AMIDIL COMBI AMIHALER 85MCG/43MCG Prášek k inhalaci v tvrdé tobolce

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, sympatomimetika v kombinaci s anticholinergiky včetně trojkombinací s kortikosteroidy, ATC kód: R03AL04 Mechanismus účinku Indakaterol a glykopyrronium ve fixní kombinaci Když jsou indakaterol a glykopyrronium podávány souběžně v přípravku Amidil Combi AmiHaler, vykazují aditivní účinek díky jejich rozdílnému mechanizmu účinku cílenému na různé receptory a cesty k dosažení relaxace hladké svaloviny.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Vzhledem k rozdílné hustotě beta2-adrenoceptorů a M3- receptorů v centrálních a periferních dýchacích cestách, beta2-agonisté by měli být účinnější při relaxaci periferních dýchacích cest, zatímco anticholinergní složka může být účinnější u centrálních dýchacích cest. Proto může být pro bronchodilataci periferních i centrálních dýchacích cest v plicích člověka prospěšná kombinace beta2-adrenergních agonistů a muskarinových antagonistů. Indakaterol Indakaterol je dlouhodobě působící beta2-adrenergní agonista k podávání jednou denně. Farmakologické účinky beta2-adrenergních agonistů, včetně indakaterolu, se alespoň zčásti připisují stimulaci nitrobuněčné adenylcyklázy, enzymu, který katalyzuje konverzi adenosin trifosfátu (ATP) na cyklický 3’, 5’-adenosin monofosfát (cyklický AMP). Zvýšené hladiny cyklického AMP působí relaxaci bronchiální hladké svaloviny. In vitro studie ukázaly, že indakaterol vykazuje vícenásobně větší agonistickou aktivitu vůči beta2-receptorům v porovnání s beta1-receptory a beta3-receptory. Při inhalaci působí indakaterol lokálně v plicích jako bronchodilatátor. Indakaterol je částečný agonista beta2-adrenergních receptorů u člověka účinkující v nanomolárním množství. Ačkoliv jsou beta2-adrenergní receptory predominantní adrenergní receptory v bronchiální hladké svalovině a beta1-adrenergní receptory jsou predominantní receptory v lidském srdci, beta2-adrenergní receptory se vyskytují i v lidském srdci a představují 10-50 % celkového množství adrenergních receptorů. Jejich přítomnost zvyšuje pravděpodobnost, že i vysoce selektivní beta2-adrenergní agonisté mohou mít účinky na srdce. Glykopyrronium Glykopyrronium je inhalační dlouhodobě působící antagonista muskarinových receptorů (anticholinergikum) určený pro udržovací bronchodilatační léčbu CHOPN podávanou jednou denně. Parasympatická inervace je hlavní bronchokonstrikční nervový systém v dýchacích cestách a cholinergní tonus představuje klíčovou reverzibilní složku obstrukce dýchacích cest u CHOPN. Glykopyrronium blokuje bronchokonstrikční účinek acetylcholinu na buňky hladkých svalů dýchacích cest, a tím dochází k dilataci dýchacích cest. Glykopyrronium-bromid je antagonista muskarinových receptorů s vysokou afinitou. Při studiích s ligandy značenými radionuklidy byla prokázána více než 4násobná selektivita pro lidský M3 receptor v porovnání s lidským M2 receptorem. Farmakodynamické účinky Kombinace indakaterolu a glykopyrronia v přípravku Amidil Combi AmiHaler vykázala rychlý nástup účinku během 5 minut po podání dávky. Účinek zůstává konstantní během celého 24hodinového dávkovacího intervalu. Průměrný bronchodilatační účinek odvozený od sériového měření FEV1 během 24 hodin byl 320 ml po 26 týdnech léčby. Účinek indakaterolu a glykopyrronia ve fixní kombinaci byl signifikantně větší v porovnání se samotným indakaterolem, glykopyrroniem nebo tiotropiem (rozdíl 110 ml pro každé porovnání). V porovnání s placebem nebo jednotlivými složkami v monoterapii nebyla u indakaterolu a glykopyrronia ve fixní kombinaci pozorována tachyfylaxe. Účinek na srdeční rytmus Účinek na srdeční rytmus byl sledován u zdravých dobrovolníků po jednorázovém podání čtyřnásobku doporučené terapeutické dávky indakaterolu a glykopyrronia podávané ve čtyřech dávkovacích krocích vždy po jedné hodině a porovnáván s účinkem placeba, indakaterolu, glykopyrronia a salmeterolu. Největší nárůst srdečního rytmu v čase v porovnání s placebem +5,69 tepů za minutu (90% CI [2,71, 8,66]), největší pokles byl -2,51 tepů za minutu (90% CI [-5,48, 0,47]). Celkový účinek na srdeční rytmus v čase neukázal konzistentní farmakodynamický účinek indakaterolu a glykopyrronia. Byl zkoumán srdeční rytrmus pacientů s CHOPN při supraterapeutických dávkách. Nebyl prokázán žádný relevantní účinek indakaterolu a glykopyrronia na průměrný srdeční rytmus během 24 hodin a srdeční rytmus hodnocený po 30 minutách, 4 hodinách a 24 hodinách. QT interval Studie s průběžným měřením QT (TQT) na zdravých dobrovolnících s vysokými dávkami inhalovaného indakaterolu (až dvojnásobek maximální doporučené terapeutické dávky) neprokázala klinicky významný vliv na QT interval. Podobně nebylo u glykopyrronia pozorováno prodloužení QT intervalu v TQT studii po inhalaci osminásobku doporučené terapeutické dávky. Účinky indakaterolu a glykopyrronia ve fixní kombinaci na QTc interval byly zkoumány u zdravých dobrovolníků po inhalaci indakaterolu a glykopyrronia až do 4násobku doporučené terapeutické dávky ve čtyřech dávkovacích krocích v odstupu jedné hodiny. Největší nárůst v čase v porovnání s placebem byl 4,62 ms (90% CI 0,40; 8,85 ms), největší pokles v čase byl -2,71 ms (90% CI -6,97; 1,54 ms), což naznačuje, že fixní kombinace indakaterolu a glykopyrronia nemá relevantní vliv na QT interval, jak by mohlo být očekáváno dle vlastností jeho jednotlivých složek. U pacientů s CHOPN byl při použití supraterapeutických dávek mezi 116 mikrogramů/86 mikrogramů a 464 mikrogramů/86 mikrogramů indakaterolu a glykopyrronia vyšší podíl pacientů s nárůstem QTcF v porovnání se základními hodnotami mezi 30 ms a 60 ms (v rozmezí od 16,0 % do 21,6 % vs. 1,9 % u placeba), neobjevil se však nárůst QTcF >60 ms nad základní hodnoty. Nejvyšší dávkovací hladina 464 mikrogramů /86 mikrogramů indakaterolu a glykopyrronia rovněž vykázala vyšší podíl absolutních hodnot QTcF >450 ms (12,2 % vs. 5,7 % u placeba). Sérový draslík a glukóza v krvi U zdravých dobrovolníků byl po podání 4násobku doporučené terapeutické dávky indakaterolu a glykopyrronia ve fixní kombinaci vliv na sérový draslík velmi malý (maximální rozdíl –0,14 mmol/l při porovnání s placebem). Maximální účinek na glukózu v krvi činil 0,67 mmol/l. Klinická účinnost a bezpečnost Vývojový program fáze III indakaterolu a glykopyrronia zahrnoval šest studií s více než 8000 zařazených pacientů: 1) 26týdenní studii s placebem a aktivním komparátorem (indakaterol jednou denně, glykopyrronium jednou denně, open-label tiotropium jednou denně); 2) 26týdenní studie s aktivním komparátorem (flutikason/salmeterol dvakrát denně); 3) 64týdenní studii s aktivním komparátorem (glykopyrronium jednou denně, open-label tiotropium jednou denně); 4) 52týdenní placebem kontrolovaná studie; 5) 3týdenní studii tolerance zátěže s placebem a aktivním komparátorem (tiotropium jednou denně); a 6) 52týdenní studii s aktivním komparátorem (flutikason/salmeterol dvakrát denně). Ve čtyřech z těchto studií byli zařazení pacienti s klinickou diagnózou středně těžké až těžké CHOPN. V 64týdenní studii byli zařazení pacienti s těžkou až velmi těžkou CHOPN, kteří měli v anamnéze ≥1 středně těžkou nebo těžkou exacerbaci CHOPN v předešlém roce. V 52týdenní studii s aktivním komparátorem byli zařazení pacienti se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN, kteří měli v anamnéze ≥1 středně těžkou nebo těžkou exacerbaci CHOPN v předešlém roce. Účinky na plicní funkce Fixní kombinace indakaterolu a glykopyrronia vykázala klinicky významé zlepšení funkce plic (měřeno jako usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu, FEV1) v řadě klinických studií. Ve studiích fáze III byl pozorován bronchodilatační účinek během 5 minut po první dávce a přetrval během 24hodinového dávkovacího intervalu od podání první dávky. Bronchodilatační účinek se v čase nesnižoval. Rozsah účinku závisel na stupni reverzibility omezení průchodnosti dýchacích cest před zahájením léčby (testované podáním krátkodobě bronchodilatačně působícího muskarinového antagonisty a krátkodobě bronchodilatačně působícího beta2-agonisty): pacienti s nejnižším stupněm reversibility na začátku léčby (<5%) obceně vykazovali nižší bronchodilatační odezvu než pacienti s vyšším stupněm reverzibility na začátku léčby (≥5%). Po 26 týdnech (primární cílový parametr) zvyšovaly indakaterol a glykopyrronium hodnotu trough FEV1 o 80 ml u pacientů (indakaterol a glykopyrronium n=82; placebo n=42) s nejnižším stupněm reverzibility (<5%) (p=0,053) a o 220 ml u pacientů (indakaterol a glykopyrronium n=392, placebo n=190) s vyšším stupněm reverzibility na začátku léčby (≥5%) v porovnání s placebem (p<0,001). Trough a vrcholové FEV1 Fixní kombinace indakaterolu a glykopyrronia zvyšovala trough FEV1 po podání dávky o 200 ml v porovnání s placebem po 26 týdnech jako primární cílový parametr (p<0,001) a vykázala statisticky významné zvýšení v porovnání s rameny s monoterapií každou složkou (indakaterol a glykopyrronium) i s ramenem s tiotropiem, jak je uvedeno v tabulce níže. Trough FEV1 po podání dávky (průměr nejmenších čtverců) v den 1 a týdnu 26 (primární cílový parametr) Rozdíl v léčbě Den 1 Týden 26 indakaterol + glykopyrronium – placebo 190 ml (p<0,001) 200 ml (p<0,001) indakaterol + glykopyrronium – indakaterol 80 ml (p<0,001) 70 ml (p<0,001) indakaterol + glykopyrronium – glykopyrronium 80 ml (p<0,001) 90 ml (p<0,001) indakaterol + glykopyrronium – tiotropium 80 ml (p<0,001) 80 ml (p<0,001) Průměrné FEV1 před podáním dávky (průměr hodnot naměřených 45 a 15 minut před podáním ranní dávky studijní medikace) bylo statisticky významné ve prospěch kombinace indakaterol/glykopyrronium v týdnu 26 v porovnání s kombinací flutikason/salmeterol (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 100 ml, p<0,001), v týdnu 52 v porovnání s placebem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 189 ml, p<0,001) a při všech návštěvách do týdne 64 v porovnání s glykopyrroniem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 70-80 ml, p <0,001) a tiotropiem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 60-80 ml, p <0,001). V 52týdenní studii s aktivním komparátorem bylo průměrné FEV1 před podáním dávky statisticky významné ve prospěch kombinace indakaterol/glykopyrronium při všech návštěvách až do týdne 52 v porovnání s kombinací flutikason/salmeterol (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 62-86 ml, p<0,001). V týdnu 26 vykázaly indakaterol s glykopyrroniem statisticky významné zlepšení vrcholového FEV1 v porovnání s placebem během prvních 4 hodin po podání dávky (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 330 ml) (p<0,001). FEV1 AUC Kombinace indakaterol/glykopyrronium zvyšovala FEV1 AUC0-12 po podání dávky (primární cílový parametr) o 140 ml po 26 týdnech (p<0,001) v porovnání s kombinací flutikazon/salmeterol. Výsledky léčby příznaků Dušnost Fixní kombinace indakaterolu a glykopyrronia statisticky významně snižovala dušnost hodnocenou prostřednictvím přechodného indexu dušnosti (TDI); což bylo demonstrováno statisticky významným zlepšením TDI skóre v týdnu 26 v porovnání s placebem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 1,09; p<0,001), tiotropiem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 0,51; p=0,007) a kombinací flutikason/salmeterol (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 0,76; p=0,003). Zlepšení v porovnání s indakaterolem a glykopyrroniem bylo 0,26, respektive 0,21. Statisticky významně vyšší procento pacientů užívajících indakaterol a glykopyrronium ve fixní kombinaci odpovědělo zlepšením o 1 bod TDI skóre nebo vyšším v týdnu 26 v porovnání s placebem (68,1 % a 57,5 %; p=0,004). Vyšší podíl pacientů demonstroval klinicky významnou odpověď v týdnu 26 užívajících indakaterol a glykopyrronium ve fixní kombinaci v porovnání s tiotropiem (68,1 % indakaterol/glykopyrronium versus 59,2 % tiotropium; p=0,016) a kombinací flutikason/salmeterol (65,1 % indakaterol/glykopyrronium versus 55,5 % flutikason/salmeterol; p=0,088). Kvalita života vztažená k zdravotnímu stavu Fixní kombinace indakaterolu a glykopyrronia také vykázala statisticky významný vliv na kvalitu života vztaženou k zdravotnímu stavu měřenou pomocí St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), jak naznačuje snížení SGRQ celkového skóre v týdnu 26 v porovnání s placebem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců -3,01; p=0,002) a tiotropiem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců -2,13; p=0,009) a snížení v porovnání s indakaterolem a glykopyrroniem činilo -1,09, resp. - 1,18. V týdnu 64 bylo snížení v porovnání s tiotropiem statisticky významné (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců -2,69; p<0,001). V týdnu 52 bylo snížení v porovnání s kombinací flutikason/salmeterol statisticky významné (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců -1,3, p=0,003). Vyšší procento pacientů léčených indakaterolem a glykopyrroniem odpovědělo klinicky významným zlepšením SGRQ skóre (definovaným jako pokles o nejméně 4 jednotky základních hodnot) v týdnu 26 v porovnání s placebem (63,7 % a 56,6 %; p=0,088) a tiotropiem (63,7 % indakaterol s glykopyrroniem vs. 56,4 % tiotropium; p=0,047), v týdnu 64 v porovnání s glykopyrroniem a tiotropiem (57,3 % indakaterol s glykopyrroniem versus 51,8 % glykopyrronium; p=0,055; versus 50,8 % tiotropium; p=0,051), a v týdnu 52 v porovnání s kombinací flutikason/salmeterol (49,2 % indakaterol s glykopyrroniem versus 43,7 % flutikason/salmeterol, poměr šancí: 1,30; p<0,001). Denní aktivity Indakaterol s glykopyrroniem vykázaly statisticky významně vyšší zlepšení procenta ,,dní se schopností vykonávat běžné denní aktivity” po 26 týdnech (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 8,45 %; p<0,001) v porovnání s tiotropiem. V týdnu 64 vykázaly indakaterol s glykopyrroniem zlepšení v absolutních číslech oproti glykopyrroniu (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 1,95 %; p=0,175) a statisticky významné zlepšení v porovnání s tiotropiem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 4,96 %; p=0,001). Exacerbace CHOPN V 64týdenní studii srovnávající fixní kombinaci indakaterolu a glykopyrronia (n=729), glykopyrronium (n=739) a tiotropium (n=737) indakaterol s glykopyrroniem snižoval roční četnost středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN o 12 % v porovnání s glykopyrroniem (p=0,038) a o 10 % v porovnání s tiotropiem (p=0,096). Počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN na pacienta a rok během léčebné periody byl 0,94 u fixní kombinace indakaterol/glykopyrronium (812 příhod), 1,07 u glykopyrronia (900 příhod) a 1,06 u tiotropia (898 příhod). Fixní kombinace indakaterolu a glykopyrronia rovněž statisticky významně snižovala roční počet všech exacerbací CHOPN (lehkých, středně těžkých nebo těžkých) o 15 % v porovnání s glykopyrroniem (p=0,001) a o 14 % v porovnání s tiotropiem (p=0,002). Počet všech exacerbací CHOPN na pacienta a rok byl 3,34 u indakaterolu a glykopyrronia (2 893 příhod), 3,92 u glykopyrronia (3 294 příhod) a 3,89 u tiotropia (3 301 příhod). V 52týdenní studii srovnávající indakaterol/glykopyrronium (n=1 675) a flutikason/salmeterol (n= 1 679) dosáhla kombinace indakaterol/glykopyrronium primárního cíle studie non-inferiority v poměru ke všem exacerbacím CHOPN (mírné, středně těžké nebo těžké) v porovnání s kombinací flutikason/salmeterol. Počet všech exacerbací CHOPN/pacientoroků byl 3,59 u indakaterolu/glykopyrronia (4 531 příhod) a 4,03 u flutikasonu/salmeterolu (4 969 příhod). Kombinace indakaterol/glykopyrronium dále prokázala superioritu ve snížení ročního výskytu všech exacerbací o 11 % versus flutikason/salmeterol (p=0,003). V porovnání s kombinací flutikason/salmeterol, kombinace indakaterol/glykopyrronium snížila roční výskyt středně těžkých nebo těžkých exacerbací o 17 % (p<1,001), a těžkých exacerbací (vyžadujících hospitalizaci) o 13 % (statisticky nevýznamné, p=0.231). Počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN/pacientoroků byl 0,98 u indakaterolu/glykopyrronia (1 265 příhod) a 1,19 u flutikasonu/salmeterolu (1 452 příhod). Kombinace indakaterol/glykopyrronium prodloužila dobu do nástupu první středně těžké nebo těžké exacerbace s 22 % snížením rizika těchto exacerbací (p<0,001) a prodloužil dobu do nástupu první těžké exacerbace s 19 % snížením rizika těžké exacerbace (p=0,046). Výskyt pneumonie byl 3,2 % v rameni studie s indakaterolem/glykopyrroniem v porovnání se 4,8% v rameni s flutikasonem/salmeterolem (p=0,017). Doba do nástupu první pneumonie byla u kombinace indakaterol/glykopyrronium v porovnání s flutikasonem/salmeterolem prodloužena (p=0,013). V jiné studii srovnávající indakaterol/glykopyrronium (n=258) a kombinaci flutikason/salmeterol (n=264) po dobu 26 týdnů byl počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN na pacienta a rok 0,15 versus 0,18 (18 příhod oproti 22 příhodám) (p=0,512) a počet všech exacerbací CHOPN na pacienta a rok (mírných, středně těžkých nebo těžkých) byl 0,72 versus 0,94 (86 příhod oproti 113 příhodám) (p=0,098). Použití záchranné medikace Během 26 týdnů indakaterol/glykopyrronium statisticky významně snižovaly použití záchranné medikace (salbutamol) o 0,96 inhalace denně (p<0,001) v porovnání s placebem, 0,54 inhalace denně (p <0,001) v porovnání s tiotropiem a 0,39 inhalace denně (p=0,019) v porovnání s kombinací flutikason/salmeterol. Po 64 týdnech činila tato redukce 0,76 inhalace denně (p<0,001) v porovnání s tiotropiem. Během 52 týdnů indakaterol/glykopyrronium snižovaly použití záchranné medikace o 0,25 vdechů za den v porovnání s kombinací flutikason/salmeterol (p<0,001). Tolerance zátěže Fixní kombinace indakaterolu a glykopyrronia, podávaná ráno, snižovala dynamickou hyperinflaci a od první dávky prodlužovala možnou dobu zátěže. První den léčby se významně zlepšila inspirační kapacita při zátěži (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 250 ml; p<0,001) v porovnání s placebem. Po třech týdnech léčby bylo zlepšení inspirační kapacity u indakaterolu a glykopyrronia větší (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 320 ml; p<0,001) a doba tolerance zátěže vzrostla (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 59,5 sekund; p=0,006) v porovnání s placebem. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním přípravkem obsahujícím indakaterol-maleinát a glykopyrronium-bromid u všech podskupin pediatrické populace s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).