazmatickými buňkami. Pacienti vhodní do studie byli randomizováni v poměru 1:1 k používání buď přípravku Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem nebo lenalidomidu s dexamethasonem (Ld). Léčba byla podávána ve 4týdenních cyklech dokud onemocnění progredovalo nebo do vzniku nepřijatelné toxicity. Elotuzumab v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti byl podáván intravenózně každý týden v prvních dvou cyklech a dále každé 2 týdny. Před infuzí přípravku Empliciti byl dexamethason podáván v rozdělené dávce: perorální dávka 28 mg a intravenózní dávka 8 mg. V kontrolní skupině a v týdnech bez Empliciti byl dexamethason 40 mg podáván v jediné perorální dávce jednou týdně. Lenalidomid 25 mg se užíval perorálně jednou denně po první 3 týdny každého cyklu. Hodnocení nádorové odpovědi se provádělo každé 4 týdny. K léčbě bylo randomizováno celkem 646 pacientů: 321 k léčbě Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem a 325 k léčbě lenalidomidem s dexamethasonem. Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi léčebnými rameny dobře vyváženy. Medián věku byl 66 let (rozpětí 37 až 91); 57 % pacientů bylo starších než 65 let; 60 % pacientů byli muži; běloši tvořili 84 % studijní populace, Asiaté 10 % a černoši 4 %. Stadium International Staging System (ISS) bylo I u 43 %, II u 32 % a III u 21 % pacientů. Vysoce rizikové cytogenetické kategorie del17p a t(4;14) byly přítomny u 32 % a 9 % pacientů. Medián počtu předchozích terapií byl 2. Třicet pět procent (35 %) pacientů bylo refrakterních (progrese během nebo do 60 dní od poslední terapie) a 65 % relabujících (progrese po 60 dnech od poslední terapie). Předchozí terapie zahrnovaly: transplantaci kmenových buněk (55 %), bortezomib (70 %), melfalan (65 %), thalidomid (48 %) a lenalidomid (6 %). Primární cílové parametry této studie, přežití bez progrese (PFS), hodnocené pomocí poměru rizik, a výskyt celkové odpovědi (ORR) byly stanoveny na základě zaslepeného hodnocení Nezávislou kontrolní komisí (Independent Review Committee – IRC). Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 8 a na obrázku 1. Medián počtu léčebných cyklů byl 19 pro rameno s přípravkem Empliciti a 14 pro referenční rameno. Celkové přežití (OS) bylo sekundárním cílovým parametrem studie s dopředu naplánovanou konečnou analýzou OS po alespoň 427 úmrtích. Tabulka 8: Výsledky účinnosti studie CA204004 E-Ld n = 321 Ld n = 325 PFS (ITT) poměr rizik [97,61% CI] 0,68 [0,55; 0,85] p-hodnota a stratifikovaného log-rank testu 0,0001 četnost dosažení PFS po 1 roce (%) [95% CI] 68 [63; 73] 56 [50; 61] četnost dosažení PFS po 2 roce (%) [95% CI] 39 [34; 45] 26 [21; 31] četnost dosažení PFS po 3 letech b (%) [95% CI] 23 [18; 28] 15 [10; 20] medián PFS v měsících [95% CI] 18,5 [16,5; 21,4] 14,3 [12,0; 16,0] E-Ld n = 321 Ld n = 325 Odpověď celková léčebná odpověď (ORR) c n (%) [95% CI] 252 (78,5) [73,6; 82,9] 213 (65,5) [60,1; 70,7] p-hodnota d 0,0002 kompletní odpověď (CR + sCR) e n (%) 14 (4,4) f 24 (7,4) velmi dobrá částečná odpověď (VGPR) n (%) 91 (28,3) 67 (20,6) částečná odpověď (RR/PR) n (%) 147 (45,8) 122 (37,5) kombinované odpovědi (CR+sCR+VGPR) n (%) Celkové přežití g 105 (32,7) 91 (28,0) poměr rizik [95,4% CI] 0,82 [0,68; 1,00] p-hodnota stratifikovaného log-rank testu 0,0408 h medián OS v měsících [95% CI] 48,30 [40,34; 51,94] 39,62 [33,25; 45,27] a p-hodnota založená na log-rank testu stratifikovaném podle B2 mikroglobulinů (<3,5 mg/l vs. ≥ 3,5 mg/l), podle počtu předchozích linií terapie (1 vs. 2 nebo 3), a podle předchozích imunomodulačních terapií (žádná vs. předchozí samotný thalidomid vs. ostatní). b Předspecifikovaná analýza tříleté četnosti PFS byla provedena na základě minimální sledovací doby 33 měsíců. c Kritéria Evropské skupiny pro transplantaci krve a kostní dřeně (EBMT). d p-hodnota založená na Cochran-Mantel-Haenzel chi-kvadrátovém testu stratifikovaném podle B2 mikroglobulinů (<3,5 mg/l vs. ≥ 3,5 mg/l), podle počtu předchozích linií terapie (1 vs. 2 nebo 3), a podle předchozích imunomodulačních terapií (žádná vs. předchozí samotný thalidomid vs. ostatní). e Kompletní odpověď (CR) + stringentní kompletní odpověď (sCR). f Výskyt kompletní odpovědi ve skupině Empliciti může být vzhledem k interferenci monoklonální protilátky elotuzumabu v imunofixačním testu a elektroforéze sérových proteinů podhodnoceno. g Předspecifikovaná konečná analýza OS byla provedena po nejméně 427 úmrtích na základě minimální sledovací doby 70,6 měsíců. h Konečná analýza OS vyhověla protokolem stanovené hranici statistické významnosti (p ≤ 0,046). CI: interval spolehlivosti E-Ld Ld HR (97,61% CI): 0,68 (0,55; 0,85) p-hodnota: 0,0001 Obrázek 1: Studie CA204004 Přežití bez progrese Pravděpodobnost stavu bez progrese (%) Přežití bez progrese (měsíce) Počet subjektů s rizikem E-Ld 321 282 240 206 164 133 87 43 12 1 Ld 325 262 204 168 130 97 53 24 7 Pozorované zlepšení PFS bylo konzistentní napříč podskupinami bez ohledu na věk (< 65 versus ≥ 65), rizikový stav, přítomnost nebo absenci cytogenetických kategorií del 17p nebo t(4;14), stadium ISS, počet předchozích terapií, předchozí imunomodulační expozici, předchozí expozici bortezomibu, relaps nebo refrakteritu a funkci ledvin, jak ukazuje tabulka 9. Tabulka 9: Studie CA204004 Výsledky účinnosti dle podskupin E-Ld n = 321 Ldn = 325 Popis podskupiny Medián PFSv měsících [95% CI] Medián PFSv měsících [95% CI] HR [95% CI] Věk < 65 let 19,4 [15,9; 23,1] 15,7 [11,2; 18,5] 0,74 [0,55; 1,00] ≥ 65 let 18,5 [15,7; 22,2] 12,9 [10,9; 14,9] 0,64 [0,50; 0,82] Rizikové faktory Vysoké riziko 14,8 [9,1; 19,6] 7,2 [5,6; 11,2] 0,63 [0,41; 0,95] Standardní riziko 19,4 [16,5; 22,7] 16,4 [13,9; 18,5] 0,75 [0,59; 0,94] Cytogenetická kategorie Přítomnost del17p 19,6 [15,8; NE] 14,9 [10,6; 17,5] 0,65 [0,45; 0,93] Absence del17p 18,5 [15,8; 22,1] 13,9 [11,1; 16,4] 0,68 [0,54; 0,86] Přítomnost t(4;14) 15,8 [8,4; 18,4] 5,5 [3,1; 10,3] 0,55 [0,32; 0,98] Absence t(4;14) 19,6 [17,0; 23,0] 14,9 [12,4; 17,1] 0,68 [0,55; 0,84] Stadium ISS I 22,2 [17,8; 31,3] 16,4 [14,5; 18,6] 0,61 [0,45; 0,83] II 15,9 [9,5; 23,1] 12,9 [11,1; 18,5] 0,83 [0,60; 1,16] III 14,0 [9,3; 17,3] 7,4 [5,6; 11,7] 0,70 [0,48; 1,04] Předchozí terapie Linie předchozí léčby = 1 18,5 [15,8; 20,7] 14,5 [10,9; 17,5] 0,71 [0,54; 0,94] Linie předchozí léčby = 2 nebo 3 18,5 [15,9; 23,9] 14,0 [11,1; 15,7] 0,65 [0,50; 0,85] Předchozí expozice thalidomidu 18,4 [14,1; 23,1] 12,3 [9,3; 14,9] 0,61 [0,46; 0,80] Bez předchozí imunomodulačaní expozice 18,9 [15,8; 22,2] 17,5 [13,0; 20,0] 0,78 [0,59; 1,04] Předchozí expozice bortezomibu 17,8 [15,8; 20,3] 12,3 [10,2; 14,9] 0,67 [0,53; 0,84] Bez předchozí expozice bortezomibu 21,4 [16,6; NE] 17,5 [13,1; 21,3] 0,70 [0,48; 1,00] Odpověď na léčbu Relabující 19,4 [16,6; 22,2] 16,6 [13,0; 18,9] 0,75 [0,59; 0,96] Refrakterní 16,6 [14,5; 23,3] 10,4 [6,6; 13,3] 0,55 [0,40; 0,76] Renální funkce Výchozí CrCl < 60 ml/min 18,5 [14,8; 23,3] 11,7 [7,5; 17,4] 0,56 [0,39; 0,80] Výchozí CrCl ≥ 60 ml/min 18,5 [15,9; 22,2] 14,9 [12,1; 16,7] 0,72 [0,57; 0,90] Roční, dvouleté, tříleté, čtyřleté a pětileté hodnoty celkového přežití pro Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem byly 91 %, 73 %, 60 %, 50 % a 40 %, oproti 83 %, 69 %, 53 %, 43 % a 33 % pro lenalidomid a dexamethason (viz obrázek 2). Dopředu naplánovaná konečná analýza OS byla provedena po 212 úmrtích v E-Ld rameni a 225 úmrtích v Ld rameni. Minimální sledovací doba byla 70,6 měsíců. Statisticky významná výhoda v OS byla sledována u pacientů v E-Ld rameni ve srovnání s pacienty v Ld rameni. Medián OS v E-Ld rameni byl 48,3 měsíců v porovnání s 39,62 měsíci v Ld rameni. Pacienti v E-Ld rameni měli o 18 % snížené riziko úmrtí než pacienti v Ld rameni (HR = 0,82; 95,4 % CI: 0.68; 1,00; p-value = 0,0408). Viz tabulka 8 a obrázek 2. E-Ld Ld HR (95,4% CI): 0,82 (0,68; 1,00) p-hodnota: 0,0408 Obrázek 2: Studie CA204004 Celkové přežití Pravděpodobnost přežití Celkové přežití (měsíce) Počet subjektů s rizikem E-Ld 321 303 283 250 224 197 181 163 149 129 115 105 57 15 2 Ld 325 287 255 228 208 184 159 142 128 116 98 86 47 9 Empliciti v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (studie CA204125) Studie CA204125 je randomizovaná, otevřená studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Empliciti v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (E-Pd) u pacientů s refrakterním nebo relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně dvě předchozí terapie zahrnující lenalidomid a inhibitor proteazomu (PI) a u kterých onemocnění progredovalo během nebo do 60 dnů od jejich poslední terapie. Pacienti byli refrakterní, pokud progredovali během nebo do 60 dnů léčby lenalidomidem a PI a během nebo do 60 dnů po jejich poslední léčbě, nebo relabovali a byli refrakterní, pokud dosáhli alespoň částečné odpovědi na předchozí léčbu lenalidomidem a PI, ale progredovali během 6 měsíců a po dokončení jejich poslední léčby se u nich během nebo do 60 dnů vyvinulo progresivní onemocnění. Z klinických studií s E-Pd byli vyloučeni pacienti s periferní neuropatií stupně 2 nebo vyšším. Celkově 117 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 k léčbě: 60 k elotuzumabu v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (E-Pd) a 57 k pomalidomidu s dexamethasonem (Pd). Léčba byla podávána ve 4týdenních cyklech (28denní cyklus), dokud onemocnění neprogredovalo nebo do vzniku nepřijatelné toxicity. Elotuzumab v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti byl podáván intravenózně každý týden v prvních dvou cyklech a poté 20 mg/kg tělesné hmostnosti každé 4 týdny. Dexamethason byl podáván 1., 8., 15. a 22. den každého cyklu. V týdnech, kdy byla podávána infuze Empliciti, byl dexamethason podáván před přípravkem Empliciti v rozdělené dávce: u pacientů ≤ 75 let v perorální dávce 28 mg a intravenózní dávce 8 mg, u pacientů > 75 let v perorální dávce 8 mg a v intravenózní dávce 8 mg. V týdnech bez infuze Empliciti a v kontrolní skupině byl dexamethason podáván u pacientů ≤ 75 let v perorální dávce 40 mg a u pacientů > 75 let v perorální dávce 20 mg. Hodnocení nádorové odpovědi se provádělo každé 4 týdny. Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi léčebnými rameny dobře vyváženy. Medián věku byl 67 let (rozpětí 36 až 81); 62 % pacientů bylo starších než 65 let; 57 % pacientů byli muži; běloši tvořili 77 % studijní populace, Asiaté 21 % a afroameričané 1 %. Stadium International Staging System (ISS) bylo I u 50 %, II u 38 % a III u 12 % pacientů. Chromozomální abnormality del(17p), t(4;14) a t(14;16) zjištěné metodou FISH byly přítomny u 5 %, 11 %, resp. 7 % pacientů. Jedenáct (9,4 %) pacientů mělo myelom s vysokým stupněm rizika. Medián počtu předchozích terapií byl 3. Osmdesát sedm procent (87 %) pacientů bylo refrakterních k lenalidomidu, 80 % refrakterních k PI a 70 % bylo refrakterních jak k lenalidomidu, tak k PI. Předchozí terapie zahrnovaly transplantaci kmenových buněk (55 %), bortezomib (100 %), lenalidomid (99 %), cyklofosfamid (66 %), melfalan (63 %), karfilzomib (21 %), ixazomib (6 %) a daratumumab (3 %). Medián počtu léčebných cyklů byl 9 v E-Pd rameni a 5 v Pd rameni. Primárním cílovým parametrem této studie bylo PFS hodnocené zkoušejícím dle modifikovaných kritérií International Myeloma Working Group (IMWG). Medián PFS dle ITT byl 10,25 měsíců (95% CI: 5,59, nelze odhadnout (NE)) v rameni E-Pd a 4,67 měsíců (95% CI: 2,83, 7,16) v rameni Pd. PFS a ORR byly také hodnoceny IRC. Výsledky PFS dle zkoušejícího a IRC jsou shrnuty v tabulce 10 (minimální následné sledování 9,1 měsíců). Kaplan-Meierova křivka pro PFS dle zkoušejícího je uvedena na obrázku 3. Tabulka 10: Studie CA204125 Přežití bez progrese a celková odpověď Hodnoceno zkoušejícím E-Pd Pdn = 60 n = 57 Hodnoceno IRC f E-Pd Pdn = 60 n = 57 PFS (ITT) Poměr rizik [95% CI] 0,54 [0,34; 0,86] 0,51 [0,32; 0,82] p-hodnota a stratifikovaného log-rank testu 0,0078 0,0043 medián PFS v měsících [95% CI] 10,25 4,67 10,25 4,70 [5,59, NE] [2,83; 7,16] [6,54, NE] [2,83; 7,62] Odpověď celková odpověď (ORR) b n (%) [95% CI] 32 (53,3) 15 (26,3) 35 (58,3) 14 (24,6) [40,0; 66,3] [15,5; 39,7] [44,9; 70,9] [14,1; 37,8] p-hodnota c 0,0029 0,0002 kompletní odpověď (CR + sCR) d n (%) 5 (8,3) e 1 (1,8) 0 (0,0) e 0 (0,0) velmi dobrá částečná odpověď, (VGPR) n (%) 7 (11,7) 4 (7,0) 9 (15,0) 5 (8,8) částečná odpověď (RR/PR) n (%) 20 (33,3) 10 (17,5) 26 (43,3) 9 (15,8) kombinované odpovědi (CR+sCR+VGPR) n (%) 12 (20,0) 5 (8,8) 9 (15,0) 5 (8,8) a p-hodnota založená na log-rank testu stratifikovaném podle stadia nemoci v době zahájení studie (International Staging System I-II vs. III) a podle počtu předchozích linií terapie (2-3 vs. ≥ 4) v randomizaci. b modifikovaná kritéria International Myeloma Working Group (IMWG). c p-hodnota založená na Cochran-Mantel-Haenszel chi-kvadrátovém testu stratifikovaném podle stadia nemoci v době zahájení studie (International Staging System I-II vs. III) a podle počtu předchozích linií terapie (2-3 vs. ≥ 4) v randomizaci. d Kompletní odpověď (CR) + stringentní kompletní odpověď (sCR). e Výskyt kompletní odpovědi ve skupině Empliciti může být vzhledem k interferenci monoklonální protilátky elotuzumabu v imunofixačním testu a elektroforéze sérových proteinů podhodnocen. f IRC hodnocení bylo provedeno post-hoc. NE: nelze odhadnout Obrázek 3: Studie CA204125 Přežití bez progrese dle zkoušejícího E-Pd Pd HR (95% CI): 0,54 (0,34; 0,86) p-hodnota: 0,0078 Pravděpodobnost stavu bez progrese (%) Přežití bez progrese (měsíce) Počet subjektů s rizikem E-Pd 60 48 43 37 32 25 7 1 1 1 1 Pd 57 42 31 22 16 10 6 2 1 Hodnocení PFS ITT dle zkoušejícího bylo provedeno v několika podskupinách zahrnujících věk (< 65 versus ≥ 65), rasu, stadium ISS, počet předchozích terapií, transplantaci, kategorii rizika, ECOG stav, clearance kreatininu a cytogenetické abnormality. Bez ohledu na hodnocenou podskupinu, bylo PFS obecně konzistentní s pozorovanou ITT populací pro léčebné skupiny. Nicméně výsledky by měly být brány obezřetně, jelikož hodnocení konzistence účinku v rámci různých podskupin bylo omezeno limitovaným počtem pacientů zařazených do jednotlivých podskupin. Celkové přežití (OS) bylo klíčovým sekundárním cílovým parametrem studie. Předem plánovaná konečná analýza OS byla provedena po dosažení hranice 78 úmrtí. Minimální doba sledování byla 45,0 měsíců. Výsledky konečné analýzy OS dosáhly statistické významnosti. Značně delší OS bylo sledováno u pacientů v rameni E-Pd ve srovnání s pacienty v rameni Pd (HR = 0,59; 95% CI: 0,37; 0,93; p-hodnota 0,0217), což představuje 41% snížení rizika úmrtí. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11 a na obrázku 4. Tabulka 11: Studie CA204125 Výsledky celkového přežití E-Pd n = 60 Pd n = 57 Celkové přežití (OS) ** Poměr rizik [95% CI] 0,59 [0,37; 0,93] p-hodnota stratifikovaného log-rank testu * 0,0217 *** Medián OS v měsících [95% CI] 29,80 [22,87; 45,67] 17,41 [13,83; 27,70] * p-hodnota založená na log-rank testu stratifikovaném podle stadia nemoci v době zahájení studie (International Staging System I-II vs. III) a podle počtu předchozích linií terapie (2-3 vs. ≥ 4) při randomizaci. ** Předem plánovaná konečná analýza OS byla provedena po nejméně 78 úmrtích (na základě minimální doby sledování 45,0 měsíců). *** Konečná analýza OS překročila předem stanovenou hranici alfa pro statistickou významnost (p ≤ 0,20), stejně jako striktně stanovenou hodnotu 0,05. Pravděpodobnost přežití Obrázek 4: Studie CA204125 Celkové přežití OS (v měsících) E-Pd 60 57 53 48 43 41 37 36 34 29 27 25 21 21 21 15 7 1 0 Pd 57 49 43 36 34 29 25 22 22 18 17 15 14 12 10 8 3 1 0 Počet subjektů v riziku ──∆─── E-Pd (příhody: 37/60), medián a 95% CI: 29,80 (22,87; 45,67) - - -- - - Pd (příhody: 41/57), medián a 95% CI: 17,41 (13,83; 27,70) E-Pd vs. Pd – poměr rizik a 95% CI: 0,59 (0,37; 0,93) 80% CI: 0,59 (0,44; 0,79), p-hodnota: 0,0217 Upravená úroveň alfa = 0,2. Symboly představují cenzorovaná pozorování. Stratifikováno podle stadia nemoci v době zahájení studie (International Staging System I-II vs. III) a podle počtu předchozích linií terapie (2-3 vs. ≥ 4) v okamžiku randomizace. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií u všech podskupin pediatrické populace v léčbě mnohočetného myelomu (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).