Empliciti 300 mg Prášok na infúzny koncentrát

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátka – liečivo, iné monoklonálne protilátky a konjugáty protilátka – liečivo. ATC kód: L01FX08. Mechanizmus účinku Elotuzumab je imunostimulačná, humanizovaná IgG1 monoklonálna protilátka, ktorá je špecificky zacielená proti bielkovine signalizačnej aktivačnej molekuly lymfocytov člena rodiny 7 (signaling lymphocyte activation molecule family member 7, SLAMF7). SLAMF7 sa značne exprimuje na bunkách mnohopočetného myelómu nezávisle od cytogenetických abnormalít. SLAMF7 sa tiež exprimuje na prirodzených smrtiacich bunkách (natural killer cells, NK), normálnych plazmatických bunkách a iných imunitných bunkách vrátane určitých podtypov T buniek, monocytov, B buniek, makrogágov a pDCs (plasmacytoid dendritic cells, plazmacytoidné dendritické bunky), no nebol detekovaný na normálnych bunkách solídnych tkanív alebo hematopoetických kmeňových bunkách. Elotuzumab priamo aktivuje prirodzené smrtiace bunky prostredníctvo dráhy SLAMF7 aj pomocou receptorov Fc zvyšovaním anti-myelómovej aktivity in vitro. Elotuzumab je tiež zacielený na SLAMF7 na myelómových bunkách a prostredníctvom interakcií s Fc receptormi na špecifických imunitných bunkách podporuje usmrcovanie myelómových buniek prostredníctvom cytotoxicity závislej od protilátok (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) sprostredkovanej NKbunkami a fagocytózy závislej od protilátok (antibody dependant cellular phagocytosis, ADCP) sprostredkovanej makrofágmi. V predklinických modeloch, sa u elotuzumabu potvrdila synergická aktivita, ak sa kombinoval s lenalidomidom, pomalidomidom alebo bortezomibom. Klinická účinnosť a bezpečnosť Empliciti v kombinácii lenalidomidom a dexametazónom (CA204004) Hodnotenie účinnosti a bezpečnosti Empliciti v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (E-Ld) u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostali jednu alebo tri predchádzajúce terapie, sa vykonalo v randomizovanej otvorenej štúdii CA204004. U všetkých pacientov bola po ich úplne poslednej liečbe potvrdená progresia. Pacienti, ktorí boli odolní proti lenalidomidu boli vyradení a 6 % pacientov malo predchádzajúcu liečbu lenalidomidom. Pacienti sa museli po transplantácii zotaviť počas minimálne 12 týždňov od autológnej transplantácie kmeňových buniek (stem cell transplant, SCT) a 16 týždňov od alogénnej SCT. Z tejto štúdie boli vylúčení pacienti s amyloidózou srdca a s leukémiou plazmatických buniek. Vhodní pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na to, aby dostávali buď Empliciti v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom alebo lenalidomid a dexametazón (Ld). Liečba sa podávala v 4-týždňových cykloch do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity. Elotuzumab 10 mg/kg bw sa podával intravenózne každý týždeň počas prvých 2 cyklov a potom každé 2 týždne. Pred podaním infúzie Empliciti sa podal dexametazón vo forme rozdelenej dávky: perorálna dávka 28 mg a intravenózna dávka 8 mg. V kontrolnej skupine a v týždňoch bez podávania Empliciti sa podalo 40 mg dexametazónu vo forme jednorazovej perorálnej dávky raz za týždeň. Lenalidomid 25 mg sa užíval perorálne jedenkrát denne počas prvých 3 týždňov každého cyklu. Hodnotenie odpovede nádoru sa vykonalo každé 4 týždne. Celkovo bolo na užívanie liečby randomizovaných 646 pacientov: 321 na Empliciti v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom a 325 na lenalidomid a dexametazón. Demografické a východiskové charakteristiky boli medzi liečenými skupinami dobre vyvážené. Medián veku bol 66 rokov (rozsah 37 až 91); 57 % pacientov bolo starších ako 65 rokov; 60 % pacientov bolo mužov; belosi tvorili 84 % skúmanej populácie, Ázijci 10 % a černosi 4 %. Podľa Medzinárodného prognostického systému (International Staging System, ISS) bol I. štádium u 43 %, II. u 32 % a III. u 21 % pacientov. Vysoko rizikové cytogenetické kategórie del17p boli prítomné u 32 % a t(4;14) u 9 % pacientov. Medián počtu predchádzajúcich terapií bol 2. Tridsaťpäť percent (35 %) pacientov bolo odolných (progresia počas alebo v priebehu 60 dní od poslednej liečby) a 65 % malo relaps (progresia po 60-tich dňoch od poslednej liečby). Predchádzajúce liečby zahŕňali: transplantáciu kmeňových buniek (55 %), bortezomib (70 %), melfalan (65 %), talidomid (48 %) a lenalidomid (6 %). Primárne koncové ukazovatele tejto štúdie, prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS), ktoré sa hodnotilo pomerom rizika a celkovou mierou odpovede (overall response rate, ORR) boli stanovené na základe hodnotenia vykonanom po zaslepení nezávislou revíznou komisiou (Independent Review Committee, IRC). Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 8 a na obrázku 1. Medián počtu cyklov liečby bol 19 pre skupinu s Empliciti a 14 pre skupinu s komparátorom. Celkové prežívanie (overall survival, OS) bolo sekundárnym koncovým ukazovateľom s vopred plánovanou analýzou pre finálne OS, ktoré sa vyskytne po minimálne 427 úmrtiach. Tabuľka 8: CA204004 Výsledky účinnosti E-Ld N = 321 Ld N = 325 PFS (ITT) Pomer rizika [97,61 % CI] 0,68 [0,55; 0,85] Stratifikovaný log-rank test p-hodnota a 0,0001 1-ročný pomer PFS (%) [95 % CI] 68 [63; 73] 56 [50; 61] 2-ročný pomer PFS (%) [95 % CI] 39 [34; 45] 26 [21; 31] 3-ročný pomer PFS (%) b [95 % CI] 23 [18; 28] 15 [10; 20] Medián PFS v mesiacoch [95 % CI] 18,5 [16,5; 21,4] 14,3 [12,0; 16,0] Odpoveď Celková odpoveď (ORR) c n (%) [95% CI] 252 (78,5) [73,6; 82,9] 213 (65,5) [60,1; 70,7] p-hodnota d Kompletná odpoveď (CR + sCR) e n (%) 14 (4,4) f 0,0002 24 (7,4) Veľmi dobrá parciálna odpoveď (VGPR) n (%) 91 (28,3) 67 (20,6) Parciálna odpoveď (RR/PR) n (%) 147 (45,8) 122 (37,5) Kombinované odpovede (CR+sCR+VGPR) n (%) 105 (32,7) 91 (28,0) Celkové prežívanie g Pomer rizika [95,4 % CI] 0,82 [0,68; 1,00] Stratifikovaný log-rank test p-hodnota 0,0408 h Medián OS v mesiacoch [95 % CI] 48,30 [40,34; 51,94] 39,62 [33,25; 45,27] a p-hodnota sa zakladá na log-rank teste stratifikovanom pomocou B2 mikroglobulínov (<3,5 mg/l verzus ≥ 3,5 mg/l), počet predchádzajúcich línií liečby (1 verzus 2 alebo 3) a predchádzajúca imunomodulačná liečba (žiadna verzus predchádzajúca liečba iba talidomidom verzus iná). b Vopred špecifikovaná analýza pre 3-ročný pomer PFS sa vykonala na základe času minimálneho následného sledovania 33 mesiacov. c Kritériá Európskej skupiny pre krvné a dreňové transplantácie (European Group for Blood and Marrow Transplantation, EBMT). d p-hodnota na základe Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chi-kvadrátového testu stratifikovaného pomocou B2 mikroglobulínov (<3,5 mg/l verzus ≥ 3,5 mg/l), počet predchádzajúcich línií liečby (1 verzus 2 alebo 3), a predchádzajúca imunomodulačná liečba (žiadna verzus predchádzajúca liečba iba talidomidom verzus iná). e Kompletná odpoveď (CR) + stringentná kompletná odpoveď (sCR). f Miery kompletných odpovedí v skupine s Empliciti môžu byť podhodnotené v dôsledku interferencie elotuzumabu monoklonálnej protilátky pri imunofixačnej analýze a elektroforéze bielkovín v sére. g Vopred špecifikovaná finálna analýza pre OS sa vykonala na základe minimálne 427 úmrtí s časom minimálneho následného sledovania 70,6 mesiacov. h Finálna analýza OS dosiahla limit pre štatistickú významnosť špecifikovanú v protokole (p ≤ 0,046). CI: interval spoľahlivosti E-Ld Ld HR (97,61 % CI): 0,68 (0,55; 0,85) p-hodnota: 0,0001 Obrázok 1: CA204004 Prežívanie bez progresie Pravdepodobnosť bez progresie (%) Prežívanie bez progresie (mesiace) Počet jedincov s rizikom E-Ld 321 282 240 206 164 133 87 43 12 1 Ld 325 262 204 168 130 97 53 24 7 Pozorované zlepšenia v PFS boli medzi podskupinami zhodné z hľadiska veku (< 65 verzus ≥ 65), stavu rizika, prítomnosti alebo absencie cytogenetických kategórií del17p alebo t(4;14), štádia ISS, počtu predchádzajúcich terapií, expozície predchádzajúcej imunomodulácii, expozície predchádzajúcej liečby bortezomibom, relapsu alebo stavu refrakterity alebo funkcie obličiek ako je uvedené v tabuľke 9. Tabuľka 9: CA204004 Výsledky účinnosti v podskupinách E-Ld N = 321 Popis podskupiny Medián PFS Ld N = 325 Medián PFS Pomer rizika Vek (mesiace) [95 % CI] (mesiace) [95 % CI] [95 % CI] < 65 rokov≥ 65 rokov 19,4 [15,9; 23,1]18,5 [15,7; 22,2] 15,7 [11,2; 18,5]12,9 [10,9; 14,9] 0,74 [0,55; 1,00]0,64 [0,50; 0,82] Rizikové faktory Vysoké riziko 14,8 [9,1; 19,6] 7,2 [5,6; 11,2] 0,63 [0,41; 0,95] Štandardné riziko 19,4 [16,5; 22,7] 16,4 [13,9; 18,5] 0,75 [0,59; 0,94] E-Ld N = 321 LdN = 325 Popis podskupiny Medián PFS (mesiace) [95 % CI] Medián PFS (mesiace) [95 % CI] Pomer rizika [95 % CI] Cytogenetická kategória Prítomnosť del17p 19,6 [15,8; NE] 14,9 [10,6; 17,5] 0,65 [0,45; 0,93] Absencia del17p 18,5 [15,8; 22,1] 13,9 [11,1; 16,4] 0,68 [0,54; 0,86] Prítomnosť t(4;14) 15,8 [8,4; 18,4] 5,5 [3,1; 10,3] 0,55 [0,32; 0,98] Absencia t(4;14) 19,6 [17,0; 23,0] 14,9 [12,4; 17,1] 0,68 [0,55; 0,84] Štádium ISS I. 22,2 [17,8; 31,3] 16,4 [14,5; 18,6] 0,61 [0,45; 0,83] II. 15,9 [9,5; 23,1] 12,9 [11,1; 18,5] 0,83 [0,60; 1,16] III. 14,0 [9,3; 17,3] 7,4 [5,6; 11,7] 0,70 [0,48; 1,04] Predchádzajúce terapie Predchádzajúce línie terapie = 1 18,5 [15,8; 20,7] 14,5 [10,9; 17,5] 0,71 [0,54; 0,94] Predchádzajúce línie terapie = 2 alebo 3 18,5 [15,9; 23,9] 14,0 [11,1; 15,7] 0,65 [0,50; 0,85] Predchádzajúca expozícia talidomidu 18,4 [14,1; 23,1] 12,3 [9,3; 14,9] 0,61 [0,46; 0,80] Bez predchádzajúcej imunomodulácie expozície 18,9 [15,8; 22,2] 17,5 [13,0; 20,0] 0,78 [0,59; 1,04] Predchádzajúca expozícia bortezomibu 17,8 [15,8; 20,3] 12,3 [10,2; 14,9] 0,67 [0,53; 0,84] Bez predchádzajúcej expozície bortezomibu 21,4 [16,6; NE] 17,5 [13,1; 21,3] 0,70 [0,48; 1,00] Odpoveď na liečbu Relabujúci 19,4 [16,6; 22,2] 16,6 [13,0; 18,9] 0,75 [0,59; 0,96] Refraktérny 16,6 [14,5; 23,3] 10,4 [6,6; 13,3] 0,55 [0,40; 0,76] Funkcia obličiek Východisková hodnota CrCl < 60 ml/min. 18,5 [14,8; 23,3] 11,7 [7,5; 17,4] 0,56 [0,39; 0,80] Východisková hodnota CrCl ≥ 60 ml/min. 18,5 [15,9; 22,2] 14,9 [12,1; 16,7] 0,72 [0,57; 0,90] 1 ročný pomer celkového prežívania pre Empliciti v kombinácii s liečbou lenalidomidom a dexametazónom bol 91 %, 2 ročný bol 73 % a 3 ročný 60 %,4 ročný 50 % a 5 ročný bol 40 %, v porovnaní s liečbou s lenalidomidom a dexametazónom bol pomer celkového prežívania 83 %, 69 %, a 53 %,43 % a 33 % v uvedenom poradí (pozri obrázok 2). Vopred plánovaná analýza pre finálne OS sa vykonala po 212 úmrtiach v skupine s E-Ld a po 225 úmrtiach v skupine s Ld. Minimálne následné sledovanie bolo 70,6 mesiacov. Štatistický významná prevaha v OS bola pozorovaná u pacientov v skupine s E-Ld v porovnaní s pacientmi v skupine s Ld. Medián OS v skupine s E-Ld bol 48,30 mesiacov v porovnaní s 39,62 mesiacmi v skupine s Ld. Pacienti v skupine s E-Ld mali 18 % pokles rizika úmrtia v porovnaní s tými, ktorí boli v skupine s Ld (HR = 0,82; 95,4 % CI: 0,68; 1,00; p-hodnota = 0,0408). Pozri tabuľka 8 a obrázok 2 E-Ld Ld HR (95,4 % CI): 0,82 (0,68; 1,00) p-hodnota: 0,0408 Obrázok 2: CA204004 Celkové prežívanie Pravdepodobnosť prežívania Celkové prežívanie (mesiace) Počet jedincov s rizikom E-Ld 321 303 283 250 224 197 181 163 149 129 115 105 57 15 2 Ld 325 287 255 228 208 184 159 142 128 116 98 86 47 9 Empliciti v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom (CA204125) Štúdia CA204125 je randomizovaná, otvorená štúdia vykonaná na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti Empliciti v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom (E-Pd) u pacientov s refraktérnym alebo relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali minimálne dve predchádzajúce terapie zahŕňajúce lenalidomid a inhibítor proteazómu (PI) a po ich poslednej liečbe alebo v priebehu 60 dní ich poslednej liečby mali progresiu ochorenia. Pacienti boli refraktérni, ak po liečbe lenalidomidom a PI alebo v priebehu 60 dní tejto liečby progredovali a po alebo v priebehu 60 dní ich poslednej liečby, alebo relabovali a boli refraktérni, ak dosiahli minimálne parciálnu odpoveď na predchádzajúcu liečbu lenalidomidom a PI no progredovali v priebehu 6 mesiacov a vyvinula sa u nich progresia ochorenia po ich poslednej liečbe alebo v priebehu 60 dní po ukončení ich poslednej liečby. Pacienti s 2. alebo vyšším stupňom periférnej neuropatie boli z klinických skúšaní s E-Pd vylúčení. Celkovo bolo na užívanie liečby randomizovaných 117 pacientov v pomere 1:1: 60 na elotuzumab v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom (E-Pd) a 57 na pomalidomid a dexametazón (Pd). Liečba sa podávala v 4-týždňových cykloch (28-dňových cykloch) do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity. Elotuzumab v dávke 10 mg/kg bw sa podával intravenózne každý týždeň počas prvých 2 cyklov a potom každé 4 týždne v dávke 20 mg/kg bw. Dexametazón sa podával na 1., 8., 15. a 22. deň každého cyklu. V týždňoch s podávaním infúzie Empliciti sa dexametazón podával pred Empliciti vo forme rozdelenej dávky: jedinci ≤ 75 rokov dostali perorálnu dávku 28 mg a intravenóznu dávku 8 mg a u jedincov > 75 rokov sa podala perorálna dávka 8 mg a intravenózna dávka 8 mg. V týždňoch bez podávania infúzie Empliciti a v kontrolnej skupine sa dexametazón podával u jedincov ≤ 75 rokov v perorálnej dávke 40 mg a u jedincov > 75 rokov v perorálnej dávke 20 mg dexametazónu. Hodnotenie odpovede nádoru sa vykonalo každé 4 týždne. Demografické a východiskové charakteristiky boli medzi liečenými skupinami vyvážené. Medián veku bol 67 rokov (rozsah 36 až 81); 62 % pacientov bolo starších ako 65 rokov; 57 % pacientov bolo mužov; belosi tvorili 77 % skúmanej populácie, Ázijci 21 % a černosi 1 %. Podľa Medzinárodného prognostického systému (International Staging System, ISS) bolo I. štádium u 50 %, II. u 38 % a III. u 12 % pacientov. Chromozómové abnormality podľa stanovania pomocou fluorescenčnej in situ hybridizácie kostnej drene (FISH) del(17p), t(4;14) a t(14;16) boli prítomné u 5 %, 11 % a 7 % pacientov, v uvedenom poradí. Jedenásť (9,4 %) pacientov malo vysokorizikový myelóm. Medián počtu predchádzajúcich terapií bol 3. Osemdesiatsedem percent (87 %) pacientov bolo refraktérnych na lenalidomid, 80 % bolo refraktérnych na PI a 70 % bolo refraktérnych na oba lenalidomid aj PI. Predchádzajúce liečby zahŕňali: transplantáciu kmeňových buniek (55 %), bortezomib (100 %), lenalidomid (99 %), cyklofosfamid (66 %), melfalan (63 %), karfilzomib (21 %), ixazomib (6 %) a daratumumab (3 %). Medián počtu liečebných cyklov bol 9 pre skupinu s E-Pd a 5 pre skupinu s Pd. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo PFS hodnotené skúšajúcim pomocou modifikovaných kritérií Medzinárodnej myelómovej pracovnej skupiny (International Myeloma Working Group, IMWG). Medián PFS pre ITT bol 10,25 mesiacov (95 % CI: 5,59; neodhadnuteľné (non-estimable, NE) v skupine s E-Pd a 4,67 mesiacov (95 % CI: 2,83; 7,16) v skupine s Pd. PFS a ORR sa tiež hodnotili pomocou IRC. Výsledky PFS podľa skúšajúceho a IRC sú zhrnuté v tabuľke 10 (minimálne následné sledovanie 9,1 mesiacov). Kaplanova-Meierova krivka PFS podľa skúšajúceho je uvedená na obrázku 3. Tabuľka 10: CA204125 Prežívanie bez progresie a celková odpoveď Hodnotenie skúšajúcim E-Pd PdN = 60 N = 57 Hodnotené IRC f E-Pd PdN = 60 N = 57 PFS (ITT) Pomer rizika [95 % CI] 0,54 [0,34; 0,86] 0,51 [0,32; 0,82] Stratifikovaný log-rank test p-hodnota a 0,0078 0,0043 Medián PFS v mesiacoch [95 % CI] 10,25 4,67 10,25 4,70 [5,59; NE] [2,83; 7,16] [6,54; NE] [2,83;7,62] Odpoveď Celková odpoveď (ORR) b n (%)[95 % CI] 32 (53,3) 15 (26,3) 35 (58,3) 14 (24,6) [40,0; 66,3] [15,5; 39,7] [44,9; 70,9] [14,1; 37,8] p-hodnota c 0,0029 0,0002 Kompletná odpoveď (CR + sCR) d n (%) 5 (8,3) e 1 (1,8) 0 (0,0) e 0 (0,0) Veľmi dobrá parciálna odpoveď (VGPR) n (%) 7 (11,7) 4 (7,0) 9 (15,0) 5 (8,8) Parciálna odpoveď (RR/PR) n (%) 20 (33,3) 10 (17,5) 26 (43,3) 9 (15,8) Kombinované odpovede (CR+sCR+VGPR) n (%) 12 (20,0) 5 (8,8) 9 (15,0) 5 (8,8) a p-hodnota na základe log-rank testu stratifikovaného podľa štádia ochorenia pri vstupe do štúdie (Medzinárodný prognostický systém I.-II. verzus III.) a počtu predchádzajúcich línií liečby (2-3 verzus ≥ 4) pri randomizácii. b modifikované kritériá Medzinárodnej myelómovej pracovnej skupiny (IMWG). c p-hodnota na základe Cochranovho Mantelovho Haenszelovho chi kvadrátového testu stratifikovaného pomocou štádia ochorenia pri vstupe do štúdie (Medzinárodný prognostický systém I.-II. verzus III.) a počtu predchádzajúcich línií liečby (2-3 verzus ≥ 4) pri randomizácii. d Kompletná odpoveď (CR) + stringentná kompletná odpoveď (sCR). f Miery kompletných odpovedí v skupine s Empliciti môžu byť podhodnotené v dôsledku interferencie elotuzumabu monoklonálnej protilátky s imunofixačnou analýzou a elektroforézou bielkovín v sére. f IRC hodnotenie sa vykonalo post-hoc. NE: neodhadnuteľné Obrázok 3: CA204125 Prežívanie bez progresie podľa skúšajúceho E-Pd Pd HR (95 % CI): 0,54 (0,34; 0,86) p-hodnota: 0,0078 Pravdepodobnosť bez progresie (%) Prežívanie bez progresie (mesiace) Počet jedincov s rizikom E-Pd 60 48 43 37 32 25 7 1 1 1 1 Pd 57 42 31 22 16 10 6 2 1 PFS ITT hodnotenie podľa skúšajúceho sa hodnotilo v niekoľkých podskupinách zahŕňajúcich vek (< 65 verzus ≥ 65), rasu, štádium ISS, predchádzajúce terapie, transplantáciu, rizikovú kategóriu, stav ECOG, klírens kreatinínu a cytogenetické abnormality. Bez ohľadu na hodnotenú podskupinu bolo PFS vo všeobecnosti zhodné s tým, ktoré sa pozorovalo v populácii ITT pre liečené skupiny. Výsledky sa však majú zohľadniť s opatrnosťou, pretože hodnotenie zhodnosti účinku v rozdielnych podskupinách bolo limitované veľmi obmedzeným počtom pacientov zaradených v rôznych podskupinách. Celkové prežívanie (overall survival, OS) bolo kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom štúdie. Vopred naplánovaná finálna analýza OS sa vykonala po tom, ako došlo k minimálne 78 úmrtiam. Minimálne následné sledovanie bolo 45,0 mesiacov. Výsledky OS pri finálnej analýze dosiahli štatistickú významnosť. Štatisticky dlhšie OS sa pozorovalo u pacientov v skupine s E-Pd v porovnaní s pacientmi v skupine s Pd (HR = 0,59; 95 % CI: 0,37; 0,93; p-hodnota 0,0217), čo predstavuje zníženie rizika úmrtia o 41 %. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 11 a na obrázku 4. Tabuľka 11: CA204125 Výsledky celkového prežívania E-Pd N = 60 Pd N = 57 Celkové prežívanie (OS) ** Pomer rizika [95 % CI] 0,59 [0,37; 0,93] Stratifikovaný log-rank test p-hodnota * 0,0217 *** Medián OS v mesiacoch [95 % CI] 29,80 [22,87; 45,67] 17,41 [13,83; 27,70] * p-hodnota na základe log-rank testu stratifikovaného podľa štádia ochorenia pri vstupe do štúdie (Medzinárodný prognostický systém I. – II. verzus III.) a počtu predchádzajúcich línií liečby (2 – 3 verzus ≥ 4) pri randomizácii. ** Vopred špecifikovaná finálna analýza pre OS sa vykonala na základe minimálne 78 úmrtí (minimálny čas následného sledovania 45,0 mesiacov). *** Finálna analýza OS prekročila vopred stanovenú hranicu alfa pre štatistickú významnosť (p ≤ 0,20), ako aj prísnu hladinu 0,05. Pravdepodobnosť prežívania Obrázok 4: CA204125 Celkové prežívanie OS (mesiace) E-Pd 60 57 53 48 43 41 37 36 34 29 27 25 21 21 21 15 7 1 0 Pd 57 49 43 36 34 29 25 22 22 18 17 15 14 12 10 8 3 1 0 Počet jedincov s rizikom ──∆─── E-Pd (udalosti: 37/60), medián a 95 % CI: 29,80 (22,87; 45,67) - - -- - - Pd (udalosti: 41/57), medián a 95 % CI: 17,41 (13,83; 27,70) E-Pd verzus Pd – pomer rizika a 95 % CI: 0,59 (0,37; 0,93) 80 % CI: 0,59 (0,44; 0,79), p-hodnota: 0,0217. Upravená hladina alfa = 0,2. Symboly predstavujú cenzurované pozorovania. Stratifikované podľa štádia ochorenia pri vstupe do štúdie (Medzinárodný prognostický systém I. – II. verzus III.) a počtu predchádzajúcich línií liečby (2 – 3 verzus ≥ 4) pri randomizácii. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu viacpočetného myelómu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).