VOKANAMET 150MG/1000MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Léčivé přípravky používané k léčbě diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód: A10BD16 Mechanismus účinku Přípravek Vokanamet obsahuje dvě perorální léčivé látky snižující hladinu glukózy, které působí různými a komplementárními mechanismy účinku ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem typu 2: kanagliflozin, inhibitor přenašeče SGLT2, a metformin-hydrochlorid, který spadá do skupiny biguanidů. Kanagliflozin Přenašeč SGLT2 exprimovaný v proximálních ledvinných tubulech je odpovědný za většinu reabsorpce filtrované glukózy z nitra tubulů.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ U pacientů s diabetem se ukázala zvýšená renální reabsorpce glukózy, což může přispívat k trvale zvýšeným koncentracím glukózy v krvi. Kanagliflozin je perorálně účinný inhibitor SGLT2. Inhibicí SGLT2 snižuje kanagliflozin reabsorpci filtrované glukózy a snižuje renální práh pro glukózu (RTG) a tím u pacientů s diabetem typu 2 zvyšuje mechanismem nezávislým na inzulinu UGE a snižuje zvýšené koncentrace glukózy v plazmě. Zvýšení UGE způsobené inhibicí SGLT2 vede také k osmotické diuréze s diuretickým účinkem vedoucím ke snížení systolického tlaku krve; výsledkem zvýšení UGE je úbytek kalorií a tím snížení tělesné hmotnosti, což bylo prokázáno ve studiích u pacientů s diabetem typu 2. Účinek kanagliflozinu zvyšovat UGE přímým snížením hladiny glukózy v plazmě je nezávislý na inzulinu. V klinických studiích s kanagliflozinem bylo pozorováno zlepšení posouzení homeostatického modelu pro funkci beta-buněk (HOMA beta-cell) a zlepšení sekrece inzulinu beta-buňkami po zátěži smíšenou potravou. Ve studiích fáze 3 vedlo podání kanagliflozinu 300 mg jednou denně před jídlem k většímu snížení postprandiální glukózy, než bylo pozorováno u dávky 100 mg jednou denně. Tento účinek 300 mg dávky kanagliflozinu může být částečně způsoben lokální inhibicí střevního SGLT1 (důležitý transportér glukózy ve střevě) spojenou s přechodně vyšší koncentrací kanagliflozinu uvnitř střeva před absorpcí léčivého přípravku (kanagliflozin je slabě účinným inhibitorem přenašeče SGLT1). Studie neprokázaly malabsorpci glukózy způsobenou kanagliflozinem. Metformin Metformin je biguanid s antihyperglykemickým účinkem, který snižuje bazální i postprandiální hladinu glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nezpůsobuje hypoglykemii. Metformin může působit třemi mechanismy účinku: snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy; ve svalech zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením periferní absorpce a využití glukózy, prodlevou absorpce glukózy ve střevech. Působením na glykogensyntázu stimuluje metformin intracelulární syntézu glykogenu. Zvyšuje transportní kapacitu membránových přenašečů glukózy GLUT–1 a GLUT–4. Metformin u člověka příznivě ovlivňuje metabolismus tuků, nezávisle na jeho vlivu na glykemii. Kontrolované střednědobé nebo dlouhodobé klinické studie při používání terapeutických dávek ukázaly, že metformin snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDLC i triglyceridů. Farmakodynamické účinky kanagliflozinu Po jednotlivé dávce i opakovaných perorálních dávkách kanagliflozinu pacientům s diabetem typu 2 byla pozorována na dávce závislá snížení RTG a zvýšení UGE. Od výchozí hodnoty RTG přibližně 13 mmol/l byla u dávky 300 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 pozorována ve studiích fáze 1 maximální suprese průměrné 24hodinového RTG na přibližně 4 mmol/l až 5 mmol/l, což ukazuje na nízké riziko u hypoglykemie navozené léčbou. U pacientů s diabetem typu 2, kterým bylo ve studiích fáze 1 podáváno 100 nebo 300 mg kanagliflozinu jednou denně,vedlo snížení RTG ke zvýšení UGE v rozsahu 77 g/den až 119 g/den; pozorované UGE odpovídá úbytku 308 kcal/den až 476 kcal/den. Snížení RTG a zvýšení UGE byla u pacientů s diabetem typu 2 trvalá během 26týdenního období podávání. Bylo pozorováno střední zvýšení (většinou < 400 ml až 500 ml) denního objemu moči, které se zmírnilo během několika dní podávání. Vylučování kyseliny močové močí bylo při podávání kanagliflozinu přechodně zvýšeno (zvýšení o 19 % ve srovnání s počátečním stavem 1. den a pokles na 6 % ve 2. dni a na 1 % ve 13. dni). To bylo provázeno trvalým snížením koncentrací kyseliny močové v séru o přibližně 20 %. V jednodávkové studii u pacientů s diabetem typu 2 zpožďovala léčba 300 mg před smíšeným jídlem intestinální absorpci glukózy a snižovala postprandiální glukózu jak renálním, tak nerenálním mechanismem. Klinická účinnost a bezpečnost Nedílnou součástí léčby diabetu typu 2 je jak zlepšení kontroly glykemie, tak snížení kardiovaskulární morbidity a mortality. Souběžné podávání kanagliflozinu a metforminu bylo studováno u pacientů s diabetem typu 2, u kterých nedošlo k dostatečné kontrole glykemie podávání metforminu samotného nebo v kombinaci s dalšími léčivými přípravky snižujícími hladinu glukózy. S přípravkem Vokanamet nebyly provedeny žádné klinické studie účinnosti, avšak na zdravých dobrovolnících byla prokázána bioekvivalence mezi přípravkem Vokanamet a kanagliflozinem a metforminem podávanými souběžně v samostatných tabletách. Kanagliflozin Glykemická účinnost a bezpečnost V deseti dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studiích účinnosti a bezpečnosti provedených k posouzení klinické účinnosti a bezpečnosti bylo hodnoceno celkem 10 501 pacientů s diabetem typu 2, z nichž 5 151 bylo léčeno kanagliflozinem v kombinaci s metforminem. Rozdělení podle rasy bylo 72 % bělochů, 16 % Asiatů, 5 % černochů a 8 % ostatní skupiny. 17 % pacientů byli Hispánci. 58 % pacientů byli muži. Průměrný věk pacientů byl 59,5 let (rozpětí 21 let až 96 let); 3 135 pacientů bylo ve věku ≥ 65 let a 513 pacientů bylo ve věku ≥ 75 let. 58 % pacientů mělo body mass index (BMI) ≥ 30 kg/m 2 . V klinickém vývojovém programu bylo hodnoceno 1 085 pacientů s výchozí hodnotou eGFR 30 ml/min/1,73 m 2 až < 60 ml/min/1,73 m 2 . Placebem kontrolované studie Kanagliflozin byl hodnocen jako monoterapie, ve dvojkombinaci s metforminem, ve dvojkombinaci se sulfonylureou, v trojkombinaci s metforminem a sulfonylureou, v trojkombinaci s metforminem a pioglitazonem a jako přídatná léčba s inzulinem (tabulka 5). Celkově poskytl kanagliflozin klinicky a statisticky významné (p < 0,001) výsledky ve srovnání s placebem v kontrole glykemie, včetně glykovaného hemoglobinu (HbA1c), v procentu pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7 %, ve změně hladiny glukózy v plazmě na lačno (FPG) a ve 2hodinové postprandiální glukóze (PPG). Dále byla ve srovnání s placebem pozorována snížení tělesné hmotnosti a systolického tlaku krve. Dále byl kanagliflozin studován v trojkombinaci s metforminem a sitagliptinem a dávkován pomocí titračního režimu se zahajovací dávkou 100 mg a titrací na 300 mg již v 6. týdnu u pacientů vyžadujících další kontrolu glykemie, kteří měli odpovídající eGFR a snášeli kanagliflozin 100 mg (tabulka 5). Kanagliflozin dávkovaný pomocí titračního režimu vedl při kontrole glykemie v porovnání s placebem ke klinicky a statisticky významným (p < 0,001) výsledkům, včetně HbA1c a změny výchozích hodnot FPG, a ke statisticky významnému (p < 0,01) zlepšení procenta pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7 %. Navíc byla v porovnání s placebem pozorována snížení tělesné hmotnosti a systolického krevního tlaku. Tabulka 5: Výsledky účinnosti získané z placebem kontrolovaných klinických studií a Dvojkombinace s metforminem (26 týdnů) Kanagliflozin + metformin Placebo +metformin (n = 183) 100 mg(n= 368) 300 mg(n = 367) HbA1c (%) Počáteční (průměr) 7,94 7,95 7,96 Změna od počátku (upravený průměr) -0,79 -0,94 -0,17 Rozdíl proti placebu (upravený průměr) (95% CI) -0,62 b (-0,76; -0,48) -0,77 b (-0,91; -0,64) N/A c Pacienti (%) dosáhnuvší HbA1c < 7 % 45,5 b 57,8 b 29,8 Tělesná hmotnost Počáteční (průměr) v kg 88,7 85,4 86,7 Změna od počátku v % (upravený průměr) -3,7 -4,2 -1,2 Rozdíl proti placebu (upravenýprůměr) (95% CI) -2,5 b (-3,1; -1,9) -2,9 b (-3,5; -2,3) N/A c Trojkombinace s metforminem a sulfonylureou (26 týdnů) Kanagliflozin + metformin a sulfonylurea Placebo + metformin a sulfonylurea(n = 156) 100 mg(n = 157) 300 mg(n = 156) HbA1c (%) Počáteční (průměr) 8,13 8,13 8,12 Změna od počátku (upravený průměr) -0,85 -1,06 -0,13 Rozdíl proti placebu (upravený průměr) (95% CI) -0,71 b (-0,90;-0,52) -0,92 b (-1,11;-0,73) N/A c Pacienti (%) dosáhnuvší HbA1c < 7 % 43,2 b 56,6 b 18,0 Tělesná hmotnost Počáteční (průměr) v kg 93,5 93,5 90,8 Změna od počátku v % (upravený průměr) -2,1 -2,6 -0,7 Rozdíl proti placebu (upravenýprůměr) (95% CI) -1,4 b (-2,1;-0,7) -2,0 b (-2,7;-1,3) N/A c Doplňková léčba s inzulinem d (18 týdnů) Kanagliflozin + inzulin Placebo + inzulin(n = 565) 100 mg(n = 566) 300 mg(n = 587) HbA1c (%) Počáteční (průměr) 8,33 8,27 8,20 Změna od počátku (upravený průměr) -0,63 -0,72 0,01 Rozdíl proti placebu (upravený průměr) (95% CI) -0,65 b (-0,73; -0,56) -0,73 b (-0,82; -0,65) N/A c Pacienti (%) dosáhnuvší HbA1c < 7 % 19,8 b 24,7 b 7,7 Tělesná hmotnost Počáteční (průměr) v kg 96,9 96,7 97,7 Změna od počátku v % (upravený průměr) -1,8 -2,3 0,1 Rozdíl proti placebu (upravený průměr) (97,5% CI) -1,9 b (-2,2; -1,5) -2,4 b (-2,8; -2,0) N/A c Trojkombinace s metforminem a sitagliptinem e (26 týdnů) Kanagliflozin +metformin a sitagliptin g (n = 107) Placebo + metformin a sitagliptin(n = 106) HbA1c (%) Počáteční (průměr) 8,53 8,38 Změna od počátku (upravený průměr) -0,91 -0,01 Rozdíl proti placebu (upravený průměr)(95% CI) -0,89 b (-1,19; -0,59) Pacienti (%) dosáhnuvší HbA1c < 7 % 32 f 12 Hladina plasmatické glukózy nalačno (mg/dl) Počáteční (průměr) 186 180 Změna od počátku (upravený průměr) -30 -3 Rozdíl proti placebu (upravený průměr) (95% CI) -27 b (-40; -14) Tělesná hmotnost Počáteční (průměr) v kg 93,8 89,9 Změna od počátku v % (upravený průměr) -3,4 -1,6 Rozdíl proti placebu (upravený průměr) (95% CI) -1,8 b (-2,7; -0,9) Intent-to-treat populace za použití posledního pozorování ve studii před podáním záchranné glykemické léčby. p < 0,001 ve srovnání s placebem. Neaplikovatelné. Kanagliflozin jako přídatná léčba k inzulinu (s dalším antidiabetikem nebo bez něj). Kanagliflozin 100 mg v dávce zvyšované na 300 mg p < 0,01 v porovnání s placebem 90,7 % subjektů ve skupině léčené kanagliflozinem bylo titrováno na 300 mg Navíc ke studiím popsaným výše byly výsledky glykemické účinnosti v 18týdenní substudii s dvojkombinací se sulfonylureou a v 26týdenní studii s trojkombinací s metforminem a pioglitazonem v podstatě srovnatelné s výsledky dosaženými v dalších studiích. Jednoúčelová studie prokázala, že souběžné podávání kanagliflozinu 50 mg a 150 mg dávkovaného dvakrát denně v dvojkombinaci s metforminem vede ke klinicky i statisticky významným výsledkům v porovnání s placebem v kontrole glykemie, včetně HbA1c, v procentu pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7 %, ve změně hladiny glukózy v plazmě na lačno (FPG) a ve snížení tělesné hmotnosti, jak je ukázáno v tabulce 6. Tabulka 6: Výsledky účinnosti získané z placebem kontrolovaných klinických studií s kanagliflozinem podávaným dvakrát denně a Kanagliflozin Placebo (n = 93) 50 mg dvakrát denně(n = 93) 150 mg dvakrát denně(n = 93) HbA1c (%) Počáteční (průměr) 7,63 7,53 7,66 Změna od počátku (upravený průměr) -0,45 -0,61 -0,01 Rozdíl proti placebu (upravený průměr) (95% CI) -0,44 b (-0,637; -0,251) -0,60 b (-0,792; -0,407) N/A c Pacienti (%) dosáhnuvší HbA1c < 7 % 47,8 d 57,1 b 31,5 Tělesná hmotnost Počáteční (průměr) v kg 90,59 90,44 90,37 Změna od počátku v % (upravený průměr) -2,8 -3,2 -0,6 Rozdíl proti placebu (upravenýprůměr) (95% CI) -2,2 b (-3,1; -1,3) -2,6 b (-3,5; -1,7) N/A c Intent-to-treat populace za použití posledního pozorování ve studii. p < 0,001 ve srovnání s placebem. Neaplikovatelné. p = 0,013 ve srovnání s placebem. Aktivní látkou kontrolované studie Kanagliflozin byl srovnáván s glimepiridem jako součást dvojkombinace s metforminem a porovnáván se sitagliptinem jako součást trojkombinace s metforminem a sulfonylureou (tabulka 7). Kanagliflozin 100 mg ve dvojkombinaci s metforminem poskytl podobné snížení HbA1c od počátečních hodnot a 300 mg poskytlo vyšší snížení (p < 0,05) HbA1c ve srovnání s glimepiridem, takže byla prokázána noninferiorita. U menšího podílu pacientů léčených kanagliflozinem 100 mg jednou denně (5,6 %) a kanagliflozinem 300 mg jednou denně (4,9 %) se během 52 týdnů léčby vyskytla alespoň jedna epizoda/příhoda hypoglykemie ve srovnání se skupinou léčenou glimepiridem (34,2 %). Ve studii srovnávající kanagliflozin 300 mg se sitagliptinem 100 mg v trojkombinaci s metforminem a sulfonylureou se u kanagliflozinu prokázala noninferiorita (p < 0,05) a vyšší (p < 0,05) snížení HbA1c ve srovnání se sitagliptinem. Výskyt epizod/příhod hypoglykemie u kanagliflozinu 300 mg jednou denně byl 40,7 % a u sitagliptinu 100 mg 43,2 %. Byla pozorována významná zlepšení tělesné hmotnosti a snížení systolického tlaku krve ve srovnání jak s glimepiridem tak i sitagliptinem. Tabulka 7: Výsledky účinnosti z aktivní látkou kontrolovaných klinických studií a Srovnání s glimepiridem v dvojkombinaci s metforminem (52 týdnů) Kanagliflozin + metformin Glimepirid (titrovaný) + metformin(n = 482) 100 mg(n = 483) 300 mg(n = 485) HbA1c (%) Počáteční (průměr) 7,78 7,79 7,83 Změna od počátku (upravený průměr) -0,82 -0,93 -0,81 Rozdíl proti glimepiridu (upravený průměr) (95% CI) -0,01 b (−0,11; 0,09) -0,12 b (−0,22; −0,02) N/A c Pacienti (%) dosáhnuvší HbA1c < 7 % 53,6 60,1 55,8 Tělesná hmotnosti Počáteční (průměr) v kg 86,8 86,6 86,6 Změna od počátku v % (upravený průměr) -4,2 -4,7 1,0 Rozdíl proti glimepiridu (upravenýprůměr) (95% CI) -5,2 b (−5,7; −4,7) -5,7 b (−6,2; −5,1) N/A c Srovnání se sitagliptinem v trojkombinaci s metforminem a sulfonylureou (52 týdnů) Kanagliflozin 300 mg + metformin a sulfonylurea (n = 377) Sitagliptin 100 mg + metformin a sulfonylurea(n = 378) HbA1c (%) Počáteční (průměr) 8,12 8,13 Změna od počátku (upravený průměr) -1,03 -0,66 Rozdíl proti glimepiridu (upravený průměr) (95% CI) -0,37 b (-0,50; -0,25) N/A c Pacienti (%) dosáhnuvší HbA1c < 7 % 47,6 35,3 Tělesná hmotnosti Počáteční (průměr) v kg 87,6 89,6 Změna od počátku v % (upravený průměr) -2,5 0,3 Rozdíl proti glimepiridu (upravený průměr) (95% CI) -2,8 d (-3,3; -2,2) N/A c Intent-to-treat populace za použití posledního pozorování ve studii před podáním záchranné glykemické léčby. p < 0,05. Neaplikovatelné. p < 0,001. Kanagliflozin jako zahajovací kombinační léčba s metforminem Kanagliflozin byl hodnocen v kombinaci s metforminem jako zahajovací kombinační léčba u pacientů s diabetem typu 2, u kterých dieta a cvičení nevedly k úspěchu. Kanagliflozin 100 mg a kanagliflozin 300 mg v kombinaci s metforminem XR vedly v porovnání s příslušnými dávkami kanagliflozinu (100 mg a 300 mg) samotného nebo metforminu XR samotného ke statisticky významně většímu zlepšení HbA1c (tabulka 8). Tabulka 8: výsledky 26 týdnů trvající, aktivním komparátorem kontrolované klinické studie kanagliflozinu jako zahajovací kombinační léčby s metforminem* Parametr účinnosti Metformin XR(n = 237) Kanagliflozin 100 mg(n= 237) Kanagliflozin 300 mg(n = 238) Kanagliflozin 100 mg + metformin XR(n = 237) Kanagliflozin 300 mg + metformin XR(n = 237) HbA1c (%) Počáteční (průměr) 8,81 8,78 8,77 8,83 8,90 Změna od počátku (upravenýprůměr) -1,30 -1,37 -1,42 -1,77 -1,78 Rozdíl proti kanagliflozinu 100 mg (upravený průměr)(95% CI) † -0,40 ‡ (-0,59; -0,21) Rozdíl proti kanagliflozinu 300 mg (upravený průměr)(95% CI) † -0,36 ‡ (-0,56; -0,17) Rozdíl proti metforminu XR (upravený průměr)(95% CI) † -0,06 ‡ (-0,26; 0,13) -0,11 ‡ (-0,31; 0,08) -0,46 ‡ (-0,66; -0,27) -0,48 ‡ (-0,67; -0,28) Procento pacientů, kteří dosáhli HbA 1c< 7 % 43 39 43 50§§ 57§§ Tělesná hmotnost Počáteční (průměr) v kg 92,1 90,3 93,0 88,3 91,5 % změny počáteční hodnoty (upravenýprůměr) -2,1 -3,0 -3,9 -3,5 -4,2 Rozdíl proti metforminu XR (upravený průměr)(95% CI) † -0,9 §§ (-1,6; -0,2) -1,8 § (-2,6; -1,1) -1,4 ‡ (-2,1; -0,6) -2,1 ‡ (-2,9; -1,4) * Intent-to-treat populace † Průměr získaný metodou nejmenších čtverců upravený na kovariáty včetně výchozí hodnoty a stratifikačního faktoru ‡ Upravená hodnota p = 0,001 § Upravená hodnota p < 0,01 §§ Upravená hodnota p < 0,05 Zvláštní populace Ve třech studiích u zvláštních populací (starší pacienti, pacienti s eGFR 30 ml/min/1,73 m 2 až < 50 ml/min/1,73 m 2 a pacienti s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění) byl kanagliflozin přidán k současně stabilní léčbě diabetu (dieta, monoterapie nebo kombinační terapie). Starší pacienti Celkem 714 pacientů ve věku ≥ 55 let až ≤ 80 let (227 pacientů ve věku 65 let až < 75 let a 46 pacientů ve věku 75 let až < 80 let) s nedostatečnou kontrolou glykemie při současné léčbě diabetu (antidiabetika a/nebo dieta a cvičení) se účastnilo dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie trvající 26 týdnů. Ve srovnání s placebem byly pozorovány statisticky významné (p < 0,001) změny od počátečního HbA1c u 100 mg jednou denně -0,57 % a u 300 mg jednou denně -0,70 % (viz body 4.2 a 4.8 ). Pacienti s hodnotami eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 až < 60 ml/min/1,73 m 2 V souhrnné analýze pacientů (n = 721) s bazální hodnotou eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 až < 60 ml/min/1,73 m 2 kanagliflozin způsobil klinicky významné snížení HbA1c v porovnání s placebem, s podílem -0,47 % pro 100 mg a -0,52 % pro 300 mg kanagliflozinu. Pacienti s bazální hodnotou eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 až < 60 ml/min/1,73 m 2 léčeni kanagliflozinem 100 mg a 300 mg prokázali průměrné zlepšení procentuální změny v tělesné váze vzhledem k placebu -1,8 %, resp. -2,0 %. Většina pacientů s výchozí GFR 45 ml/min/1,73 m 2 až < 60 ml/min/1,73 m 2 používala inzulin a/nebo sulfonylureu (85 % [614/721]). V souladu s očekávaným nárůstem hypoglykemie, kdy je léčivý přípravek, který není spojován s hypoglykemií, přidán k inzulinu a/nebo sulfonyluree, byl po přidání kanagliflozinu k inzulinu a/nebo sulfonyluree pozorován nárůst hypoglykemických příhod (viz bod 4.8). Glukóza v plazmě nalačno Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích vedla léčba kanagliflozinem v monoterapii nebo jako přídatná léčba k jednomu nebo dvěma antidiabetikům k průměrné změně od výchozího stavu oproti placebu u FPG od -1,2 mmol/l do -1,9 mmol/l u kanagliflozinu 100 mg jednou denně a od-1,9 mmol/l do -2,4 mmol/l u kanagliflozinu 300 mg jednou denně. Toto snížení trvalo po dobu léčby a po prvním dni léčby dosáhlo téměř maxima. Postprandiální glukóza Při požití smíšené potravy kanagliflozin v monoterapii nebo jako přídatná léčba k jednomu nebo dvěma perorálním antidiabetikům snížil postprandiální glukózu (PPG) od výchozího stavu ve srovnání s placebem o -1,5 mmol/l až -2,7 mmol/l u kanagliflozinu 100 mg jednou denně a o -2,1 mmol/l až -3,5 mmol/l u kanagliflozinu 300 mg jednou denně vzhledem ke snížení koncentrace glukózy před jídlem a snížení výchylky postprandiální glukózy. Tělesná hmotnost Kanagliflozin 100 mg a 300 mg jednou denně ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci vedl po 26 týdnech ve srovnání s placebem ke statisticky významným snížením procenta tělesné hmotnosti. Ve dvou 52týdenních aktivní látkou kontrolovaných studiích srovnávajících kanagliflozin s glimepiridem a sitagliptinem se udržovala statisticky významná průměrná snížení procenta tělesné hmotnosti u kanagliflozinu 100 mg jednou denně jako přídatné léčby k metforminu -4,2 % a u kanagliflozinu 300 mg jednou denně -4,7 % ve srovnání s kombinací s glimepiridem a metforminem (1,0 %) a -2,5 % u kanagliflozinu 300 mg jednou denně v kombinaci s metforminem a sulfonylureou srovnávanou se sitagliptinem v kombinaci s metforminem a sulfonylureou (0,3 %). U podskupiny pacientů (n = 208) z aktivní látkou kontrolované studie s dvojkombinací s metforminem, která podstoupila denzitometrické vyšetření (DXA) a počítačovou tomografii (CT) břicha k vyhodnocení tělesné kompozice, se prokázalo, že přibližně dvě třetiny ztráty tělesné hmotnosti při podávání kanagliflozinu byly způsobeny úbytkem tuku s podobnými ztrátami viscerálního a podkožního tuku. Dvě stě jedenáct (211) pacientů z klinické studie u starších pacientů se účastnilo podstudie, která hodnotila tělesnou kompozici za pomoci DXA analýzy. Prokázalo se, že přibližně dvě třetiny ztráty tělesné hmotnosti spojované s podáváním kanagliflozinu byly ve srovnání s placebem způsobeny úbytkem tuku. V kostní denzitě trabekulárních a kortikálních oblastí nedošlo k významným změnám. Krevní tlak V placebem kontrolovaných studiích vedla léčba kanagliflozinem v dávce 100 mg a 300 mg ke středním hodnotám poklesu systolického krevního tlaku o 3,9 mmHg, respektive o 5,3 mmHg v porovnání s placebem (pokles o 0,1 mmHg) a k menšímu vlivu na diastolický krevní tlak se střední hodnotou změny u kanagliflozinu 100 mg a 300 mg -2,1 mmHg, respektive -2,5 mmHg v porovnání s placebem (-0.3 mmHg). Nebyla zaznamenána žádná výrazná změna srdeční frekvence. Pacienti s výchozí hodnotou HbA1c > 10 až ≤ 12 % Podstudie provedená u pacientů s výchozí hodnotou HbA1c > 10 až ≤ 12% s kanagliflozinem v monoterapii vedla ke snížením výchozích hodnot HbA1c (neupraveno na placebo) o 2,13 % u kanagliflozinu 100 mg a o 2,56 % u kanagliflozinu 300 mg. Kardiovaskulární výsledky v programu CANVAS Vliv kanagliflozinu na kardiovaskulární příhody u dospělých s diabetem typu 2 s prokázanou kardiovaskulární chorobou nebo kardiovaskulární chorobou ohrožených (dva nebo více kardiovaskulárních rizikových faktorů) byl hodnocen v programu CANVAS (integrovaná analýza studií CANVAS a CANVAS-R). Tyto studie byly multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené s paralelní skupinou s podobnými kritérii pro zařazení a nezařazení a populacemi pacientů. Program CANVAS porovnával riziko velké nežádoucí kardiovaskulární příhody definované jako množina sestávající z kardiovaskulární smrti, nefatálního infarktu myokardu a nefatální mrtvice u kanagliflozinu a u placeba na pozadí standardních způsobů léčby diabetu a aterosklerotické kardiovaskulární choroby. Ve studii CANVAS byly subjekty náhodně zařazeny v poměru 1:1:1 do skupiny léčené kanagliflozinem 100 mg, kanagliflozinem 300 mg nebo odpovídajícím placebem. Ve studii CANVAS-R byly subjekty náhodně zařazeny v poměru 1:1 do skupiny léčené kanagliflozinem 100 mg nebo odpovídajícím placebem, přičemž po 13. týdnu byla povolena titrace na 300 mg (na základě snášenlivosti a glykemických potřeb). Současné antidiabetické a aterosklerotické terapie mohly být upraveny podle standardů léčby těchto chorob. Bylo léčeno celkem 10 134 pacientů (4 327 ve studii CANVAS a 5 807 ve studii CANVAS-R; celkem bylo 4 344 náhodně zařazeno do skupin léčených placebem a 5 790 do skupin léčených kanagliflozinem), přičemž střední trvání expozice bylo 149 týdnů (223 týdnů ve studii CANVAS a 94 týdnů ve studii CANVAS-R). Přežití na léčbě bylo v rámci obou studií dosaženo u 99,6 % subjektů. Střední hodnota věku byla 63 let, přičemž 64 % byli muži. Šedesát šest procent subjektů mělo v anamnéze prokázanou kardiovaskulární chorobu, přičemž 56 % mělo v anamnéze ischemickou chorobu srdeční, 19 % cerebrovaskulární chorobu a 21 % periferní cévní chorobu; 14 % mělo v anamnéze srdeční selhání. Výchozí střední hodnota HbA1c byla 8,2 % a střední hodnota doby trvání diabetu byla 13,5 roku. Výchozí renální funkce byly normální nebo mírně zhoršené u 80 % pacientů a středně zhoršené u 20 % pacientů (střední hodnota eGFR 77 ml/min/1,73 m 2 ). Při zařazení byli pacienti léčeni jedním nebo více antidiabetickými léčivými přípravky včetně metforminu (77 %), inzulinu (50 %) a sulfonylurey (43 %). Primárním cílem hodnocení v programu CANVAS byla doba do prvního výskytu velké nežádoucí kardiovaskulární příhody. Sekundárními cíly hodnocení v rámci sekvenčního testování podmíněné hypotézy byla mortalita ze všech příčin a kardiovaskulární mortalita. Pacienti v souhrnných skupinách léčených kanagliflozinem (souhrnná analýza kanagliflozinu 100 mg, kanagliflozinu 300 mg a kanagliflozinu titrovaného ze 100 mg na 300 mg) měli v porovnání s placebem nižší míru velké nežádoucí kardiovaskulární příhody: 2,69 versus 3,15 pacientů na 100 pacientoroků (poměr rizik v souhrnné analýze: 0,86; 95% interval spolehlivosti (0,75, 0,97). Na základě Kaplan-Meierovy křivky průběhu prvního výskytu velké nežádoucí kardiovaskulární příhody, která je uvedena dále, bylo snížení velké nežádoucí kardiovaskulární příhody ve skupině léčené kanagliflozinem pozorováno již ve 26. týdnu a po zbytek studie se udrželo (viz obrázek 1). kana vs. placebo HR (95% CI) 0,86 (0,75; 0,97) placebo kana subjekty doba (týdny) placebo kana % subjekty w/ příhody Obrázek 1: doba do prvního výskytu velké nežádoucí kardiovaskulární příhody 2 011 pacientů mělo eGFR 30 až < 60 ml/min/1,73 m 2 . Zjištění ohledně velké nežádoucí kardiovaskulární příhody u této podskupiny byla konzistentní s celkovými zjištěními. Každá složka velké nežádoucí kardiovaskulární příhody pozitivně přispívala k celkové množině, jak je ukázáno na obrázku 2. Výsledky ohledně 100mg a 300mg dávek kanagliflozinu byly konzistentní s výsledky skupin s kombinovanou dávkou. Placebo Kanagliflozin (n=4347) (n=5795) subjektů na subjektů na 100 100 pacientoroků pacientoroků poměr rizik (95% CI) Kompozitní cíl kardiovaskulární smrt, nefatální infarkt myokardu, nefatální mozková příhoda (doba do prvního výskytu; soubor intent-to-treat analýzy) 1 Kardiovaskulární smrt Nefatální infarkt myokardu Nefatální mozková příhoda pr pro kanagliflozi placebo Obrázek 2: vliv léčby na primární složený cíl hodnocení a jeho složky o n 1 Hodnota P pro superioritu (dvoustranná) = 0,0158. Mortalita ze všech příčin V kombinované skupině léčené kanagliflozinem byl poměr rizik u mortality ze všech příčin v porovnání s placebem 0,87 (0,74, 1,01). Srdeční selhání vyžadující hospitalizaci Kanagliflozin v porovnání s placebem snižoval riziko srdečního selhání vyžadujícího hospitalizaci (poměr rizik: 0,67; 95% interval spolehlivosti (0,52, 0,87)). Renální cíle hodnocení V programu CANVAS, byl v době do výskytu první přisouzené nefropatické příhody (zdvojnásobení sérového kreatininu, potřeba renální substituční terapie a renální smrt) poměr rizik 0,53 (95:CI 0,33; 0,84) pro kanagliflozin (0,15 příhod na 100 pacientoroků) oproti placebu (0,28 příhod na 100 pacientoroků). U pacientů s výchozí normoalbuminurií nebo mikroalbuminurií snížil kanagliflozin progresi albuminurie o 25,8 % oproti 29,2 % u placeba (HR: 0,73; 95% CI: 0,67; 0,79). Kanagliflozin 100 mg byl také zkoumán u dospělých s diabetem typu 2 a diabetickou nefropatií s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) 30 až < 90 ml/min/1,73 m 2 a s albuminurií (> 33,9 až 565,6 mg/mmol kreatininu). O kombinaci pevných dávek kanagliflozinu/metforminu nejsou v této pacientské populaci žádné informace. Metformin Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) potvrdila u pacientů s diabetem typu 2 dlouhodobý přínos intenzivní kontroly hladin glukózy v krvi. Analýzou výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem poté, co se dieta jako jediný prostředek léčby neosvědčila, byl zjištěn: významný pokles absolutního rizika všech komplikací spojených s diabetem ve skupině pacientů léčených metforminem (29,8 případů/1000 pacientoroků) ve srovnání se samotnou dietou (43,3 případů/1000 pacientoroků), p = 0,0023, a ve srovnání se skupinami pacientů léčených kombinací s deriváty sulfonylmočoviny a inzulinovou monoterapií (40,1 případů/1000 pacientoroků), p = 0,0034, významný pokles absolutního rizika mortality v souvislosti s diabetem: metformin 7,5 případů/1000 pacientoroků, samotná dieta 12,7 případů/1000 pacientoroků, p = 0,017, významný pokles absolutního rizika celkové mortality: 13,5 případů/1000 pacientoroků u metforminu ve srovnání s 20,6 připadů/1000 pacientoroků u samotné diety (p = 0,011) a ve srovnání s 18,9 případů/1000 pacientoroků u skupin a kombinovanou sulfonylmočovinovou a inzulinovou monoterapií (p = 0,021), významný pokles absolutního rizika infarktu myokardu: u metforminu 11 případů/1000 pacientoroků, u samotné diety 18 případů/1000 pacientoroků (p = 0,01). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Vokanamet u všech podskupin pediatrické populace u diabetu typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).