INCRUSE ELLIPTA 55MCG Dávkovaný prášek k inhalaci

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, anticholinergika, ATC kód: R03BB07. Mechanismus účinku Umeklidinium je dlouhodobě působící antagonista muskarinových receptorů (rovněž nazývaný anticholinergikum).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Je to derivát chinuklidinu, který je antagonistou muskarinových receptorů s aktivitou napříč mnoha podtypy muskarinových cholinergních receptorů. Umeklidinium vykazuje svoji bronchodilatační aktivitu kompetitivní inhibicí vazby acetylcholinu s muskarinovými cholinergními receptory v hladké svalovině dýchacích cest. Vykazuje pomalou reverzibilitu na M3 podtypu muskarinových receptorů u člověka in vitro a dlouhodobý účinek in vivo, když se v preklinických modelech podával přímo do plic. Farmakodynamické účinky V šestiměsíční studii fáze III (DB2113373) vykazovalo umeklidinium klinicky významné zlepšení oproti placebu při hodnocení plicních funkcí (měřeno pomocí usilovně vydechovaného objemu za 1 sekundu [FEV1]) v průběhu 24 hodin při podávání jednou denně, které bylo zřejmé po 30 minutách po podání první dávky (zlepšení ve srovnání s placebem o 102 ml, p < 0,001). Průměrné maximální zlepšení FEV1 v průběhu prvních 6 hodin po podání dávky oproti placebu ve 24. týdnu bylo 130 ml (p < 0,001). V průběhu léčby nebyla v účinku umeklidinia zaznamenána tachyfylaxe. Srdeční elektrofyziologie Účinky umeklidinia v dávce 500 mikrogramů (nominální dávka) na QT interval byly hodnoceny v placebem a aktivním komparátorem (moxifloxacin) kontrolované klinické studii hodnotící QT interval u 103 zdravých dobrovolníků. Při podávání opakovaných dávek umeklidinia (500 mikrogramů) jednou denně po dobu 10 dnů nebyly pozorovány žádné účinky na prodloužení QT intervalu (korekce s použitím metody dle Fridericia) ani na srdeční frekvenci. Klinická účinnost a bezpečnost Klinická účinnost umeklidinia podávaného jednou denně byla hodnocena u 904 dospělých pacientů s klinickou diagnózou CHOPN léčených umeklidiniem nebo placebem v průběhu dvou pivotních klinických studií fáze III; 12týdenní studii (AC4115408) a 24týdenní studii (DB2113373). Pivotní studie účinnosti Účinky na plicní funkce Umeklidinium vykazovalo ve 12týdenní a 24týdenní pivotní studii statisticky i klinicky významné zlepšení plicních funkcí [definované jako změna výchozích hodnot minimálního FEV1 (prebronchodilatační hodnoty FEV1) ve 12. a 24. týdnu, což byl primární cílový parametr účinnosti v obou studiích] oproti placebu (viz Tabulka 1). Bronchodilatační účinky umeklidnia oproti placebu byly zřejmé po prvním dni léčby v obou studiích a zůstávaly zachovány v průběhu 12týdenního i 24týdenních období léčby. V této studii byla použita step-down statistická procedura a toto srovnání bylo pod srovnáním, které nedosáhlo statistické významnosti. Proto statistický význam tohoto porovnání nelze vyvodit. V průběhu léčby nedocházelo k oslabení bronchodilatačního účinku. Tabulka 1: Trough FEV1 (ml) ve 12. a 24. týdnu (primární cílový parametr) Léčba umeklidiniem 55 mcg 12týdenní studie rozdíl v léčbě 1 95% intervaly spolehlivosti hodnota - p 24týdenní studie rozdíl v léčbě 1 95% intervaly spolehlivosti hodnota - p Versus 127 115 placebo (52, 202) (76, 155) < 0,001 < 0,001 mcg = mikrogramy 1S použitím metody nejmenších čtverců (95% interval spolehlivosti) Umeklidinium vykazovalo ve 12týdenní pivotní studii statisticky významně větší zlepšení od výchozích hodnot ve 12. týdnu u vážených průměrů FEV1 v průběhu 0 – 6 hodin po podání dávky oproti placebu (166 ml, p < 0,001). Umeklidinium vykazovalo ve 24týdenní pivotní studii větší zlepšení od výchozích hodnot ve 24. týdnu u vážených průměrů FEV1 v průběhu 0 – 6 hodin po podání dávky oproti placebu (150 ml, p < 0,001). Symptomatické výsledky Dušnost: Umeklidinium nevykazovalo ve 12týdenní studii statisticky významné zlepšení v indexu přechodné dušnosti TDI ve 12. týdnu ve srovnání s placebem (1,0 jednotky; p = 0,05). U umeklidinia bylo ve 24týdenní studii prokázáno statisticky významné zlepšení indexu TDI ve srovnání s placebem ve 24. týdnu (1,0 jednotky; p < 0,001). Poměr pacientů, kteří reagovali alespoň minimálním klinicky významným rozdílem (MCID, minimum clinically important difference) 1 jednotky indexu TDI ve 12. týdnu, byl ve 12týdenní studii vyšší u umeklidinia (38 %) ve srovnání s placebem (15 %). Podobně vyšší poměr pacientů dosáhl ve 24. týdnu ≥ 1 jednotku indexu TDI u umeklidinia (53 %) ve srovnání s placebem (41 %) ve 24týdenní studii. Kvalita života v souvislosti se zdravím: Umeklidinium rovněž vykázalo statisticky významné zlepšení kvality života v souvislosti se zdravím hodnoceným s použitím dotazníku SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire), což bylo prokázáno snížením celkového skóre SGRQ ve 12. týdnu ve srovnání s placebem (-7,90 jednotky, p < 0,001) ve 12týdenní studii. Větší zlepšení ve srovnání s placebem ve změně od výchozích hodnot při použití dotazníku SGRQ vykázalo umeklidinium ve 24. týdnu (-4,69 jednotky, p < 0,001*) ve 24týdenní studii. Poměr pacientů, kteří reagovali alespoň MCID ve skóre SGRQ (definovaném jako snížení o 4 jednotky od výchozí hodnoty) ve 12. týdnu, byl vyšší u umeklidinia 55 mikrogramů (44 %) ve srovnání s placebem (26 %) ve 12týdenní studii. Podobně větší poměr pacientů dosáhl alespoň MCID u umeklidinia (44 %) ve srovnání s placebem (34 %) ve 24. týdnu ve 24týdenní studii. Exacerbace CHOPN Umeklidinium snižovalo ve 24týdenní placebem kontrolované studii u pacientů se symptomatickou CHOPN riziko výskytu středně závažných/závažných exacerbací CHOPN o 40 % ve srovnání s placebem (analýza doby do první exacerbace, poměr rizik 0,6; 95% CI: 0,4 ; 1,0 ; p = 0,035). Pravděpodobnost výskytu exacerbace u pacientů léčených umeklidiniem ve 24. týdnu byla 8,9 % ve srovnání s 13,7 % u placeba. Tyto V této studii byla použita step-down statistická procedura a toto srovnání bylo pod srovnáním, které nedosáhlo statistické významnosti. Proto statistický význam tohoto porovnání nelze vyvodit. studie nebyly speciálně navrženy ke zhodnocení účinku léčby na exacerbaci CHOPN, a pokud došlo k exacerbaci, pacienti byli ze studie vyřazeni. Použití záchranné medikace Ve 12týdenní studii umeklidinium statisticky významně snižovalo nutnost použití záchranné medikace se salbutamolem ve srovnání s placebem (průměrné snížení o 0,7 vstřiků za den v průběhu 12 týdnů, p = 0,025) a vykazoval vyšší procento výskytu dnů bez nutnosti použití záchranné medikace (průměrně 46,3 %) ve srovnání s placebem (průměrně 35,2 %, u tohoto cílového parametru nebyla provedena formální statistická analýza). Ve 24týdenní studii léčby umeklidiniem byla průměrná (SD) změna od výchozích hodnot, pokud jde o počet vstřiků záchranné medikace salbutamolem, v průběhu 24 týdnů léčby -1,4 (0,20) u placeba a -1,7 (0,16) u umeklidinia (rozdíl = -0,3; 95% CI: -0,8; 0,2; p = 0,276). Pacienti léčení umeklidiniem vykazovali vyšší procento dnů bez nutnosti použití záchranné medikace (v průměru 31,1 %) ve srovnání s placebem (průměrně 21,7 %). U tohoto cílového parametru nebyly provedeny formální statistické analýzy. Podpůrné studie účinnosti V randomizované, dvojitě zaslepené, 52týdenní studii (CTT116855, IMPACT) u 10 355 dospělých pacientů se symptomatickou CHOPN a anamnézou 1 nebo více středně závažných nebo závažných exacerbací během předchozích 12 měsíců, byla léčba flutikason-furoátem/umeklidinem/vilanterolem (FF/UMEC/VI 92/55/22 mikrogramů) jednou denně ve formě jednorázové inhalace srovnávána s léčbou flutikason- furoátem/vilanterolem (FF/VI 92/22 mikrogramů) jednou denně ve formě jednorázové inhalace. Primárním cílovým ukazatelem byl roční poměr výskytu středně závažných a závažných exacerbací u jedinců léčených FF/UMEC/VI v porovnání s jedinci léčenými FF/VI. Průměrný roční poměr exacerbací byl 0,91 pro FF/UMEC/VI a 1,07 pro FF/VI (poměr rizik: 0,85; 95% CI: 0,80; 0,90; p < 0,001). V 52. týdnu bylo pozorováno statisticky významné zlepšení s použitím metody nejmenších čtverců (LS) průměrné změny proti výchozí hodnotě trough FEV1 u FF/UMEC/VI ve srovnání s FF/VI (průměrná změna: +94 ml proti -3 ml; rozdíl léčby: 97 ml; 95% CI: 85; 109, p < 0,001). Ve dvou 12týdenních placebem kontrolovaných studiích (200109 a 200110) vedlo přidání umeklidinia k flutikason-furoátu/vilanterolu (FF/VI) (92/22 mikrogramů) jednou denně u dospělých pacientů s klinickou diagnózou CHOPN ke statisticky významnému a klinicky důležitému zlepšení v primárním parametru účinnosti FEV1 v den 85 ve srovnání s placebem plus FF/VI (124 ml 95% CI: 93, 154; p < 0,001 a 122 ml 95% CI: 91, 152; p < 0,001). Zlepšení funkce plic bylo podpořeno snížením použití salbutamolu v týdnech 1-12 (-0,4 vstřiků za den (95% CI: -0,7; -0,2; p < 0,001) a -0,3 vstřiků za den (95% CI: -0,5; -0,1; p = 0,003)) ve srovnání s placebem plus FF/VI, ale zlepšení SGRQ ve 12. týdnu nebylo statisticky signifikantní (200109) nebo klinicky významné (200109 a 200110). Krátké trvání těchto dvou studií a omezený počet exacerbačních příhod brání jakýmkoliv závěrům ohledně dodatečného účinku umeklidinia na míru exacerbací CHOPN. V těchto studiích nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky související s přidáním umeklidinia k FF/VI. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Incruse Ellipta u všech podskupin pediatrické populace s CHOPN (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).