Amidil Combi AmiHaler 85 µg/43 µg Inhalačný prášok v tvrdej kapsule

Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatiká, sympatomimetiká v kombinácii s anticholínergikami vrátane trojkombinácií s kortikosteroidmi, ATC kód: R03AL04 Mechanizmus účinku Fixná kombinácia indakaterolu a glykopyrónia Keď sa indakaterol a glykopyrónium podávajú spolu v lieku Amidil Combi AmiHaler, majú aditívnu účinnosť založenú na odlišnom spôsobe účinku, zameranom na rôzne receptory a dráhy, ktorým sa dosahuje uvoľnenie hladkého svalstva.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Vzhľadom na rozdielnu hustotu beta2-adrenergných receptorov a receptorov M3 v centrálnych a periférnych dýchacích cestách, beta2-adrenergné agonisty by mali byť účinnejšie v uvoľňovaní periférnych dýchacích ciest, zatiaľ čo anticholínergné liečivá môžu byť účinnejšie v centrálnych dýchacích cestách. Kombinácia beta2-adrenergného agonistu a antagonistu muskarínových receptorov môže byť preto prínosom pri dosiahnutí bronchodilatácie periférnych aj centrálnych dýchacích ciest v ľudských pľúcach. Indakaterol Indakaterol je beta2-adrenergný agonista s dlhým účinkom, určený na podávanie raz denne. Farmakologické účinky agonistov beta2-adrenergných receptorov vrátane indakaterolu možno aspoň čiastočne pripísať stimulácii intracelulárnej adenylátcyklázy, enzýmu katalyzujúcemu premenu adenozíntrifosfátu (ATP) na cyklický-3’, 5’-adenozínmonofosfát (cyklický AMP). Zvýšené hladiny cyklického AMP spôsobujú uvoľnenie hladkého svalstva priedušiek. Štúdie in vitro preukázali, že indakaterol vykazuje mnohonásobne vyššiu agonistickú aktivitu na beta2-receptoroch v porovnaní s beta1- a beta3-receptormi. Po inhalácii pôsobí indakaterol lokálne v pľúcach ako bronchodilatancium. Indakaterol je čiastočný agonista ľudských beta2-adrenergných receptorov účinkujúci v nanomolárnom množstve. Hoci sú beta2-adrenergné receptory prevládajúcimi adrenergnými receptormi v hladkom svalstve priedušiek a beta1-adrenergné receptory prevládajúcimi receptormi v ľudskom srdci, nachádzajú sa v ľudskom srdci aj beta2-adrenergné receptory, ktoré tvoria 10 % až 50 % z celkového počtu adrenergných receptorov. Vzhľadom na ich prítomnosť v srdci je možné, že aj vysoko selektívne beta2-adrenergné agonisty môžu mať účinky na srdce. Glykopyrónium Glykopyrónium je inhalačný antagonista muskarínových receptorov (anticholínergikum) s dlhým účinkom podávaný raz denne na udržiavaciu bronchodilatačnú liečbu CHOCHP. Hlavnou bronchokonstrikčnou nervovou dráhou v dýchacích cestách sú nervy parasympatika a cholínergný tonus je kľúčovou reverzibilnou zložkou obštrukcie dýchacích ciest pri CHOCHP. Glykopyrónium účinkuje prostredníctvom blokovania bronchokonstrikčného pôsobenia acetylcholínu v bunkách hladkého svalstva dýchacích ciest, čím rozširuje dýchacie cesty. Glykopyrónium-bromid je antagonista muskarínových receptorov s vysokou afinitou. Štúdie väzby rádioaktívne značeného ligandu ukázali viac ako 4-násobne vyššiu selektivitu pre ľudské receptory M3 ako pre ľudské receptory M2. Farmakodynamické účinky Kombinácia indakaterolu a glykopyrónia v lieku Amidil Combi AmiHaler mala rýchly nástup účinku, do 5 minút od podania. Účinok zostáva konštantný počas celého 24-hodinového intervalu medzi dávkami. Priemerný bronchodilatačný účinok preukázaný sériou meraní FEV1 počas 24 hodín bol 320 ml po 26 týždňoch liečby. Účinok bol významne väčší pri indakaterole a glykopyróniu vo fixnej kombinácii, keď sa porovnal so samotným indakaterolom, glykopyróniom alebo tiotrópiom (rozdiel 110 ml v každom porovnaní). V porovnaní s placebom alebo s jednotlivými zložkami lieku v monoterapii nebola u indakaterolu a glykopyrónia vo fixnej kombinácii pozorovaná tachyfylaxia. Účinky na srdcovú frekvenciu Účinky na srdcovú frekvenciu u zdravých dobrovoľníkov sa sledovali po jednorazovej dávke, ktorá predstavovala 4-násobok odporúčanej terapeutickej dávky indakaterolu a glykopyrónia, ktorá sa podala v štyroch krokoch vždy s odstupom jednej hodiny, a porovnala sa s účinkami placeba, indakaterolu, glykopyrónia a salmeterolu. Najväčšie časovo zodpovedajúce zvýšenie srdcovej frekvencie v porovnaní s placebom bolo +5,69 úderov/min (90 % IS [2,71; 8,66]), najväčší pokles bol –2,51 úderov/min (90 % IS [–5,48; 0,47]). Celkový účinok na srdcovú frekvenciu v čase nevykazoval konzistentný farmakodynamický účinok indakaterolu a glykopyrónia. Srdcová frekvencia sa skúmala u pacientov s CHOCHP pri vyšších ako terapeutických dávkach. Indakaterol a glykopyrónium nemali významné účinky na priemernú srdcovú frekvenciu počas 24 hodín a srdcovú frekvenciu meranú po 30 minútach, 4 hodinách a 24 hodinách. QT Interval Detailná štúdia QT (TQT) u zdravých dobrovoľníkov nepreukázala pri vysokých dávkach inhalovaného indakaterolu (do 2-násobku maximálnej odporúčanej terapeutickej dávky) klinicky významný účinok na QT interval. Podobne sa nepozorovalo predĺženie QT intervalu pri glykopyróniu v štúdii TQT po inhalovaní dávky, ktorá bola 8-násobkom odporúčanej terapeutickej dávky. Účinky indakaterolu a glykopyrónia vo fixnej kombinácii na QTc interval u zdravých dobrovoľníkov sa sledovali po inhalácii indakaterolu a glykopyrónia až do 4-násobku odporúčanej terapeutickej dávky, podanej v štyroch krokoch vždy s odstupom jednej hodiny. Najväčší časovo zodpovedajúci rozdiel oproti placebu bol 4,62 ms (90 % IS 0,40; 8,85 ms), najväčší časovo zodpovedajúci pokles bol –2,71 ms (90 % IS –6,97; 1,54 ms), čo naznačuje, že indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii nemali významný dopad na QT interval, ako sa očakávalo vzhľadom na vlastnosti jeho zložiek. U pacientov s CHOCHP bol pri použití supraterapeutických dávok indakaterolu a glykopyrónia v rozsahu od 116 mikrogramov/86 mikrogramov a 464 mikrogramov/86 mikrogramov väčší podiel pacientov so zvýšením QTcF oproti východiskovým hodnotám medzi 30 ms a 60 ms (v rozmedzí od 16,0 % do 21,6 % oproti 1,9 % pri placebe), ale nevyskytlo sa zvýšenie QTcF > 60 ms oproti východiskovej hodnote. Pri najvyššej dávke indakaterolu a glykopyrónia 464 mikrogramov/86 mikrogramov sa tiež preukázal väčší podiel pacientov s absolútnymi hodnotami QTcF > 450 ms (12,2 % oproti 5,7 % pri placebe). Draslík v sére a glukóza v krvi U zdravých dobrovoľníkov po podaní 4-násobku odporúčanej terapeutickej dávky indakaterolu a glykopyrónia vo fixnej kombinácii bol účinok na draslík v sére veľmi malý (maximálny rozdiel -0,14 mmol/l v porovnaní s placebom). Maximálny účinok na glukózu v krvi bol 0,67 mmol/l. Klinická účinnosť a bezpečnosť Fázu III programu klinického vývoja indakaterolu a glykopyrónia tvorilo šesť štúdií, do ktorých bolo zaradených viac ako 8 000 pacientov: 1) 26-týždňová štúdia kontrolovaná placebom a účinnou liečbou (indakaterol raz denne, glykopyrónium raz denne, otvorené podávanie tiotrópia raz denne); 26-týždňová štúdia kontrolovaná účinnou liečbou (flutikazón/salmeterol dvakrát denne); 64-týždňová štúdia kontrolovaná účinnou liečbou (glykopyrónium raz denne, otvorené podávanie tiotrópia raz denne); 4) 52-týždňová štúdia kontrolovaná placebom; 5) 3-týždňová štúdia na stanovenie tolerancie námahy kontrolovaná placebom a účinnou liečbou (tiotrópium raz denne); a 6) 52-týždňová štúdia kontrolovaná účinnou liečbou (flutikazón/salmeterol dvakrát denne). Do štyroch z týchto štúdií boli zaradení pacienti, ktorí mali klinickú diagnózu stredne ťažkej až ťažkej CHOCHP. Do štúdie trvajúcej 64 týždňov boli zaradení pacienti s ťažkou až veľmi ťažkou CHOCHP, ktorí mali v anamnéze za minulý rok ≥1 stredne ťažkú alebo ťažkú exacerbáciu CHOCHP. Do štúdie trvajúcej 52 týždňov a kontrolovanej účinnou liečbou boli zaradení pacienti so stredne ťažkou až veľmi ťažkou CHOCHP, ktorí mali v anamnéze za minulý rok ≥ 1 stredne ťažkú alebo ťažkú exacerbáciu CHOCHP. Účinky na funkciu pľúc Indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii vyvolali vo viacerých klinických štúdiách klinicky významné zlepšenie funkcie pľúc (merané ako nútený exspiračný objem za jednu sekundu, FEV1). V štúdiách fázy III sa bronchodilatačné účinky pozorovali do 5 minút od prvej dávky a pretrvávali od prvej dávky počas 24-hodinového intervalu medzi dávkami. Oslabovanie bronchodilatačného účinku v čase sa nevyskytlo. Veľkosť účinku závisela od stupňa reverzibility východiskového obmedzenia prietoku vzduchu (testované podaním bronchodilatancia typu antagonistu muskarínových receptorov s krátkym účinkom a bronchodilatancia typu beta2-adrenergného agonistu s krátkym účinkom): pacienti s najnižším východiskovým stupňom reverzibility (< 5 %) vykazovali spravidla nižšiu bronchodilatačnú odpoveď ako pacienti s vyšším východiskovým stupňom reverzibility (≥ 5 %). Po 26 týždňoch (primárny koncový ukazovateľ) indakaterol a glykopyrónium zvýšili najnižší FEV1 („trough FEV1“) o 80 ml u pacientov (indakaterol a glykopyrónium n = 82; placebo n = 42) s najnižším východiskovým stupňom reverzibility (<5 %) (p = 0,053) a o 220 ml u pacientov (indakaterol a glykopyrónium n = 392, placebo n=190) s vyšším východiskovým stupňom reverzibility (≥ 5 %) v porovnaní s placebom (p < 0,001). Najnižšie a vrcholové FEV1 Indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii po 26 týždňoch zvýšili v porovnaní s placebom najnižší FEV1 po podaní o 200 ml ako primárny koncový ukazovateľ (p < 0,001) a vyvolali klinicky významné zvýšenie v porovnaní s každou skupinou monoterapie jednotlivými zložkami (indakaterol a glykopyrónium) a tiež skupinou liečby tiotrópiom, ako sa uvádza v tabuľke nižšie. Najnižší FEV1 po podaní (metóda najmenších štvorcov) v deň 1 a týždeň 26 (primárny koncový ukazovateľ) Rozdiel v liečbe Deň 1 Týždeň 26 indakaterol+glykopyrónium – placebo 190 ml (p < 0,001) 200 ml (p < 0,001) indakaterol+glykopyrónium – indakaterol 80 ml (p < 0,001) 70 ml (p < 0,001) indakaterol+glykopyrónium – glykopyrónium 80 ml (p < 0,001) 90 ml (p < 0,001) indakaterol+glykopyrónium – tiotrópium 80 ml (p < 0,001) 80 ml (p < 0,001) Rozdiel priemerného FEV1 pred podaním (priemer hodnôt nameraných –45 a –15 minút pred rannou dávkou skúšaného lieku) bol štatisticky významný v prospech lieku indakaterol/glykopyrónium po 26 týždňoch v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (priemerný rozdiel v liečbe metódou najmenších štvorcov [least squares, LS] 100 ml, p < 0,001), po 52 týždňoch v porovnaní s placebom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 189 ml, p < 0,001) a pri všetkých návštevách do 64 týždňov v porovnaní s glykopyróniom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 70 - 80 ml, p < 0,001) a tiotrópiom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 60-80 ml, p<0,001). V 52-týždňovej štúdii kontrolovanej účinnou liečbou bol rozdiel priemerného FEV1 pred podaním štatisticky významný v prospech indakaterolu/glykopyrónia pri všetkých návštevách do 52 týždňov v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 62 - 86 ml, p < 0,001). Po 26 týždňoch indakaterol a glykopyrónium vyvolali štatisticky významné zlepšenie vrcholového FEV1 v porovnaní s placebom v prvých 4 hodinách po podaní (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 330 ml) (p < 0,001). FEV1 AUC Indakaterol/glykopyrónium zvýšili po 26 týždňoch FEV1 AUC0-12 po podaní (primárny koncový ukazovateľ) o 140 ml (p < 0,001) v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom. Výsledky vzhľadom na symptómy Dýchavičnosť Indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii štatisticky významne znížili dýchavičnosť pri vyhodnotení podľa indexu prechodného dyspnoe (Transitional Dyspnoea Index, TDI); štatisticky významné zlepšenie ústredného skóre TDI sa preukázalo po 26 týždňoch v porovnaní s placebom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 1,09; p < 0,001), tiotrópiom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 0,51; p = 0,007) a flutikazónom/salmeterolom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 0,76; p = 0,003). Zlepšenie oproti indakaterolu bolo 0,26 a oproti glykopyróniu 0,21. Štatisticky významne väčší percentuálny podiel pacientov, ktorí dostávali indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii, reagoval zlepšením o 1 alebo viac bodov v ústrednom skóre TDI po 26 týždňoch v porovnaní s placebom (68,1 % a 57,5 % v uvedenom poradí, p = 0,004). Vyšší podiel pacientov preukázal klinicky významnú odpoveď po 26 týždňoch pri indakaterole a glykopyróniu vo fixnej kombinácii v porovnaní s tiotrópiom (indakaterol/glykopyrónium 68,1 % oproti tiotrópiu 59,2 %, p = 0,016) a flutikazónom/salmeterolom (indakaterol/glykopyrónium 65,1 % oproti flutikazónu/salmeterolu 55,5 %, p = 0,088). Kvalita života súvisiaca so zdravím Indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii mali tiež štatisticky významný účinok na kvalitu života súvisiacu so zdravím meranú pomocou dotazníka St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), ako ukazuje zníženie celkového skóre SGRQ po 26 týždňoch v porovnaní s placebom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS –3,01; p = 0,002) a tiotrópiom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS –2,13; p = 0,009) a zníženie oproti indakaterolu –1,09 a glykopyróniu –1,18. Po 64 týždňoch bolo zníženie v porovnaní s tiotrópiom štatisticky významné (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS –2,69; p < 0,001). Po 52 týždňoch bolo zníženie v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom štatisticky významné (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS -1,3; p = 0,003). Vyšší percentuálny podiel pacientov, ktorí dostávali indakaterol a glykopyrónium, reagoval klinicky významným zlepšením skóre SGRQ (definovaným ako pokles o najmenej 4 jednotky oproti východiskovej hodnote) po 26 týždňoch v porovnaní s placebom (63,7 % a 56,6 % v uvedenom poradí, p = 0,088) a tiotrópiom (63,7 % indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii oproti 56,4 % pri tiotrópiu, p = 0,047), po 64 týždňoch v porovnaní s glykopyróniom a tiotrópiom (57,3 % indakaterol a glykopyrónium oproti 51,8 % pri glykopyróniu, p = 0,055; oproti 50,8 % pri tiotrópiu, p = 0,051) a po 52 týždňoch v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (49,2 % indakaterol a glykopyrónium oproti 43,7 % pri flutikazóne/salmeterole, pomer pravdepodobností: 1,30; p < 0,001). Každodenné aktivity Pri indakaterole a glykopyróniu sa oproti tiotrópiu preukázalo štatisticky väčšie zlepšenie v percentuálnom podiele „dní so schopnosťou vykonávať obvyklé každodenné aktivity“ počas 26 týždňov (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 8,45 %, p < 0,001). Po 64. týždni indakaterol s glykopyróniom vykázali väčšie číselné zlepšenie oproti glykopyróniu (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 1,95 %; p = 0,175) a štatistické zlepšenie oproti tiotrópiu (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 4,96 %; p = 0,001). Exacerbácie CHOCHP V 64-týždňovej štúdii, ktorá porovnala indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii (n = 729), glykopyrónium (n = 739) a tiotrópium (n = 737), indakaterol a glykopyrónium znížili ročný výskyt stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií CHOCHP o 12 % v porovnaní s glykopyróniom (p = 0,038) a o 10 % v porovnaní s tiotrópiom (p = 0,096). Počet stredne ťažkých alebo ťažkých CHOCHP exacerbácií/pacientoroky bol 0,94 pri fixnej kombinácii indakaterolu a glykopyrónia (812 udalostí), 1,07 pri glykopyróniu (900 udalostí) a 1,06 pri tiotrópiu (898 udalostí). Indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii tiež štatisticky významne znížili ročný výskyt všetkých exacerbácií CHOCHP (ľahkých, stredne ťažkých alebo ťažkých) o 15 % v porovnaní s glykopyróniom (p = 0,001) a o 14 % v porovnaní s tiotrópiom (p = 0,002). Počet všetkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky bol 3,34 pri indakaterole a glykopyróniu (2 893 udalostí), 3,92 pri glykopyróniu (3 294 udalostí) a 3,89 pri tiotrópiu (3 301 udalostí). V 52-týždňovej štúdii, v ktorej sa porovnávali indakaterol/glykopyrónium (n = 1 675) a flutikazón/salmeterol (n = 1 679), indakaterol/glykopyrónium splnili primárny cieľ štúdie, ktorým bola noninferiorita vo výskyte všetkých exacerbácií CHOCHP (ľahké, stredne ťažké alebo ťažké) v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom. Počet všetkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky bol 3,59 pri indakaterole/glykopyróniu (4 531 udalostí) a 4,03 pri flutikazóne/salmeterole (4 969 udalostí). Indakaterol/glykopyrónium tiež vykázali superioritu pri znižovaní ročného výskytu všetkých exacerbácií o 11 % oproti flutikazónu/salmeterolu (p = 0,003). V porovnaní s flutikazónom/salmeterolom znížili indakaterol/glykopyrónium ročný výskyt stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií o 17 % (p < 0,001), a ťažkých exacerbácií (vyžadujúcich hospitalizáciu) o 13 % (štatisticky nevýznamné, p = 0,231). Počet stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky bol 0,98 pri indakaterole/glykopyróniu (1 265 udalostí) a 1,19 pri flutikazóne/salmeterole (1 452 udalostí). Indakaterol/glykopyrónium predĺžili čas do prvej stredne ťažkej alebo ťažkej exacerbácie s rizikom exacerbácie zníženým o 22 % (p < 0,001) a predĺžili čas do prvej ťažkej exacerbácie s rizikom exacerbácie zníženým o 19 % (p = 0,046). Incidencia pneumónie bola 3,2 % v skupine indakaterolu/glykopyrónia v porovnaní so 4,8 % v skupine flutikazónu/salmeterolu (p = 0,017). Čas do prvej pneumónie sa predĺžil pri indakaterole/glykopyróniu v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (p = 0,013). V ďalšej štúdii, ktorá porovnávala indakaterol/glykopyrónium (n = 258) a flutikazón/salmeterol (n = 264) počas 26 týždňov, bol počet stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky 0,15 oproti 0,18 (18 udalostí oproti 22 udalostiam), v uvedenom poradí (p = 0,512), a počet všetkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky (ľahkých, stredne ťažkých alebo ťažkých) bol 0,72 oproti 0,94 (86 udalostí oproti 113 udalostiam), v uvedenom poradí (p = 0,098). Použitie záchrannej liečby Počas 26 týždňov indakaterol/glykopyrónium štatisticky významne znížili používanie záchranného lieku (salbutamol) o 0,96 vdýchnutí denne (p < 0,001) v porovnaní s placebom, o 0,54 vdýchnutí denne (p < 0,001) v porovnaní s tiotrópiom a o 0,39 vdýchnutí denne (p = 0,019) v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom. Počas 64 týždňov bol tento pokles 0,76 vdýchnutí denne (p < 0,001) v porovnaní s tiotrópiom. Počas 52 týždňov indakaterol/glykopyrónium znížili používanie záchranného lieku o 0,25 vdýchnutí denne v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (p < 0,001). Tolerancia námahy Indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii podávané ráno znížili dynamickú hyperinfláciu a predĺžili čas tolerancie námahy už od prvej dávky. V prvý deň liečby sa inspiračná kapacita pri záťaži významne zlepšila (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 250 ml, p < 0,001) v porovnaní s placebom. Po troch týždňoch liečby bolo zlepšenie inspiračnej kapacity pri indakaterole a glykopyróniu väčšie (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 320 ml, p < 0,001) a čas tolerancie námahy sa predĺžil (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 59,5 sekúnd, p = 0,006) v porovnaní s placebom. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim indakaterólium-maleát a glykopyrónium-bromid vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre chronickú obštrukčnú chorobu pľúc (CHOCHP) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).