Xofigo 1 100 kBq/ml Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: terapeutické rádiofarmaká, iné terapeutické rádiofarmaká, rôzne terapeutické rádiofarmaká, ATC kód: V10XX03 Mechanizmus účinku Xofigo je terapeutické rádiofarmakum vyžarujúce alfa častice. Jeho aktívna zložka rádium-223 (vo forme chloridu radnatého 223) imituje vápnik a selektívne je cielený na kosti, najmä oblasti kostných metastáz, prostredníctvom tvorby komplexov s kostným minerálom hydroxyapatitom.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Vysoký lineárny prenos energie alfa žiaričov (80 keV/μm) vedie k vysokej frekvencii zlomov dvojvláknovej DNA v priľahlých nádorových bunkách s následným silným cytotoxickým účinkom. Ďalšie účinky na mikroprostredie nádoru, vrátane osteoblastov a osteoklastov, tiež prispievajú k účinnosti in vivo. Dosah alfa častíc z rádia-223 je menší než 100 μm (menej než 10 bunkových priemerov), čo minimalizuje poškodenie okolitého zdravého tkaniva. Farmakodynamické účinky V porovnaní s placebom došlo k signifikantnému rozdielu v prospech Xofiga u všetkých piatich sérových biomarkerov kostnej prestavby skúmaných v randomizovanej klinickej štúdii fázy II (markery tvorby kostí: kostná alkalická fosfatáza [ALP], celková ALP a prokolagén I N propeptid [PINP], markery kostnej rezorpcie: C-terminálny priečne sa viažuci telopeptid kolagénu typu I/sérový C-terminálny priečne sa viažuci telopeptid kolagénu typu I [S-CTX-I] a priečne sa viažuci C-telopeptid kolagénu typu I [ICTP]). Elektrofyziológia srdca/predĺženie QT Po intravenóznej injekcii Xofiga neboli pozorované žiadne významné účinky na predĺženie QTc v porovnaní s placebom v podskupine 29 pacientov vo fáze III štúdie (ALSYMPCA). Klinická účinnosť a bezpečnosť Klinickú bezpečnosť a účinnosť Xofiga vyhodnocovala dvojito zaslepená, randomizovaná, multicentrická klinická štúdia fázy III s podaním viacnásobnej dávky (ALSYMPCA, EudraCT 2007-006195-1) u pacientov s kastračne rezistentným karcinómom prostaty so symptomatickými kostnými metastázami. Pacienti s viscerálnymi metastázami a malígnou lymfadenopatiou presahujúcou 3 cm boli vylúčení.. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie. Hlavné sekundárne ukazovatele zahŕňali čas do vzniku symptomatických kostných príhod (SSE), čas do progresie celkovej alkalickej fosfatázy (ALP), čas do progresie prostatického špecifického antigénu (PSA), odpoveď celkovej ALP a normalizáciu celkovej ALP. V čase vopred plánovanej priebežnej analýzy (potvrdzujúca analýza) bolo randomizovaných spolu 809 pacientov v pomere 2:1 na intravenózne podávanie Xofiga 55 kBq/kg každé 4 týždne po dobu 6 cyklov (N=541) s najlepším štandardom zdravotnej starostlivosti alebo placeba s najlepším štandardom zdravotnej starostlivosti (N=268). Najlepší štandard zdravotnej starostlivosti zahŕňal napríklad lokálnu externú rádioterapiu, bisfosfonáty, kortikosteroidy, antiandrogény, estrogény, estramustín alebo ketokonazol. Aktualizovaná popisná analýza bezpečnosti a celkového prežívania bola vykonaná u 921 randomizovaných pacientov pred prekrížením (t. j. ponúknutie liečby Xofigom pacientom, ktorí predtým dostávali placebo). Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia (populácia pre priebežnú analýzu) boli podobné medzi skupinami so Xofigom a placebom a sú uvedené nižšie pre Xofigo: priemerný vek pacientov bol 70 rokov (rozsah 49 až 90 rokov). 87 % zaradených pacientov malo skóre výkonnostného stavu podľa ECOG v rozmedzí 0-1. 41 % dostalo bisfosfonáty. 42 % pacientov nedostalo predtým docetaxel, pretože sa považovali za nespôsobilých na podanie docetaxelu alebo ho odmietli. 46 % pacientov nemalo žiadnu bolesť alebo malo bolesť úrovne 1 na stupnici WHO (boli asymptomatickí alebo mierne symptomatickí) a 54 % malo bolesť úrovne 2-3 na stupnici WHO. 16 % pacientov malo <6 kostných metastáz, 44 % pacientov malo 6 až 20 kostných metastáz, 40 % pacientov malo viac než 20 kostných metastáz alebo superscan. Počas obdobia liečby 83 % pacientov dostávalo liečbu agonistami hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón (LHRH) a 21 % pacientov dostávalo súbežne antiandrogénovú liečbu. Výsledky priebežnej aj aktualizovanej analýzy preukázali, že celkové prežívanie bolo výrazne dlhšie u pacientov liečených Xofigom s najlepším štandardom zdravotnej starostlivosti v porovnaní so skupinou pacientov, ktorí dostávali placebo s najlepším štandardom zdravotnej starostlivosti (pozri tabuľku č. 2 a obrázok č. 2). V skupine s placebom sa pozoroval zvýšený výskyt úmrtí, ktoré nesúviseli s karcinómom prostaty (26/541, 4,8 % v ramene s Xofigom v porovnaní s 23/268, 8,6 % v ramene s placebom). Tabuľka č. 2: Výsledky prežívania z klinickej štúdie fázy III ALSYMPCA Parameter účinnosti Xofigo Placebo Priebežná analýza N=541 N=268 Počet úmrtí (%) 191 (35,3 %) 123 (45,9 %) Medián celkového prežívania (mesiace) (95 % IS) 14,0 (12,1-15,8) 11,2 (9,0-13,2) Miera rizika b (95 % IS) 0,695 (0,552-0,875) Hodnota p a (2-stranná) 0,00185 Aktualizovaná analýza N=614 N=307 Počet úmrtí (%) 333 (54,2 %) 195 (63,5 %) Medián celkového prežívania (mesiace) (95 % IS) 14,9 (13,9-16,1) 11,3 (10,4-12,8) Miera rizika b (95% IS) 0,695 (0,581-0,832) IS = interval spoľahlivosti a Klinická štúdia fázy III ALSYMPCA bola zastavená pre účinnosť po vykonaní priebežnej analýzy. Keďže sa aktualizovaná analýza poskytuje iba na opisné účely, hodnota p nie je uvedená. b Miera rizika (Xofigo verzus placebo) <1 v prospech Xofiga. Liečba Počet pacientov s rizikom Čas (mesiace) Pravdepodobnosť prežívania Obrázok č. 2: Kaplan-Meierová krivka celkového prežívania (aktualizovaná analýza) Výsledky priebežnej a aktualizovanej analýzy preukázali aj významné zlepšenie vo všetkých hlavných sekundárnych koncových ukazovateľoch v liečebnej skupine s Xofigom v porovnaní s liečebnou skupinou s placebom (pozri tabuľku 3). Údaje o časoch do vzniku udalostí progresie ALP boli podporené štatisticky významným prínosom vzhľadom na normalizáciu ALP a odpovede ALP v 12. týždni. Tabuľka č. 3: Sekundárne koncové ukazovatele z klinickej štúdie ALSYMPCA fázy III (p analýza) Miera výskytu Analýza časov do výskytu udalostí (95 % IS) [počet (%) pacientov] [medián počtu mesiacov] Miera rizika<1 v prospec h Xofiga Hodnota p XofigoN=541 PlaceboN=268 XofigoN=541 PlaceboN=268 (deskriptívnaanalýza) Symptomatické kostnépríhody (SSE) Zložený koncový ukazovate SSE a 132(24,4 %) 82(30,6 %) 13,5(12,2-19,6) 8,4(7,2 – NE) b 0,610(0,461-0,807) 0,00046 Zložky SSE Externá rádioterapia pre úľavu od bolesti 122(22,6 %) 72(26,9 %) 17,0 (12,9-NE) 10,8 (7,9-NE) 0,649(0,483-0,871) 0,00375 Kompresia miechy 17(3,1 %) 16(6,0 %) NE NE 0,443(0,223-0,877) 0,01647 Chirurgický zákrok 9(1,7 %) 5(1,9 %) NE NE 0.801(0,267-2,398) 0,69041 Zlomenina kostí 20(3,7 %) 18(6,7 ) NE NE 0,450(0,236-0,856) 0,01255 Celková progresia ALP c 79(14,6 %) 116(43,3 %) NE 3,7(3,5-4,1) 0,162(0,120-0,220) <0,00001 Progresia PSA d 288(53,2 %) 141(52,6 %) 3,6(3,5-3,7) 3,4(3,3-3,5) 0,671(0,546-0,826) 0,00015 ALP = alkalická fosfatáza, IS = interval spoľahlivosti, NE = nemožno stanoviť, PSA = antigén špecifický pre prostatu, SSE = symptomatické kostné príhody a Definované ako výskyt ktorejkoľvek z nasledujúcich udalostí: externá rádioterapia na úľavu od bolesti, patologická zlomenina, kompresia miechy alebo ortopedický chirurgický zákrok súvisiaci s nádorovým ochorením. b Nemožno stanoviť vzhľadom na nedostatočný počet udalostí po mediáne. c Definované ako zvýšenie o ≥25 % v porovnaní s východiskovou hodnotou/nadirom. d Definované ako zvýšenie o ≥25 % a zvýšenie absolútnej hodnoty o ≥2 ng/ml v porovnaní s východiskovou hodnotou/nadirom. Analýza prežívania v podskupinách Analýza prežívania v podskupinách preukázala konzistentný prínos pre prežívanie pri liečbe Xofigom, nezávisle od používania bisfosfonátov na začiatku liečby a predchádzajúceho použitia docetaxelu. V štúdii ALSYMPCA fázy III nebol v podskupinách pacientov s menej ako 6 metastázami (HR pri rádiu- 223 v porovnaní s placebom 0,901; 95 % CI [0,553 – 1,466], p = 0,674) alebo s východiskovou hladinou celkovej alkalickej fosfatázy (ALP) < 220 U/l (HR 0.823; 95% CI [0,633 - 1,068]; p = 0,142) preukázaný štatisticky významný prínos liečby na celkové prežívanie. Preto u pacientov s nízkym stupňom osteoblastickej aktivity ich kostných metastáz môže byť účinnosť znížená. Kvalita života Kvalita života súvisiaca so zdravotným stavom (HRQOL) sa hodnotila v štúdii ALSYMPCA fázy III použitím špecifických dotazníkov: EQ-5D (všeobecný dotazník) a FACT-P (dotazník pre pacientov s rakovinou prostaty). Obom skupinám sa zhoršila kvalita života. V porovnaní s placebom bol pokles kvality života pomalší pri liečbe Xofigom počas celej štúdie, čo sa meralo pomocou skóre indexu prospešnosti EQ- 5D (-0,040 vs - 0,109; p=0,001), samostatne hláseného vizuálneho analógového skóre zdravotného stavu (VAS) EQ 5D (-2,661 vs -5,860; p=0,018) a celkového skóre FACT-P (-3,880 vs -7,651; p=0,006), ale nedosiahol publikované minimálne významné rozdiely. Existujú len obmedzené dôkazy o tom, že oddialenie zníženia kvality života HRQOL presahuje obdobie liečby. Úľava od bolesti Výsledky klinickej štúdie fázy III ALSYPMCA, týkajúce sa času do externej rádioterapie (EBRT) na úľavu od bolesti a menšieho počtu pacientov hlásiacich bolesť kostí ako nežiaducu udalosť v skupine so Xofigom preukázali pozitívny účinok na úľavu od bolesti kosti. Následná liečba cytotoxickými látkami Počas štúdie ALSYMPCA s randomizáciou v pomere 2:1 dostalo 93 (15,5 %) pacientov v skupine so Xofigom a 54 (17,9 %) pacientov v skupine s placebom cytotoxickú chemoterapiu v rôznych časoch po poslednej liečbe. V týchto dvoch skupinách neboli zrejmé žiadne rozdiely hematologických laboratórnych hodnôt. Kombinácia s abiraterón acetátom a prednizónom/prednizolónom Klinická účinnosť a bezpečnosť súbežne podávanej iniciálnej liečby Xofigom, abiraterón acetátom a prednizónom/prednizolónom sa hodnotila v randomizovanej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii fázy III (štúdia ERA-223) u 806 pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie s asymptomatickou alebo mierne symptomatickou kastračne rezistentnou rakovinou prostaty s kostnými metastázami. Na základe odporúčania nezávislého výboru pre monitorovanie údajov (Independent Data Monitoring Committee, IMDC) bola štúdia predčasne sprístupnená. V priebežnej analýze bol u pacientov, ktorí dostávali Xofigo v kombinácii s abiraterón acetátom a prednizónom/prednizolónom, v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo v kombinácii s abiraterón acetátom a prednizónom/prednizolónom, pozorovaný zvýšený výskyt zlomenín (28,6 % oproti 11,4 %) a znížený medián celkového prežívania (30,7 mesiaca oproti 33,3 mesiaca, HR 1,195, 95 % CI [0,950 – 1,505], p = 0,13). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Xofigom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe všetkých stavov zahrnutých v kategórii malígnych novotvarov (s výnimkou nádorov centrálneho nervového systému, novotvarov hematopoetických a lymfatických tkanív) a pri liečbe mnohopočetného myelómu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).