XOFIGO 1100KBQ/ML Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: terapeutická radiofarmaka, jiná terapeutická radiofarmaka, jiná různá terapeutická radiofarmaka, ATC kód: V10XX03. Mechanismus účinku Přípravek Xofigo je léčivo emitující terapeutické alfa částice. Aktivní složka radium-(223Ra) (jako radium-(223Ra)-dichlorid) napodobuje vápník a je selektivně cílená na kost, konkrétně na oblasti kostních metastáz tím, že tvoří komplexy s kostním minerálem hydroxyapatitem.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Vysoký lineární energetický přenos alfa zářičů (80 keV/µm) vede k vysoké frekvenci zlomů dvojité šroubovice DNA v sousedních nádorových buňkách, což má za následek silný cytotoxický účinek. Další účinky na nádorové mikroprostředí včetně osteoblastů a osteoklastů také přispívají k účinnosti in vivo. Dosah alfa částice z radia-(223Ra) je menší než 100 µm (méně než 10 průměrů buňky), což minimalizuje poškození zdravé sousední tkáně. Farmakodynamické účinky Ve srovnání s placebem došlo k významnému rozdílu ve prospěch přípravku Xofigo u všech pěti sérových biomarkerů kostního obratu hodnocených v randomizované studii fáze II (markery novotvorby kostí: kostní alkalická fosfatáza [ALP], celková ALP a prokolagen I N propeptid [PINP], markery kostní resorpce: C- terminální zesítěný telopeptid kolagenu typu I/sérový C-terminální zesítěný telopeptid kolagenu typu I [S- CTX-I] a zesítěný C-telopeptid kolagenu typu I [ICTP]). Srdeční elektrofyziologie/prodloužení QT intervalu Po intravenózní injekci přípravku Xofigo nebyly ve srovnání s placebem v podskupině 29 pacientů ve studii fáze III (ALSYMPCA) pozorovány žádné významné účinky na prodloužení QTc. Klinická účinnost a bezpečnost Klinická bezpečnost a účinnost přípravku Xofigo byly hodnoceny ve dvojitě zaslepené, randomizované studii fáze III s vícečetnými dávkami (ALSYMPCA; EudraCT 2007-006195-1) u kastračně rezistentního karcinomu prostaty se symptomatickými kostními metastázami. Pacienti s viscerálními metastázami a maligní lymfadenopatií přesahující velikost 3 cm byli vyloučeni. Primární cílový ukazatel účinnosti bylo celkové přežití. Hlavní sekundární cílové ukazatele zahrnovaly dobu do objevení se symptomatických kostních příhod (SSE), dobu do progrese hodnot celkové alkalické fosfatázy (ALP), dobu do progrese prostatického specifického antigenu (PSA), odpověď hodnoty celkové ALP a normalizace celkové ALP. V mezním datu předem plánované průběžné analýzy (konfirmační analýza) bylo randomizováno celkem 809 pacientů v poměru 2:1 na léčbu přípravkem Xofigo 55 kBq/kg podávaného intravenózně každé 4 týdny po dobu 6 cyklů (N = 541) plus nejlepší standardní péče nebo na léčbu placebem plus nejlepší standardní péče (N = 268). Nejlepší standardní péče zahrnovala např. lokální zevní radioterapii, bisfosfonáty, kortikosteroidy, antiandrogeny, estrogeny, estramustin nebo ketokonazol. Aktualizovaná deskriptivní analýza bezpečnosti a celkového přežití byla provedena u 921 randomizovaných pacientů před cross-over (tj. pacientům ve skupině placeba bylo nabídnuto převedení na léčbu přípravkem Xofigo). Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění (populace pro průběžnou analýzu) byly podobné mezi skupinami přípravku Xofigo a placeba a jsou uvedeny níže pro přípravek Xofigo: průměrný věk pacientů byl 70 let (rozmezí 49 až 90 let), 87 % zařazených pacientů mělo skóre výkonnostního stavu ECOG 0-1, 41 % dostávalo bisfosfonáty, 42 % pacientů nedostávalo předtím docetaxel, protože byli považováni za nevhodné nebo odmítli léčbu docetaxelem, 46 % pacientů nemělo žádnou bolest nebo bolest stupně 1 na škále WHO (asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí) a 54 % mělo bolest stupně 2-3 na škále WHO, 16 % pacientů mělo < 6 kostních metastáz, 44 % pacientů mělo mezi 6 a 20 kostními metastázami, 40 % pacientů mělo více než 20 kostních metastáz nebo superscan. Během léčebné fáze dostalo 83 % pacientů agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) a 21 % pacientů dostávalo konkomitantně antiandrogeny. Výsledky jak průběžné, tak aktualizované analýzy odhalily, že celkové přežití bylo významně delší u pacientů léčených přípravkem Xofigo plus nejlepší standardní péčí ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo plus nejlepší standardní péči (viz tabulka 2 a obrázek 2). Ve skupině s placebem byl pozorován vyšší výskyt úmrtí z jiné příčiny než karcinom prostaty (26/541, 4,8 % v ramenu s přípravkem Xofigo ve srovnání s 23/268, 8,6 % v ramenu s placebem). Tabulka 2: Výsledky přežití z klinické studie fáze III ALSYMPCA Xofigo Placebo Průběžná analýza N = 541 N = 268 Počet (%) úmrtí 191 (35,3 %) 123 (45,9 %) Střední doba přežití (měsíce) (95% CI) 14,0 (12,1-15,8) 11,2 (9,0-13,2) Poměr rizik b (95% CI) 0,695 (0,552-0,875) p-hodnota a (dvoustranná) 0,00185 Aktualizovaná analýza N = 614 N = 307 Počet (%) úmrtí 333 (54,2 %) 195 (63,5 %) Střední doba přežití (měsíce) (95% CI) 14,9 (13,9-16,1) 11,3 (10,4-12,8) Poměr rizik b (95% CI) 0,695 (0,581-0,832) CI = interval spolehlivosti a Studie ALSYMPCA fáze 3 byla ukončena pro účinnost po průběžné analýze. Aktualizovaná analýza je uvedena pouze pro deskriptivní účely, p-hodnota není uvedena. b Poměr rizik (Xofigo vs placebo) < 1 ve prospěch přípravku Xofigo. Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití (aktualizovaná analýza) Pravděp odobnos t přežití Počet pacientů v riziku Čas (měsíce) Léčba Xofigo Placebo Výsledky průběžné analýzy a aktualizovaná analýza také ukázaly významné zlepšení ve všech hlavních sekundárních cílových ukazatelích v rameni s přípravkem Xofigo ve srovnání s ramenem placeba (viz tabulka 3). Údaje doby do příhody pro progresi ALP byly podpořeny statisticky významnou výhodou s ohledem na normalizaci ALP a odpovědi ALP v týdnu 12. Tabulka 3: Sekundární cílové ukazatele účinnosti z klinické studie fáze III ALSYMPCA (průběžná analýza) Incidence Analýza doby do příhody (95% CI) [počet (%) pacientů] [medián počet měsíců] Poměr rizik< 1 ve prospěch přípravku Xofigo p-hodnota XofigoN = 541 PlaceboN = 268 XofigoN = 541 PlaceboN = 268 Symptomatická kostní příhoda (SSE) SSE kompozitní cílový ukazatel a 132(24,4 %) 82(30,6 %) 13,5(12,2–19,6) 8,4(7,2 – NE) b 0,610(0,461 – 0,807) 0,00046 Složky SSE Zevní radioterapie pro úlevu od bolesti 122(22,6 %) 72(26,9 %) 17,0(12,9–NE) 10,8(7,9 – NE) 0,649(0,483 – 0,871) 0,00375 Komprese míchy 17(3,1 %) 16(6,0 %) NE NE 0,443(0,223 – 0,877) 0,01647 Chirurgická intervence 9(1,7 %) 5(1,9 %) NE NE 0,801(0,267 – 2,398) 0,69041 Fraktury kostí 20(3,7 %) 18(6,7 %) NE NE 0,450(0,236 – 0,856) 0,01255 Celková progrese dle ALP c 79(14,6 %) 116(43,3 %) NE 3,7(3,5 – 4,1) 0,162(0,120 – 0,220) < 0,00001 Progrese dle PSA d 288(53,2 %) 141(52,6 %) 3,6(3,5 – 3,7) 3,4(3,3 – 3,5) 0,671(0,546 – 0,826) 0,00015 ALP = alkalická fosfatáza; CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout; PSA = prostatický specifický antigen; SSE = symptomatická kostní příhoda a Definováno jako výskyt čehokoli z následujících: zevní radioterapie pro úlevu od bolesti nebo patologická fraktura nebo komprese míchy nebo ortopedicko-chirurgická intervence související s nádorem b bez možnosti odhadu díky nedostatečným příhodám po mediánu c Definované jako ≥ 25% zvýšení ve srovnání s výchozím stavem/nadir. d Definované jako ≥ 25% zvýšení a zvýšení absolutní hodnoty o ≥ 2 ng/ml ve srovnání s výchozím stavem/nadir. Analýza přežití u podskupiny Analýza přežití u podskupiny ukázala konzistentní přínos v přežití u léčby přípravkem Xofigo nezávisle na konkomitantním podávání bisfosfonátů při randomizaci a před použitím docetaxelu. U podskupin pacientů s méně než 6 metastázami (HR [poměr rizik] pro radium-(223Ra) vs. placebo 0,901; 95% CI [0,553-1,466], p=0,674) nebo s celkovou hladinou alkalické fosfatázy (ALP) na začátku léčby < 220 U/l (HR 0,823; 95% CI [0,633-1,068], p=0,142) ve fázi III studie ALSYMPCA nebylo možno prokázat statisticky významný přínos léčby pro celkové přežití. Je tedy možné, že u pacientů s nízkým výskytem osteoblastické aktivity z kostních metastáz může být účinnost snížená. Kvalita života Kvalita života související se zdravím (HRQOL) byla hodnocena v klinické studii fáze III ALSYMPCA pomocí specifických dotazníků: EQ-5D (obecný dotazník) a FACT-P (dotazník specifický pro karcinom prostaty). U obou skupin došlo ke zhoršení kvality života. Při léčbě přípravkem Xofigo v porovnání s placebem byl pokles kvality života během léčebného období pomalejší, což bylo hodnoceno pomocí EQ- 5D utility index score (-0,040 versus – 0,109; p=0,001), EQ-5D self-reported Visual Analogue health status scores (VAS) (-2,661 versus -5,860; p=0,018) a FACT P total score (-3,880 versus -7,651, p= 0,006), avšak nebylo dosaženo publikovaných minimálně významných rozdílů. Existují pouze omezené důkazy, že pomalejší zhoršování HRQOL přesahuje léčebné období. Úleva od bolesti Výsledky z klinické studie fáze III ALSYPMCA týkající se doby do léčby zevní radioterapií pro úlevu od bolesti (EBRT) a menšího množství pacientů udávajících bolest kostí jako nežádoucí příhodu ve skupině přípravku Xofigo ukazují na pozitivní účinek na bolest kostí. Následná léčba cytotoxickými látkami V průběhu studie ALSYMPCA s randomizací 2:1 dostalo 93 (15,5 %) pacientů ve skupině přípravku Xofigo a 54 (17,9 %) pacientů ve skupině placeba cytotoxickou chemoterapii v různých dobách po poslední léčbě. Mezi dvěma skupinami nebyly pozorovány žádné rozdíly v hematologických laboratorních hodnotách. Kombinace s abirateronem a prednisonem/prednisolonem Klinická účinnost a bezpečnost léčby zahájené současně přípravkem Xofigo, abirateron-acetátem a prednisonem/prednisolonem byla hodnocena v randomizované, placebem kontrolované, multicentrické studii fáze III (studie ERA-223) u 806 chemoterapií dosud neléčených pacientů s asymptomatickým nebo mírně symptomatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty s kostními metastázami. Studie byla brzy odslepena na základě doporučení nezávislé komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee). V průběžné analýze byl pozorován zvýšený výskyt zlomenin (28,6 % vs. 11,4 %) a snížená střední doba přežití (30,7 měsíce vs. 33,3 měsíce, HR 1,195, 95% CI [0,950–1,505], p=0,13) u pacientů dostávajících přípravek Xofigo v kombinaci s abirateron-acetátem a prednisonem/prednisolonem ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo v kombinaci s abirateron-acetátem a prednisonem/prednisolonem. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Xofigo u všech podskupin pediatrické populace při léčbě všech stavů zařazených do kategorie maligních novotvarů (kromě nádorů centrálního nervového systému, hematopoetických nádorů a novotvarů lymfatických tkání) a při léčbě mnohočetného myelomu (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).