Incruse Ellipta 55 mikrogramov Dávkovaný inhalačný prášok

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, anticholinergiká, ATC kód: R03BB07 Mechanizmus účinku Umeklidínium je dlhodo pôsobiaci antagonista muskarínových receptorov (označovaný aj ako anticholinergikum).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Je to derivát chinuklidínu, ktorý je antagonistom muskarínových receptorov s aktivitou naprieč viacerými podtypmi cholínergických muskarínových receptorov. Umeklidínium vykazuje bronchodilatačný účinok kompetitívnou inhibíciou väzby acetylcholínu s cholínergickými muskarínovými receptormi hladkého svalstva dýchacích ciest. Vykazoval pomalú reverzibilitu na ľudskom podtype muskarínového receptora M3 v in vitro podmienkach a dlhotrvajúci účinok v in vivo podmienkach, keď sa podával priamo do pľúc v predklinických modeloch. Farmakodynamické účinky V 6-mesačnej štúdii fázy III (DB2113373) sa pri umeklidíniu v porovnaní s placebom dosiahlo klinicky významné zlepšenie pľúcnych funkcií (hodnotených pomocou objemu úsilného výdychu za 1 sekundu (forced expiratory volume in 1 second) [FEV1]) počas 24 hodín po podávaní jednej dennej dávky, ktoré bolo evidentné 30 minút po podaní prvej dávky (zlepšenie v porovnaní s placebom o 102 ml, p < 0,001*). V 24. týždni bolo priemerné maximálne zlepšenie hodnoty FEV1 v priebehu prvých 6 hodín po podaní dávky v porovnaní s placebom 130 ml (p < 0,001 * ). Pri účinku umeklidínia sa v priebehu času nepreukázal rozvoj tachyfylaxie. Elektrofyziológia srdca Vplyv umeklidínia 500 mikrogramov (jednotková dávka) na QT interval sa hodnotil v placebom a moxifloxacínom kontrolovanom skúšaní zameranom na QT interval so 103 zdravými dobrovoľníkmi. Po opakovaných dávkach umeklidínia 500 mikrogramov jedenkrát denne počas 10 dní sa nepozoroval žiaden klinicky významný vplyv na predĺženie QT intervalu (korigovaného podľa metódy Fridericia) ani vplyv na srdcovú frekvenciu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Klinická účinnosť umeklidínia podávaného jedenkrát denne sa hodnotila u 904 dospelých pacientov s klinickou diagnózou CHOCHP, ktorí užívali umeklidínium alebo placebo v dvoch pivotných klinických štúdiách fázy III; v 12-týždňovej štúdii (AC4115408) a v 24-týždňovej štúdii (DB2113373). Pivotné štúdie účinnosti: Vplyv na pľúcne funkcie V oboch pivotných štúdiách, v 12-týždňovej aj v 24-týždňovej, sa pri podávaní umeklidínia preukázalo štatisticky signifikantné a klinicky významné zlepšenie pľúcnych funkcií (definované zmenou trough (minimálnej hodnoty) FEV1 v porovnaní s východiskovou hodnotou v 12. týždni a v 24. týždni, v uvedenom poradí, ktorá bola v oboch štúdiách primárnym cieľom účinnosti) v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 1). V oboch štúdiách bol bronchodilatačný účinok pri umeklidíniu v porovnaní s placebom evidentný po prvom dni liečby a zachoval sa počas 12-týždňového a 24-týždňového obdobia liečby. V priebehu času sa nezistilo oslabenie bronchodilatačného účinku. Tabuľka 1: Trough FEV1 (ml) v 12. týždni a v 24. týždni (primárny cieľ) Liečba s umeklidíniom 55 µg 12-týždňová štúdia Rozdiel medzi liečbami 1 95 % interval spoľahlivostip-hodnota 24-týždňová štúdia Rozdiel medzi liečbami 1 95 % interval spoľahlivostip-hodnota v porovnaní 127 115 s placebom (52; 202) (76; 155) < 0,001 < 0,001 µg = mikrogramy 1 priemerná hodnota určená metódou najmenších štvorcov (95 % interval spoľahlivosti) V 12-týždňovej pivotnej štúdii sa pri podávaní umeklidínia v porovnaní s placebom preukázalo štatisticky signifikantné zvýšenie váženého priemeru hodnoty FEV1 počas 0 - 6 hodín po dávke, v porovnaní s východiskovou hodnotou, v 12. týždni (166 ml, p < 0,001). V 24-týždňovej pivotnej štúdii sa pri podávaní umeklidínia v porovnaní s placebom preukázalo zvýšenie váženého priemeru hodnoty FEV1 počas 0 - 6 hodín po dávke, v porovnaní s východiskovou hodnotou, v 24. týždni (150 ml; p < 0,001 * ). Vplyv na symptómy Dýchavičnosť: V 12-týždňovej štúdii sa pri podávaní umeklidínia v porovnaní s placebom nepreukázalo štatisticky signifikantné zlepšenie fokálneho (t. j. súhrnného) skóre TDI v 12. týždni (o 1,0 bod; p = 0,05). V 24-týždňovej štúdii sa pri podávaní umeklidínia v porovnaní s placebom preukázalo štatisticky signifikantné zlepšenie fokálneho skóre TDI v 24. týždni (o 1,0 bod, p < 0,001). V 12-týždňovej štúdii bolo percento pacientov, ktorí v 12. týždni odpovedali na liečbu aspoň minimálnym klinicky významným rozdielom (minimum clinically important difference, MCID) vo fokálnom skóre TDI o 1 bod, väčšie pri podávaní umeklidínia (38 %) v porovnaní s placebom (15 %). Podobne aj v 24-týždňovej štúdii dosiahlo väčšie percento pacientov rozdiel vo fokálnom skóre TDI o ≥ 1 bod v 24. týždni pri podávaní umeklidínia (53 %) v porovnaní s placebom (41 %). Kvalita života súvisiaca so zdravotným stavom: V 12-týždňovej štúdii sa pri podávaní umeklidínia tiež preukázalo štatisticky signifikantné zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravotným stavom hodnotenej pomocou SGRQ dotazníka (St. George’s Respiratory Questionnaire), o čom svedčilo zníženie celkového skóre SGRQ v 12. týždni v porovnaní s placebom (-7,90 bodu, p < 0,001). V 24-týždňovej štúdii sa pri podávaní umeklidínia preukázalo väčšie zlepšenie v zmysle zmeny celkového skóre SGRQ v porovnaní s východiskovým skóre v 24. týždni v porovnaní s placebom (-4,69 bodu, p < 0,001*). V 12-týždňovej štúdii bolo percento pacientov, ktorí v 12. týždni odpovedali na liečbu aspoň na úrovni MCID v skóre SGRQ (definovaným ako zníženie o 4 body v porovnaní s východiskovým skóre), väčšie pri podávaní umeklidínia 55 mikrogramov (44 %) v porovnaní s placebom (26 %). Podobne aj v 24-týždňovej štúdii dosiahlo väčšie percento pacientov aspoň MCID v 24. týždni pri podávaní umeklidínia (44 %) v porovnaní s placebom (34 %). Exacerbácie CHOCHP V 24-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so symptomatickou CHOCHP liečba s umeklidíniom znížila riziko stredne ťažkej/ťažkej exacerbácie CHOCHP o 40 % v porovnaní s placebom (analýza času do prvej exacerbácie; Hazard Ratio 0,6; 95 % IS: 0,4; 1,0, p = 0,035 * ). V 24. týždni bola pravdepodobnosť výskytu exacerbácie u pacientov liečených s umeklidíniom 8,9 % v porovnaní s 13,7 % pri placebe. Tieto štúdie neboli špecificky usporiadané tak, aby hodnotili vplyv liečby na exacerbácie CHOCHP a pacienti boli zo štúdie vylúčení, ak sa u nich vyskytla exacerbácia. Použitie záchrannej liečby V 12-týždňovej štúdii sa pri podávaní umeklidínia v porovnaní s placebom znížilo používanie záchrannej liečby s obsahom salbutamolu (zníženie v priemere o 0,7 vstreku denne počas 1. - 12. týždňa, p = 0,025) a dosiahlo sa vyššie percento dní bez potreby záchrannej liečby (v priemere 46,3 %) v porovnaní s placebom (v priemere 35,2 %; nevykonala sa žiadna formálna štatistická analýza tohto cieľového ukazovateľa). V 24-týždňovej štúdii s umeklidíniom bola priemerná (SD) zmena v počte vstrekov záchrannej liečby s obsahom salbutamolu v porovnaní s východiskovým stavom počas 24-týždňového obdobia liečby -1,4 (0,20) pri placebe a -1,7 (0,16) pri umeklidíniu (rozdiel = -0,3; 95 % IS: -0,8; 0,2; p = 0,276). U pacientov liečených umeklidíniom sa zaznamenalo vyššie percento dní bez potreby záchrannej liečby (v priemere 31,1 %) v porovnaní s placebom (v priemere 21,7%). Nevykonalo sa žiadne formálne štatistické testovanie tohto cieľového ukazovateľa. Podporné štúdie účinnosti V randomizovanej, dvojito zaslepenej, 52-týždňovej štúdii (CTT116855, IMPACT) u 10 355 dospelých pacientov so symptomatickou CHOCHP, u ktorých sa vyskytla 1 alebo viaceré stredne ťažké alebo ťažké exacerbácie v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov, bola liečba flutikazónfuroátom/umeklidíniom/vilanterolom (FF/UMEC/VI 92/55/22 mikrogramov) podávanými jedenkrát denne z jedného inhalátora porovnávaná s liečbou flutikazónfuroátom/vilanterolom (FF/VI 92/22 mikrogramov) podávanými jedenkrát denne z jedného inhalátora. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol ročný výskyt stredne ťažkých a ťažkých exacerbácií počas liečby u osôb liečených FF/UMEC/VI v porovnaní s osobami liečenými FF/VI. Priemerný ročný výskyt exacerbácií bol 0,91 pri FF/UMEC/VI a 1,07 pri FF/VI (pomer výskytu (Rate Ratio): 0,85; 95 % IS: 0,80; 0,90; p < 0,001). V 52. týždni sa pri liečbe FF/UMEC/VI v porovnaní s liečbou FF/VI pozorovalo štatisticky významné zlepšenie v priemernej zmene trough FEV1 určenej metódou najmenších štvorcov (least-squares, LS) v porovnaní s východiskovou hodnotou (priemerná zmena: +94 ml v porovnaní s -3 ml; rozdiel medzi liečbami: 97 ml; 95 % IS: 85, 109; p < 0,001). V dvoch 12-týždňových, placebom kontrolovaných štúdiách (200109 a 200110) viedlo pridanie umeklidínia k flutikazónfuroátu/vilanterolu (FF/VI) (99/22 mikrogramov) jedenkrát denne u dospelých pacientov s klinickou diagnózou CHOCHP k štatisticky signifikantným a klinicky významným zlepšeniam primárneho cieľového ukazovateľa, ktorý bol trough FEV1 na 85. deň v porovnaní s placebom plus FF/VI (124 ml 95 % IS: 93, 154; p < 0,001 a 122 ml 95 % IS: 91, 152; p < 0,001). O zlepšeniach pľúcnych funkcií svedčilo znížené používanie salbutamolu počas 1. - 12. týždňa (-0,4 vstreku denne (95 % IS: -0,7; -0,2; p < 0,001) a -0,3 vstreku denne (95 % IS: -0,5; -0,1; p = 0,003)) v porovnaní s placebom plus FF/VI, ale zlepšenia skóre SGRQ v 12. týždni neboli štatisticky signifikantné (200109) ani klinicky významné (200109 a 200110). Krátka dĺžka trvania týchto dvoch štúdií a obmedzený počet prípadov exacerbácií znemožňujú vyvodiť záver týkajúci sa dodatočného účinku umeklidínia na výskyt exacerbácií CHOCHP. V týchto štúdiách sa po pridaní umeklidínia k FF/VI nezistili žiadne nové nežiaduce reakcie na liek. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Incruse Ellipta vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s CHOCHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).