Vokanamet 150 mg/1000 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Lieky užívané pri diabete, kombinácie perorálnych antidiabetík, ATC kód: A10BD16. Mechanizmus účinku Vokanamet kombinuje dve antidiabetiká s rôznymi a komplementárnymi mechanizmami účinku, aby sa zlepšila kontrola glykémie u pacientov s diabetom typu 2: kanagliflozín, inhibítor transportéra SGLT2 a metformíniumchlorid, zo skupiny biguanidov. Kanagliflozín Transportér SGLT2 vylučovaný v proximálnych renálnych tubuloch, je zodpovedný za väčšinu reabsorpcie filtrovanej glukózy zvnútra tubulov.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ U pacientov s diabetom sa preukázala zvýšená reabsorpcia renálnej glukózy, čo môže prispieť k pretrvávajúcim zvýšeným koncentráciám glukózy v krvi. Kanagliflozín je perorálne účinný inhibítor SGLT2. Inhibíciou SGLT2, kanagliflozín znižuje reabsorpciu filtrovanej glukózy a znižuje renálny prah pre glukózu (RTG) a tým u pacientov s diabetom typu 2 zvyšuje mechanizmom nezávislým na inzulíne vylučovanie glukózy močom (UGE) a znižuje zvýšené koncentrácie glukózy v plazme. Zvýšenie glykozúrie inhibíciou SGLT2 vedie tiež k osmotickej diuréze s diuretickým účinkom vedúcim k zníženiu systolického tlaku krvi; zvýšenie glykozúrie má za následok stratu kalórií a tým zníženie telesnej hmotnosti, čo sa preukázalo v štúdiách na pacientoch s diabetom typu 2. Účinok kanagliflozínu na zvýšenie glykozúrie priamym znížením glukózy v plazme nie je závislý na inzulíne. V klinických štúdiách s kanagliflozínom sa pozorovalo zlepšenie hodnotenia homeostatického modelu pre funkciu beta-buniek (HOMA beta-cell) a zlepšenie sekrécie inzulínu beta-bunkami po záťaži zmiešanou potravou. V štúdiách fázy 3 viedlo podávanie kanagliflozínu 300 mg jedenkrát denne pred jedlom k väčšiemu zníženiu postprandiálnej glukózy, aké bolo pozorované so 100 mg dávkou jedenkrát denne. Tento účinok 300 mg dávky kanagliflozínu môže byť čiastočne spôsobený lokálnou inhibíciou črevného SGLT1 (dôležitý transportér glukózy v čreve) súvisiacou s prechodne vysokými koncentráciami kanagliflozínu vo vnútri čreva pred absorpciou lieku (kanagliflozín je nízko účinným inhibítorom transportéra SGLT1). Štúdie nepreukázali malabsorpciu glukózy spôsobenú kanagliflozínom. Metformín Metformín je biguanid s antihyperglykemickými účinkami, znižujúci tak bazálnu ako aj postprandiálnu glukózu v plazme. Nestimuluje sekréciu inzulínu, a preto nespôsobuje hypoglykémiu. Metformín môže pôsobiť troma mechanizmami: znížením produkcie glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy v svaloch zvýšením citlivosti na inzulín, zlepšením absorpcie a zužitkovania periférnej glukózy a oddialením absorpcie glukózy v črevách. Metformín stimuluje syntézu intracelulárneho glykogénu pôsobením na syntázu glykogénu. Metformín zvyšuje transportnú kapacitu membránových transportérov glukózy GLUT-1 a GLUT-4. U ľudí má metformín, nezávisle na jeho účinku na glykémiu, priaznivý vplyv na metabolizmus lipidov. Preukázalo sa to pri terapeutických dávkach v kontrolovaných, strednodobých a dlhodobých klinických štúdiách: metformín znižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL-C a triglyceridov. Farmakodynamické účinky kanagliflozínu Po jednorazovej a opakovaných dávkach kanagliflozínu pacientom s diabetom typu 2 boli pozorované od dávky závislé zníženia renálneho prahu pre glukózu a zvýšenia glykozúrie. Od východiskovej hodnoty renálneho prahu pre glukózu približne 13 mmol/l, bola pri dávke 300 mg denne u pacientov s diabetom typu 2 pozorovaná v štúdiách fázy 1 maximálna supresia priemerného 24-hodinového renálneho prahu pre glukózu približne 4 až 5 mmol/l, čo naznačuje nízke riziko pre hypoglykémiu spôsobenú liečbou. V štúdiách fázy 1 na pacientoch s diabetom typu 2 liečených buď 100 mg alebo 300 mg kanagliflozínu jedenkrát denne v rozsahu 77 až 119 g/deň viedlo zníženie renálneho prahu pre glukózu k zvýšeniu glykozúrie; pozorovaná glykozúria znamená úbytok 308 až 476 kcal/deň. Zníženie renálneho prahu pre glukózu a zvýšenie glykozúrie bolo u pacientov s diabetom typu 2 nepretržité počas 26-týždňového obdobia podávania. Boli pozorované mierne zvýšenia (spravidla < 400 až 500 ml) denného objemu moču, ktoré sa zmenšili počas niekoľkých dní podávania. Vylučovanie kyseliny močovej bolo prechodne zvýšené kanagliflozínom (zvýšenie o 19 % v porovnaní s východiskovou hodnotou v 1. deň, potom zníženie na 6 % na 2. deň a na 1 % na 13. deň). Bolo to sprevádzané trvalým znížením koncentrácie kyseliny močovej v sére o približne 20 %. V štúdii s jednorazovou dávkou u pacientov s diabetom typu 2, liečba 300 mg dávkou pred príjmom zmiešanej potravy oddialila absorpciu črevnej glukózy a znížila postprandiálnu glukózu ako renálnym, tak aj nerenálnym mechanizmom. Klinická účinnosť a bezpečnosť Zlepšenie kontroly glykémie aj zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality sú neoddeliteľnou súčasťou liečby diabetu typu 2. Súbežné podávanie kanagliflozínu a metformínu sa sledovalo u pacientov s diabetom typu 2 nedostatočne kontrolovaných na metformíne podávanom buď samostatne alebo v kombinácii s inými antidiabetikami. Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie účinnosti s Vokanametom; u zdravých jedincov sa však preukázala bioekvivalencia Vokanaemtu s kanagliflozínom a metformínom podávanými ako individuálne tablety. Kanagliflozín Glykemická účinnosť a bezpečnosť V desiatich dvojito zaslepených kontrolovaných štúdiách účinnosti a bezpečnosti na vyhodnotenie účinku kanagliflozínu na kontrolu glykémie sa celkovo zúčastnilo 10 501 pacientov s diabetom typu 2, vrátane 5 151 pacientov liečených kanagliflozínom v kombinácii s metformínom. Rozdelenie podľa rasy bolo 72 % belochov, 16 % aziatov, 5 % černochov a 8 % z iných skupín. 17 % bolo hispáncov. 58 % pacientov boli muži. Priemerný vek pacientov bol 59,5 rokov (v rozsahu 21 až 96 rokov), pričom 3 135 pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov a 513 pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. 58 % pacientov malo index telesnej hmotnosti (body mass index, BMI) ≥ 30 kg/m 2 . V klinickom vývojovom programe bolo hodnotených 1 085 pacientov s východiskovou eGFR 30 ml/min/1,73 m 2 až < 60 ml/min/1,73 m 2 . Placebom kontrolované štúdie Kanagliflozín bol skúšaný v dvojkombinácii s metformínom, v dvojkombinácii so sulfonylureou, v trojkombinácii s metformínom a sulfonylureou, v trojkombinácii s metformínom a pioglitazónom, ako prídavná liečba s inzulínom a ako monoterapia (tabuľka 5). Celkovo poskytol kanagliflozín klinicky a štatisticky významné (p < 0,001) výsledky v porovnaní s placebom v kontrole glykémie, vrátane glykovaného hemoglobínu (HbA1c), podielu pacientov, ktorí dosiahli HbA1c < 7 %, zmeny hladiny glukózy v plazme nalačno (fasting plasma glucose, FPG) a 2-hodinovej postprandiálnej glukózy (postprandial glucose, PPG). Ďalej boli v porovnaní s placebom pozorované zníženia telesnej hmotnosti a systolického tlaku krvi. Kanagliflozín bol okrem toho študovaný v trojkombinácii s metformínom a sitagliptínom a bol dávkovaný titračným režimom použitím úvodnej dávky 100 mg a titrovaním na 300 mg už v 6. týždni u pacientov vyžadujúcich dodatočnú kontrolu glykémie, ktorí mali vhodnú eGFR a tolerovali kanagliflozín 100 mg (tabuľka 5). Kanagliflozín dávkovaný titračným režimom poskytol klinicky a štatisticky významné (p < 0,001) výsledky v porovnaní s placebom v kontrole glykémie, vrátane HbA1c a zmeny oproti východiskovej hladine FPG, a štatisticky významné (p < 0,01) zlepšenie v podiele pacientov dosahujúcich HbA1c < 7 %. Ďalej boli v porovnaní s placebom pozorované zníženia telesnej hmotnosti a systolického tlaku krvi. Tabuľka 5: Výsledky účinnosti z placebom kontrolovaných klinických štúdií a Dvojkombinácia s metformínom (26 týždňov) Kanagliflozín + metformín Placebo + 100 mg(N = 368) 300 mg metformín(N = 367) (N = 183) HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 7,94 7,95 7,96 Zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -0,79 -0,94 -0,17 Rozdiel oproti placebu (upravenýpriemer) (95 % CI) -0,62 b (-0,76; -0,48) -0,77 b (-0,91; -0,64) N/A c Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7 % 45,5 b 57,8 b 29,8 Telesná hmotnosť Východisková hodnota (priemer) v kg 88,7 85,4 86,7 % zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -3,7 -4,2 -1,2 Rozdiel oproti placebu (upravený priemer) (95 % CI) -2,5 b (-3,1; -1,9) -2,9 b (-3,5; -2,3) N/A c Trojkombinácia s metformínom a sulfonylureou (26 týždňov) Kanagliflozín + metformín a sulfonylurea Placebo + metformín a 100 mg(N = 157) 300 mg sulfonylurea(N = 156) (N = 156) HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 8,13 8,13 8,12 Zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -0,85 -1,06 -0,13 Rozdiel oproti placebu (upravenýpriemer) (95 % CI) -0,71 b (-0,90; -0,52) -0,92 b (-1,11; -0,73) N/A c Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7 % 43,2 b 56,6 b 18,0 Telesná hmotnosť Východisková hodnota (priemer) v kg 93,5 93,5 90,8 % zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -2,1 -2,6 -0,7 Rozdiel oproti placebu (upravený priemer) (95 % CI) -1,4 b (-2,1; -0,7) -2,0 b (-2,7; -1,3) N/A c Prídavná liečba s inzulínom d (18 týždňov) Kanagliflozín + inzulín Placebo + 100 mg(N = 566) 300 mg inzulín(N = 587) (N = 565) HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 8,33 8,27 8,20 Zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -0,63 -0,72 0,01 Rozdiel oproti placebu (upravenýpriemer) (95 % CI) -0,65 b (-0,73; -0,56) -0,73 b (-0,82; -0,65) N/A c Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7 % 19,8 b 24,7 b 7,7 Telesná hmotnosť Východisková hodnota (priemer) v kg 96,9 96,7 97,7 % zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -1,8 -2,3 0,1 Rozdiel oproti placebu (upravený priemer) (97,5 % CI) -1,9 b (-2,2; -1,5) -2,4 b (-2,8; -2,0) N/A c Trojkombinácia s metformínom a sitagliptínom e (26 týždňov) Kanagliflozín + metformín a sitagliptín g (N = 107) Placebo + metformín a sitagliptín(N = 106) HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 8,53 8,38 Zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -0,91 -0,01 Rozdiel oproti placebu (upravený priemer)(95 % CI) -0,89 b (-1,19; -0,59) Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7 % 32 f 12 Hladina glukózy v plazme nalačno (mg/dl) Východisková hodnota (priemer) 186 180 Zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -30 -3 Rozdiel oproti placebu (upravenýpriemer) (95 % CI) -27 b (-40; -14) Telesná hmotnosť Východisková hodnota (priemer) v kg 93,8 89,9 % zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -3,4 -1,6 Rozdiel oproti placebu (upravený priemer) (95 % CI) -1,8 b (-2,7; -0,9) Populácia s úmyslom liečby (Intent-to-treat) použitím posledného pozorovania v štúdii pred podaním záchrannej glykemickej liečby. p < 0,001 v porovnaní s placebom. Nevzťahuje sa. Kanagliflozín ako prídavná liečba k inzulínu (s inými antidiabetikami alebo bez nich). Kanagliflozín 100 mg titrovaný na 300 mg. p < 0,01 v porovnaní s placebom 90,7 % pacientov v skupine s kanagliflozínom titrovaným na 300 mg. Navyše, k štúdiám uvedeným vyššie boli výsledky glykemickej účinnosti pozorované v 18-týždňovej subštúdii s dvojkombináciou so sulfonylureou a v 26-týždňovej štúdii s trojkombináciou s metformínom a pioglitazónom všeobecne porovnateľné s výsledkami pozorovanými v iných štúdiách. Účelová štúdia preukázala, že súbežné podávanie kanagliflozínu 50 mg a 150 mg dávkovaného dvakrát denne v dvojkombinácii s metformínom viedlo v porovnaní s placebom ku klinicky a štatisticky významným výsledkom v kontrole glykémie, vrátane HbA1c, podielu pacientov dosahujúcich HbA1c < 7 %, zmeny FPG oproti východiskovej hodnote a v znížení telesnej hmotnosti, ako sa uvádza v tabuľke 6. Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v placebom kontrolovanej klinickej štúdii s kanagliflozínom dávkovaným dvakrát denne a Kanagliflozín Placebo (N = 93) 50 mgdvakrát denne (N = 93) 150 mgdvakrát denne (N = 93) HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 7,63 7,53 7,66 Zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -0,45 -0,61 -0,01 Rozdiel oproti placebu (upravený priemer) (95 % CI) -0,44 b (-0,637; -0,251) -0,60 b (-0,792; -0,407) N/A c Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7 % 47,8 d 57,1 b 31,5 Telesná hmotnosť Východisková hodnota (priemer) v kg 90,59 90,44 90,37 % zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -2,8 -3,2 -0,6 Rozdiel oproti placebu (upravenýpriemer) (95 % CI) -2,2 b (-3,1; -1,3) -2,6 b (-3,5; -1,7) N/A c Populácia s úmyslom liečby (Intent-to-treat) použitím posledného pozorovania v štúdii. p < 0,001 v porovnaní s placebom. Nevzťahuje sa. p = 0,013 v porovnaní s placebom. Aktívne kontrolované štúdie Kanagliflozín bol porovnávaný s glimepiridom v dvojkombinácii s metformínom a porovnávaný so sitagliptínom v trojkombinácii s metformínom a sulfonylureou (tabuľka 7). Kanagliflozín 100 mg jedenkrát denne v dvojkombinácii s metformínom spôsobil podobné zníženie HbA1c oproti východiskovým hodnotám a 300 mg dávka spôsobila vyššie (p < 0,05) zníženie HbA1c v porovnaní s glimepiridom, čo znamená, že bola preukázaná non-inferiorita. Menší podiel pacientov liečených kanagliflozínom 100 mg jedenkrát denne (5,6 %) a kanagliflozínom 300 mg jedenkrát denne (4,9 %) zaznamenal aspoň jednu epizódu/prípad hypoglykémie počas 52-týždňovej liečby v porovnaní so skupinou liečenou glimepiridom (34,2 %). V štúdii porovnávajúcej kanagliflozín 300 mg jedenkrát denne so sitagliptínom 100 mg v trojkombinácii s metformínom a sulfonylureou, kanagliflozín preukázal non-inferioritu (p < 0,05) a vyššie (p < 0,05) zníženie HbA1c v porovnaní so sitagliptínom. Incidencia epizód/prípadov hypoglykémie s kanagliflozínom 300 mg jedenkrát denne a sitagliptínom 100 mg bola 40,7 % a 43,2 % v tomto poradí. Boli tiež pozorované významné zlepšenia telesnej hmotnosti a zníženie systolického tlaku krvi v porovnaní s glimepiridom aj sitagliptínom. Tabuľka 7: Výsledky účinnosti z aktívne kontrolovaných klinických štúdií a Porovnanie s glimepiridom v dvojkombinácii s metformínom (52 týždňov) Kanagliflozín + metformín Glimepirid (titrovaný) + metformín(N = 482) 100 mg(N = 483) 300 mg(N = 485) HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 7,78 7,79 7,83 Zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -0,82 -0,93 -0,81 Rozdiel oproti glimepiridu (upravený priemer) (95 % CI) -0,01 b (−0,11; 0,09) -0,12 b (−0,22;−0,02) N/A c Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7 % 53,6 60,1 55,8 Telesná hmotnosť Východisková hodnota (priemer) v kg 86,8 86,6 86,6 % zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -4,2 -4,7 1,0 Rozdiel oproti glimepiridu (upravený priemer) (95 % CI) -5,2 b (−5,7; −4,7) -5,7 b (−6,2; −5,1) N/A c Porovnanie so sitagliptínom v trojkombinácii s metformínom a sulfonylureou (52 týždňov) Kanagliflozín 300 mg + metformín a sulfonylurea (N = 377) Sitagliptín 100 mg+ metformín asulfonylurea (N = 378) HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 8,12 8,13 Zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -1,03 -0,66 Rozdiel oproti sitagliptínu (upravený priemer) (95 % CI) -0,37 b (-0,50; -0,25) N/A Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7 % 47,6 35,3 Telesná hmotnosť Východisková hodnota (priemer) v kg 87,6 89,6 % zmena oproti východiskovej hodnote (upravený priemer) -2,5 0,3 Rozdiel oproti sitagliptínu (upravený priemer) (95 % CI) -2,8 d (-3,3; -2,2) N/A Populácia s úmyslom liečby (ITT = Intent-to-treat) použitím posledného pozorovania v štúdii pred podaním záchrannej glykemickej liečby. p < 0,05. Nevzťahuje sa. p < 0,001. Kanagliflozín ako úvodná kombinovaná liečba s metformínom Kanagliflozín bol hodnotený v kombinácii s metformínom ako úvodná kombinovaná liečba u pacientov s diabetom typu 2, u ktorých zlyhala diéta a cvičenie. Kanagliflozín 100 mg a kanagliflozín 300 mg v kombinácii s metformínom XR mal za následok štatisticky významné väčšie zlepšenie HbA1C v porovnaní s príslušnými dávkami samotného kanagliflozínu (100 mg a 300 mg) alebo samotného metformínu XR (tabuľka 8). Tabuľka 8: Výsledky z 26 týždňovej aktívne kontrolovanej klinickej štúdie kanagliflozínu ako úvodnej kombinovanej liečby s metformínom * Parameter účinnosti Metformín XR(N = 237) Kanagliflozín 100 mg(N = 237) Kanagliflozín 300 mg(N = 238) Kanagliflozín 100 mg + metformín XR(N = 237) Kanagliflozín 300 mg + metformín XR(N = 237) HbA1c (%) Východiskováhodnota (priemer) 8,81 8,78 8,77 8,83 8,90 Zmena oproti východiskovej hodnote (upravenýpriemer) -1,30 -1,37 -1,42 -1,77 -1,78 Rozdiel oproti kanagliflozínu 100 mg (upravený priemer)(95 % CI) † -0,40 ‡ (-0,59; -0,21) Rozdiel oproti kanagliflozínu 300 mg (upravený priemer) (95 %CI) † -0,36 ‡ (-0,56; -0,17) Rozdiel oproti metformínu XR (upravenýpriemer) (95 % CI) † -0,06 ‡ (-0,26; 0,13) -0,11 ‡ (-0,31; 0,08) -0,46 ‡ (-0,66; -0,27) -0,48 ‡ (-0,67; -0,28) Percento pacientov, ktorí dosiahli HbA 1c< 7 % 43 39 43 50§§ 57§§ Telesná hmotnosť Východisková hodnota(priemer) v kg 92,1 90,3 93,0 88,3 91,5 % zmena oproti východiskovej hodnote (upravenýpriemer) -2,1 -3,0 -3,9 -3,5 -4,2 Rozdiel oproti metformínu XR (upravený priemer)(95 % CI) † -0,9 §§ (-1,6; -0,2) -1,8 § (-2,6; -1,1) -1,4 ‡ (-2,1; -0,6) -2,1 ‡ (-2,9; -1,4) * Populácia s úmyslom liečby † Priemer najmenších štvorcov upravený pre kovariáty vrátane východiskovej hodnoty a stratifikačného faktora ‡ Upravená hodnota p = 0,001. § Upravená hodnota p < 0,01. §§ Upravená hodnota p < 0,05. Osobitné skupiny pacientov V troch štúdiách vykonaných na osobitných skupinách pacientov (starší pacienti, pacienti s eGFR 30 ml/min/1,73 m 2 až < 50 ml/min/1,73 m 2 a pacienti s vysokým rizikom kardiovaskulárneho ochorenia) bol kanagliflozín pridaný pacientom k súčasnej ustálenej antidiabetickej liečbe (diéta, monoterapia alebo kombinovaná liečba). Starší pacienti Do dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej 26-týždňovej štúdie bolo zaradených celkovo 714 pacientov vo veku ≥ 55 až ≤ 80 rokov (227 pacientov vo veku 65 až < 75 rokov a 46 pacientov vo veku 75 až ≤ 80 rokov) s nedostatočnou kontrolou glykémie pri súčasnej liečbe diabetu (antidiabetiká a/alebo diéta a cvičenie). Pri 100 mg a 300 mg dávke jedenkrát denne boli pozorované štatisticky významné (p < 0,001) zmeny oproti východiskovej HbA1c o -0,57 % a -0,70 % v tomto poradí, v porovnaní s placebom (pozri časti 4.2 a 4.8 ). Pacienti s eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 až < 60 ml/min/1,73 m 2 V zlúčenej analýze pacientov (N = 721) s východiskovou eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 až < 60 ml/min/1,73 m 2 sa kanagliflozín postaral o klinicky významné zníženie v HbA1c v porovnaní s placebom, s -0,47 % pre kanagliflozín 100 mg a -0,52 % pre kanagliflozín 300 mg. Pacienti s východiskovou eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 až < 60 ml/min/1,73 m 2 liečení kanagliflozínom 100 mg a 300 mg vykazovali priemerné zlepšenia v percentuálnej zmene telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom -1,8 % a -2,0 % v uvedenom poradí. Väčšina pacientov s východiskovou eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 až < 60 ml/min/1,73 m 2 bola na inzulíne a/alebo sulfonylurei (85 % [614/721]). V zhode s očakávaným zvýšením hypoglykémie, keď sa liek nespájaný s hypoglykémiou pridáva k inzulínu a/alebo sulfonylurei, zvýšenie počtu epizód/prípadov hypoglykémie sa pozorovalo, keď sa kanagliflozín pridával k inzulínu a/alebo sulfonylurei (pozri časť 4.8). Glukóza v plazme nalačno V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách viedla liečba kanagliflozínom v monoterapii alebo v prídavnej liečbe k jednému alebo dvom perorálnym antidiabetikám v porovnaní s placebom k priemerným zmenám FPG (glykémia nalačno) oproti východiskovej hodnote o -1,2 mmol/l až -1,9 mmol/l pre kanagliflozín 100 mg jedenkrát denne a o -1,9 mmol/l až -2,4 mmol/l pre kanagliflozín 300 mg jedenkrát denne. Tieto zníženia boli udržané počas celej liečby a k maximu sa priblížili po prvom dni liečby. Postprandiálna glukóza Po požití zmiešanej potravy znížil kanagliflozín v monoterapii alebo v prídavnej liečbe k jednému alebo dvom perorálnym antidiabetikám v porovnaní s placebom postprandiálnu glukózu oproti východiskovej hodnote o -1,5 mmol/l až -2,7 mmol/l pre kanagliflozín 100 mg jedenkrát denne a o -2,1 mmol/l až -3,5 mmol/l pre kanagliflozín 300 mg jedenkrát denne, z dôvodu zníženia koncentrácie glukózy pred jedlom a zníženej odchýlky postprandiálnej glukózy. Telesná hmotnosť Kanagliflozín 100 mg a 300 mg jedenkrát denne ako prídavná liečba v dvojkombinácii alebo trojkombinácii s metformínom viedla po 26 týždňoch v porovnaní s placebom k štatisticky významným zníženiam percenta telesnej hmotnosti. V dvoch 52-týždňových aktívne kontrolovaných štúdiách porovnávajúcich kanagliflozín s glimepiridom a sitagliptínom boli udržané a štatisticky významné priemerné zníženia percenta telesnej hmotnosti s kanagliflozínom ako prídavnou liečbou k metformínu -4,2 % pre kanagliflozín 100 mg jedenkrát denne a -4,7 % pre kanagliflozín 300 mg jedenkrát denne, v porovnaní s kombináciu glimepiridu a metformínu (1,0 %) a -2,5 % pre kanagliflozín 300 mg jedenkrát denne v kombinácii s metformínom a sulfonylureou v porovnaní so sitagliptínom v kombinácii s metformínom a sulfonylureou (0,3 %). U podskupiny pacientov (N = 208) z aktívne kontrolovanej štúdie s dvojkombináciou s metformínom, ktorá podstúpila denzitometrické vyšetrenie (X-ray densitometry, DXA) a počítačovú tomografiu (computed tomography, CT) brucha na zhodnotenie stavby tela, sa pri podávaní kanagliflozínu preukázal približne dvojtretinový úbytok telesnej hmotnosti z dôvodu úbytku tuku s podobným úbytkom viscerálneho a abdominálneho tuku. 211 pacientov z klinickej štúdie u starších pacientov sa zúčastnilo podštúdie, ktorá hodnotila stavbu tela použitím DXA. Preukázalo sa, že približne dve tretiny straty telesnej hmotnosti súvisiace s kanagliflozínom v porovnaní s placebom boli spôsobené úbytkom tuku. Nedošlo k významným zmenám v kostnej denzite trabekulárnych a kortikálnych oblastí. Tlak krvi V placebom kontrolovaných štúdiách viedla liečba kanagliflozínom 100 mg a 300 mg k priemernému zníženiu systolického tlaku krvi o -3,9 mmHg a -5,3 mmHg v porovnaní s placebom (-0,1 mmHg) a menšiemu vplyvu na diastolický tlak krvi s priemernou zmenou o -2,1 mmHg pre kanagliflozín 100 mg a -2,5 mmHg pre kanagliflozín 300 mg v porovnaní s placebom (-0,3 mmHg). Nedošlo k zjavnému vplyvu na rytmus srdca. Pacienti s východiskovou HbA1c > 10% až ≤ 12% Podštúdia u pacientov s východiskovou HbA1c > 10 % až ≤ 12 % liečených kanagliflozínom v monoterapii mala za následok zníženie HbA1c (neupravené placebom) oproti východiskovej hodnote o -2,13 % pre kanagliflozín 100 mg a -2,56 % pre kanagliflozín 300 mg. Kardiovaskulárne výsledky v programe CANVAS Účinok kanagliflozínu na kardiovaskulárne príhody u dospelých s diabetom 2. typu s preukázaným kardiovaskulárnym ochorením (CVD) alebo s rizikom CVD (s dvoma alebo viacerými rizikovými faktormi pre CVD) bol hodnotený v programe CANVAS (integrovaná analýza štúdií CANVAS a CANVAS-R). Boli to multicentrické, medzinárodné, randomizované, dvojito zaslepené, paralelné štúdie s podobnými kritériami zaradenia a vylúčenia a populáciami pacientov. Program CANVAS porovnával riziko vzniku závažnej nežiaducej kardiovaskulárnej udalosti (major adverse cardiovascular event, MACE) definovanej ako kompozit kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody medzi kanagliflozínom a placebom na pozadí štandardnej liečby diabetu a aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. V štúdii CANVAS boli pacienti náhodne priradení v pomere 1:1:1 na podávanie 100 mg kanagliflozínu, 300 mg kanagliflozínu alebo zodpovedajúceho placeba. V štúdii CANVAS-R boli pacienti náhodne priradení v pomere 1:1 na podávanie 100 mg kanagliflozínu alebo zodpovedajúceho placeba a po 13. týždni bola povolená titrácia na 300 mg (na základe tolerancie a glykemických potrieb). Súbežné antidiabetické a aterosklerotické terapie sa mohli upraviť podľa štandardnej liečby týchto ochorení. Celkovo bolo 10 134 pacientov liečených (4 327 v štúdii CANVAS a 5 807 v štúdii CANVAS-R; celkovo bolo 4 344 náhodne zaradených na podávanie placeba a 5 790 na podávanie kanagliflozínu) a exponovaných priemerne v trvaní 149 týždňov (223 týždňov v štúdii CANVAS a 94 týždňov v štúdii CANVAS-R). Vitálny stav bol počas štúdií získaný pre 99,6 % pacientov. Priemerný vek bol 63 rokov a 64 % boli muži. Šesťdesiatšesť percent jedincov malo v anamnéze preukázané kardiovaskulárne ochorenie, pričom 56 % malo v anamnéze koronárne ochorenie, 19 % malo cerebrovaskulárne ochorenie a 21 % malo ochorenie periférnych ciev; 14 % malo v anamnéze zlyhanie srdca. Priemerná hodnota HbA1c bola 8,2 % a priemerné trvanie diabetu bolo 13,5 roka. Východisková funkcia obličiek bola normálna alebo mierne narušená u 80 % pacientov a stredne ťažko narušená u 20 % pacientov (priemerná eGFR 77 ml/min/1,73 m 2 ). Na začiatku boli pacienti liečení jedným alebo viacerými antidiabetikami vrátane metformínu (77 %), inzulínu (50 %) a sulfonylurey (43 %). Primárnym cieľovým ukazovateľom programu CANVAS bol čas do prvého výskytu MACE. Sekundárne koncové ukazovatele v sekvenčnom podmienenom testovaní hypotézy boli úmrtnosť zo všetkých príčin a kardiovaskulárna úmrtnosť. Pacienti v zlúčených skupinách s kanagliflozínom (zlúčená analýza podávania 100 mg kanagliflozínu, 300 mg kanagliflozínu a kanagliflozínu zvýšeného z 100 mg na 300 mg) mali nižšiu frekvenciu MACE v porovnaní s placebom: 2,69 verzus 3,15 pacientov na 100 pacientorokov (HR zlúčenej analýzy: 0,86; 95 % CI (0,75; 0,97)). Na základe Kaplan-Meierovej krivky pre prvý výskyt MACE, ktorý je uvedený nižšie, bola redukcia MACE v skupine s kanagliflozínom pozorovaná už v 26. týždni a udržiavala sa po zvyšok štúdie (pozri obrázok 1). Kana vs. Placebo HR (95% CI) 0.86 (0.75, 0.97) Placebo Kana Trvanie (Týždne) Účastníci Placebo Kana % Účastníkov s príhodami Obrázok 1: Trvanie do prvého výskytu MACE Celkovo bolo 2 011 pacientov s eGFR 30 až < 60 ml/min/1,73 m 2 . Nálezy MACE v tejto podskupine boli v súlade s celkovými nálezmi. Každý komponent MACE pozitívne prispel k celkovému zloženému výsledku, ako je znázornené na obrázku 2. Výsledky pre dávky 100 mg a 300 mg kanagliflozínu boli v súlade s výsledkami pre kombinované dávkové skupiny. na o Placebo Kanagliflozín (n=4347) (n=5795) Účastníci Účastníci na 100 na 100 pacientorokov pacientorokov Hazard ratio (95% CI) Kompozitná kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatál cievna mozgová príhoda, (čas do prvého výskytu; analytický súbor liečebnéh 1 zámeru - intent-to-treat) Kardiovaskulárna smrť Nefatálny infarkt myokardu Nefatálna cievna mozgová príhoda V prospech V prospech kanagliflozínu Placeba 1 Hodnota P pre superioritu (2-stranná) = 0,0158. Obrázok 2: Účinok liečby na primárny zložený cieľový ukazovateľ a jeho komponenty Úmrtnosť zo všetkých príčin V kombinovanej skupine s kanagliflozínom bol HR pre mortalitu zo všetkých príčin verzus placebo 0,87 (0,74; 1,01). Zlyhanie srdca vyžadujúce hospitalizáciu Kanagliflozín znížil riziko zlyhania srdca vyžadujúceho hospitalizáciu v porovnaní s placebom (HR: 0,67; 95 % CI (0,52; 0,87). Cieľové ukazovatele renálnych funkcií V programe CANVAS, pre čas do prvého prípadu závažnej nefropatie (zdvojnásobenie sérového kreatinínu, potreba renálnej substitučnej liečby a renálnej smrti) bol HR pre kanagliflozín 0,53 (95 % CI: 0,33, 0,84) (0,15 príhod na 100 pacientorokov) verzus placebo (0,28 príhod na 100 pacientorokov). Okrem toho, kanagliflozín u pacientov s východiskovou normo-albuminúriou alebo mikro-albuminúriou znížil progresiu albuminúrie o 25,8 % oproti placebu 29,2 % (HR: 0,73; 95 % CI: 0,67; 0,79). Dávka 100 mg kanagliflozínu bola skúmaná aj u dospelých s diabetom 2. typu a diabetickým ochorením obličiek s odhadovanou mierou glomerulárnej filtrácie (eGFR) 30 až < 90 ml/min/1,73 m 2 a albuminúriou (> 33,9 až 565,5 mg/mmol kreatinínu). Nie sú dostupné žiadne informácie o tejto populácii pacientov pre fixnú kombináciu dávky kanagliflozínu/metformínu. Metformín Prospektívna randomizovaná štúdia (UKPDS) potvrdila dlhodobý prínos intenzívnej kontroly hladiny glukózy v krvi pri diabete typu 2. Analýza výsledkov u pacientov s nadváhou liečených metformínom po tom, čo sa samotná diéta neosvedčila, preukázala: významné zníženie absolútneho rizika všetkých komplikácií súvisiacich s diabetom v skupine s metformínom (29,8 prípadov/1 000 pacientorokov) v porovnaní so samotnou diétou (43,3 prípadov/1 000 pacientorokov), p = 0,0023, a v porovnaní so skupinami liečenými kombináciou so sulfonylureou a monoterapiou inzulínom (40,1 prípadov/1 000 pacientorokov), p = 0,0034 významné zníženie absolútneho rizika mortality súvisiacej s diabetom: metformín 7,5 prípadov/1 000 pacientorokov, samotná diéta 12,7 prípadov/1 000 pacientorokov, p = 0,017 významné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformín 13,5 prípadov/1 000 pacientorokov v porovnaní so samotnou diétou 20,6 prípadov/1 000 pacientorokov, (p = 0,011) a v porovnaní so skupinami liečenými kombináciou so sulfonylureou a monoterapiou inzulínom 18,9 prípadov/1 000 pacientorokov (p = 0,021) významné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín 11 prípadov/1 000 pacientorokov, samotná diéta 18 prípadov/1 000 pacientorokov, (p = 0,01). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Vokanametom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v diabete typu 2 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).