IBRANCE 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EF01.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanismus účinku Palbociklib je vysoce selektivní, reverzibilní inhibitor cyklin-dependentní kinázy (CDK) 4 a 6. Cyklin D1 a CDK4/6 jsou součástí několika signalizačních drah, které vedou k buněčné proliferaci. Farmakodynamické účinky Prostřednictvím inhibice CDK4/6 palbociklib snižoval buněčnou proliferaci zablokováním progrese buněk z fáze G1 do S fáze buněčného cyklu. Testování palbociklibu na panelu buněčných linií molekulárně profilovaného nádorového onemocnění prsu odhalilo vysokou účinnost na luminální karcinom prsu, především ER-pozitivní karcinom prsu. Při testování v preklinických modelech bylo zjištěno, že ztráta retinoblastomu (Rb) byla spojena s nižší citlivostí k palbociklibu. Nicméně v následném sledování studie s čerstvými vzorky tumoru nebyl pozorován vztah mezi expresí RB1 a odpovědí tumoru. Podobně nebyl pozorován vztah při studování odpovědi na palbociklib u in vivo modelů s xenografty pocházejícími od pacientů (PDX modely). Dostupná klinická data jsou uvedena v bodu klinické účinnosti a bezpečnosti (viz bod 5.1 ). Srdeční elektrofyziologie Účinek palbociklibu na QT interval s korekcí na srdeční frekvenci (QTc) byl hodnocen pomocí časově odpovídajících EKG vyhodnocujících změnu oproti výchozímu stavu a odpovídajících farmakokinetických údajů od 77 pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním prsu. Palbociklib neprodloužil QTc na klinicky významnou míru při doporučené denní dávce 125 mg (režim 3/1). Klinická účinnost a bezpečnost Randomizovaná studie PALOMA-2 fáze III: Přípravek IBRANCE v kombinaci s letrozolem Účinnost palbociklibu v kombinaci s letrozolem versus letrozol plus placebo byla hodnocena v mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii s paralelními skupinami vedené u žen s ER-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným k resekci nebo radioterapii s léčebným záměrem nebo metastazujícím karcinomem prsu, které nepodstoupily předchozí systémovou léčbu pokročilého onemocnění. Celkem bylo randomizováno 666 postmenopauzálních žen v poměru 2 : 1 do ramene s palbociklibem a letrozolem nebo do ramene s placebem a letrozolem a byly stratifikovány podle lokalizace onemocnění (viscerální versus neviscerální), intervalu bez onemocnění od konce (neo)adjuvantní léčby do recidivy onemocnění (de novo metastazování versus ≤12 měsíců versus > 12 měsíců) a podle typu předchozí (neo) adjuvantní protinádorové léčby (předchozí hormonální léčba versus žádná předchozí hormonální léčba). Pacientky s pokročilým, symptomatickým, orgánovým šířením, které měly riziko život ohrožujících komplikací v krátkém časovém intervalu (včetně pacientek s masivním nekontrolovatelným výpotkem [pleuralním, perikardiálním, peritoneálním], plicní lymfangiitidou, a postižením jater více než 50 %), nebyly vhodné pro zařazení do studie. Pacientky dále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, zhoršení příznaků, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo odvolání souhlasu podle toho, co nastalo dříve. Přestup mezi léčebnými rameny nebyl povolen. Pacientky byly rovnoměrně rozděleny podle základních demografických a prognostických parametrů mezi rameno s palbociklibem a letrozolem a rameno s placebem a letrozolem. Medián věku pacientek zahrnutých do této studie byl 62 let (rozmezí 28–89), 48,3 % pacientek podstoupilo chemoterapii a 56,3 % podstoupilo antihormonální léčbu v (neo)adjuvantním režimu před tím, než jim byl diagnostikován pokročilý karcinom prsu, zatímco 37,2 % pacientek nepodstoupilo žádnou předchozí systémovou léčbu v (neo) adjuvantním režimu. Většina pacientek (97,4 %) měla na počátku studie metastazující onemocnění, 23,6 % pacientek mělo pouze postižení kostí a 49,2 % pacientek mělo viscerální postižení. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS – progression-free survival) hodnocené podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1 na základě zhodnocení zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly objektivní odpověď (OR – objective response), výskyt klinické odpovědi, bezpečnost a změnu kvality života (QoL – quality of life). K datu uzavření sběru údajů 26. února 2016 splnila studie svůj primární cílový parametr zlepšení PFS. Pozorovaný poměr rizik (HR – hazard ratio) byl 0,576 (95% konfidenční interval [CI]: 0,463–0,718) ve prospěch palbociklibu s letrozolem s jednostrannou p-hodnotou stratifikovaného log-rank testu < 0,000001. Po dalších 15 měsících následného sledování (datum uzavření sběru údajů: 31. květen 2017) byla provedena aktualizovaná analýza primárních a sekundárních cílových parametrů. Celkem bylo pozorováno 405 příhod PFS; 245 příhod (55,2 %) v rameni palbociklibu s letrozolem a 160 (72,1 %) ve srovnávacím rameni. Tabulka 6 uvádí výsledky účinnosti z primární a aktualizované analýzy studie PALOMA-2 na základě zhodnocení zkoušejícím a nezávislé kontroly. Tabulka 6. Studie PALOMA-2 (populace se záměrem léčit [intent-to-treat, ITT]) – výsledky účinnosti na základě primárního a aktualizovaného data uzavření sběru údajů Primární analýza(datum uzavření sběru údajů dne 26. února 2016) Aktualizovaná analýza (datum uzavření sběru údajů dne31. května 2017) IBRANCEs letrozolem (n = 444) Placebos letrozolem (n = 222) IBRANCEs letrozolem (n = 444) Placebos letrozolem (n = 222) Přežití bez progrese dle zhodnocení zkoušejícího Počet příhod (%) 194 (43,7) 137 (61,7) 245 (55,2) 160 (72,1) Medián PFS [měsíce (95% CI)] 24,8 (22,1; NE) 14,5 (12,9; 17,1) 27,6 (22,4; 30,3) 14,5 (12,3; 17,1) Poměr rizik [(95% CI) a p-hodnota] 0,576 (0,463; 0,718), p < 0,000001 0,563 (0,461; 0,687), p < 0,000001 Přežití bez progrese dle nezávislého hodnocení Počet příhod (%) 152 (34,2) 96 (43,2) 193 (43,5) 118 (53,2) Medián PFS [měsíce (95% CI)] 30,5 (27,4; NE) 19,3 (16,4; 30,6) 35,7 (27,7; 38,9) 19,5 (16,6; 26,6) Poměr rizik (95% CI) a 1stranná p-hodnota 0,653 (0,505; 0,844), p = 0,000532 0,611 (0,485; 0,769), p = 0,000012 OR* [% (95% CI)] 46,4 (41,7; 51,2) 38,3 (31,9; 45,0) 47,5 (42,8; 52,3) 38,7 (32,3; 45,5) OR* měřitelné onemocnění [% (95% CI)] 60,7 (55,2; 65,9) 49,1 (41,4; 56,9) 62,4 (57,0; 67,6) 49,7 (42,0; 57,4) CBR* [% (95% CI)] 85,8 (82,2; 88,9) 71,2 (64,7; 77,0) 85,6 (82,0; 88,7) 71,2 (64,7; 77,0) n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; NE = nelze stanovit; OR = objektivní odpověď; CBR = výskyt klinické odpovědi; PFS = přežití bez progrese. * Sekundární cílové parametry jsou založeny na potvrzených i nepotvrzených odpovědích podle kritérií RECIST 1.1. Na obrázku 1 níže jsou znázorněny Kaplanovy-Meierovy křivky PFS na základě aktualizovaného data uzavření sběru údajů 31. května 2017. Obrázek 1. Kaplanův-Meierův graf přežití bez progrese (zhodnocení zkoušejícím, populace intent-to-treat) – studie PALOMA-2 (31. května 2017) PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo. Byla provedena série analýz PFS u předem specifikovaných podskupin na základě prognostických faktorů a výchozích parametrů s cílem prozkoumat vnitřní konzistenci účinku léčby. Bylo pozorováno snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch ramene s palbociklibem a letrozolem ve všech jednotlivých podskupinách pacientek definovaných podle stratifikačních faktorů a výchozích parametrů v primární a aktualizované analýze. Toto snížení rizika, na základě data uzavření sběru údajů 31. května 2017, bylo pozorováno i nadále v těchto podskupinách: (1) pacientky s viscerálními metastázami (HR 0,62 [95% CI: 0,47, 0,81], medián přežití bez progrese [mPFS] 19,3 měsíce versus 12,3 měsíce), nebo bez viscerálních metastáz (HR 0,50 [95% CI: 0,37, 0,67], mPFS 35,9 měsíce versus 17,0 měsíce) a (2) pacientky s pouze kostním postižením (HR 0,41 [95% CI: 0,26, 0,63], mPFS 36,2 měsíce versus 11,2 měsíce), nebo bez pouze kostního postižení (HR 0,62 [95% CI: 0,50, 0,78], mPFS 24,2 měsíce versus 14,5 měsíce). Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni palbociklibu s letrozolem bylo pozorováno u 512 pacientek, u kterých byla nádorová tkáň testována pozitivně na expresi Rb proteinu imunohistochemicky (IHC), (HR 0,543 [95% CI: 0,433, 0,681], mPFS 27,4 měsíce versus 13,7 měsíce)]. U 51 pacientek IHC negativních na expersi Rb proteinu nebyl rozdíl mezi léčebnými rameny statisticky signifikantní (HR 0,868 [95% CI: 0,424, 1,777], mPFS 23,2 měsíce versus 18,5 měsíce) pro rameno palbociklibu s letrozolem vs. rameno placeba s letrozolem. Další sledované parametry účinnosti (OR a doba do první odpovědi [TTR]) v podskupinách pacientek s nebo bez viscerálního postižení na základě aktualizovaného data uzavření sběru údajů 31. května 2017 jsou zobrazeny v tabulce č. 7. Tabulka 7. Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním nebo bez viscerálního postižení ve studii PALOMA-2 (populace intent-to-treat; datum uzavření sběru údajů 31. května 2017) Viscerální postižení Bez viscerálního postižení IBRANCEs letrozolem (n = 214) Placebos letrozolem (n = 110) IBRANCEs letrozolem (n = 230) Placebos letrozolem (n = 112) OR [% (95% CI)] 59,8(52,9; 66,4) 46,4(36,8; 56,1) 36,1(29,9; 42,7) 31,3(22,8; 40,7) TTR, medián [měsíce (rozmezí)] 5,4(2,0; 30,4) 5,3(2,6; 27,9) 3,0(2,1; 27,8) 5,5(2,6; 22,2) n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď na základě potvrzených i nepotvrzených odpovědí podle kritérií RECIST 1.1; TTR = doba do první odpovědi v nádoru. V rámci aktualizovaných analýz byl medián doby od randomizace do druhé následné terapie 38,8 měsíců v rameni palbociklib + letrozol a 28,8 měsíců v rameni placebo + letrozol, HR 0,73 (95% CI: 0,58, 0.91). Výsledky konečné analýzy OS ze studie PALOMA-2 jsou uvedeny v tabulce 8. Po mediánu doby sledování 90 měsíců nebyly konečné výsledky OS statisticky významné. Kaplanův-Meierův graf OS je vyobrazen na obrázku 2. Tabulka 8. PALOMA-2 (populace intent-to-treat) – konečné výsledky celkového přežití Konečný údaj celkového přežití (OS) (uzavření sběru údajů 15. listopadu 2021) IBRANCEplus letrozol (n = 444) Placebo plus letrozol (n = 222) Počet příhod (%) 273 (61,5) 132 (59,5) Počet subjektů zůstávajících ve sledování (%) 112 (25,2) 43 (19,4) Medián OS (měsíce [95% CI]) 53,9 (49,8; 60,8) 51,2 (43,7; 58,9) Poměr rizik (95% CI) a p- hodnota † 0,956 (0,777; 1,177), p = 0,6755 †* CI = interval spolehlivosti. * Statisticky nevýznamné. † 2stranná p-hodnota log-rank testu stratifikovaného dle místa onemocnění (viscerální vs. neviscerální) na základě randomizace. Obrázek 2. Kaplanův-Meierův graf celkového přežití (populace intent-to-treat) - PALOMA-2 PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo. Randomizovaná studie PALOMA-3 fáze III: Přípravek IBRANCE v kombinaci s fulvestrantem Účinnost palbociklibu v kombinaci s fulvestrantem versus fulvestrant plus placebo byla hodnocena v mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii s paralelními skupinami vedené u žen s HR-pozitivním, HER2-negativním pokročilým karcinomem prsu, nevhodným k resekci nebo radioterapii s léčebným záměrem, bez ohledu na jejich menopauzální stav, jejichž onemocnění po předchozí endokrinní léčbě pokročilo do (neo)adjuvantního nebo metastazujícího stadia. Celkem bylo randomizováno 521 pre-/peri- a postmenopauzálních žen, u nichž onemocnění dále progredovalo nebo došlo k progresi do 12 měsíců od dokončení adjuvantní endokrinní léčby nebo u nichž onemocnění dále progredovalo nebo došlo k progresi do 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby pokročilého onemocnění, a to v poměru 2 : 1 do ramene s palbociklibem a fulvestrantem nebo placebem a fulvestrantem a byly stratifikovány podle zdokumentované senzitivity na předchozí hormonální léčbu, menopauzálního stavu při vstupu do studie (pre-/peri- versus postmenopauzální) a podle přítomnosti viscerálních metastáz. Pre/perimenopauzální ženy dostaly agonistu LHRH goserelin. Pacientky s pokročilým, symptomatickým, orgánovým šířením, které měly riziko život ohrožujících komplikací v krátkém časovém intervalu (včetně pacientek s masivním nekontrolovatelným výpotkem [pleuralním, perikardiálním, peritoneálním], plicní lymfangiitídou, a postižením jater více než 50 %), nebyly vhodné pro zařazení do studie. Pacientky dále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, zhoršení příznaků, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo odvolání souhlasu podle toho, co nastalo dříve. Přestup mezi léčebnými rameny nebyl povolen. Pacientky byly rovnoměrně rozděleny podle základních demografických a prognostických parametrů mezi rameno s palbociklibem plus fulvestrantem a rameno s placebem plus fulvestrantem. Medián věku pacientek zahrnutých do této studie byl 57 let (rozmezí 29-88). V každém léčebném ramenu byla většina pacientek bělošek, měla zdokumentovanou senzitivitu na předchozí hormonální léčbu a byla v postmenopauze. Přibližně 20 % pacientek byla v pre/perimenopauze. Všechny pacientky podstoupily předchozí systémovou léčbu a většina pacientek v každém léčebném ramenu podstoupila předchozí režim chemoterapie kvůli své primární diagnóze. Více než polovina (62 %) měla funkční stav podle škály ECOG PS 0, 60 % mělo viscerální metastázy a 60 % podstoupilo více než 1 předchozí hormonální režim kvůli své primární diagnóze. Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím hodnocené PFS podle kritérií RECIST 1.1. Podpůrné analýzy PFS byly založeny na nezávislém centrálním radiologickém zhodnocení (ICRR – Independent Central Radiology Review). Sekundární cílové parametry zahrnovaly OR, CBR, OS, bezpečnost a dobu do zhoršení sledovaného cílového parametru (TTD – time to deterioration), bolest jako sledovaný cílový parametr. Studie splnila svůj primární cílový parametr prodloužení zkoušejícím stanoveného PFS v průběžné analýze provedené u 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem specifikovanou hranici účinnosti dle Haybittle-Petoa (α = 0,00135) představující statisticky významné prodloužení PFS a klinicky smysluplný účinek léčby. Novější aktualizace údajů účinnosti je uvedena v tabulce 9. Při mediánu doby sledování 45 měsíců byla provedena konečná analýza OS, a to na základě 310 příhod (60 % randomizovaných pacientek). Ve srovnání s ramenem placeba s fulvestrantem byl v rameni palbociklibu s fulvestrantem pozorován 6,9měsíční rozdíl v mediánu OS. Tento výsledek nebyl statisticky významný s ohledem na předem specifikovanou hladinu významnosti 0,0235 (1stranná). V rameni placeba s fulvestrantem podstoupilo 15,5 % randomizovaných pacientek léčbu palbociklibem a jinými inhibitory CDK jako následnou léčbu po progresi onemocnění. Výsledky zkoušejícím stanoveného PFS a konečné údaje OS ze studie PALOMA-3 jsou uvedeny v tabulce 9. Příslušné Kaplanovy-Meierovy křivky jsou znázorněny na obrázcích 3 a 4. Tabulka 9. Výsledky účinnosti – studie PALOMA-3 (zhodnocení zkoušejícím, intent-to-treat population) Aktualizovaná analýza (datum uzavření údajů 23. říjen 2015) IBRANCEs fulvestrantem (n=347) Placebos fulvestrantem (n=174) Přežití bez progrese (PFS) Počet příhod (%) 200 (57,6) 133 (70) Medián [měsíce (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6) Poměr rizik (95% CI) a p-hodnota 0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001 Sekunární cílové parametry účinnosti OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8) OR (měřitelné onemocnění) [% (95% CI)] 33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8) CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3) Konečný údaj celkového přežití (OS)(datum uzavření sběru údajů: 13. dubna 2018) Počet příhod (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Medián [měsíce (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6) Poměr rizik (95% CI) a p-hodnota † 0,814 (0,644; 1,029) p = 0,0429 †* CBR = klinický benefit; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; OR = objektivní odpověď. Sekundární cílové parametry jsou založeny na potvrzených i nepotvrzených odpovědích podle kritérií RECIST 1.1. *Není statisticky významné. †1stranná p-hodnota log-rank testu stratifikovaného dle přítomnosti viscerálních metastáz a senzitivity na předchozí endokrinní léčbu na základě randomizace. Obrázek 3. Kaplanův–Meierův graf přežití bez progrese (zhodnocení zkoušejícím, populace intent-to-treat) – studie PALOMA-3 (datum uzavření sběru údajů: 23. října 2015) FUL = fulvestrant; PAL =palbociklib; PBO = placebo. Bylo pozorováno snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni s palbociklibem plus fulvestrantem ve všech jednotlivých podskupinách pacientek definovaných podle stratifikačních faktorů a výchozích parametrů. To bylo patrné u pre/perimenopauzálních žen (HR 0,46 [95% CI: 0,28, 0,75]) a postmenopauzálních žen (HR 0,52 [95% CI: 0,40,0,66]) a pacientek s viscerální lokalizací metastazujícího onemocnění (HR 0,50 [95% CI: 0,38,0,65]) a pacientek s neviscerální lokalizací metastazujícího onemocnění (HR 0,48 [95% CI: 0,33,0,71]). Přínos byl rovněž pozorován bez ohledu na linie předchozí léčby v případě metastazujícího onemocnění, ať už šlo o linii 0 (HR 0,59 [95% CI: 0,37,0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32,0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30,0,76]) nebo ≥ 3 (HR 0,59 [95% CI: 0,28,1,22]). Obrázek 4. Kaplanův-Meierův graf celkového přežití (populace intent-to-treat) – studie PALOMA-3 (datum uzavření sběru údajů: 13. dubna 2018) FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PBO = placebo. Další hodnocené účinnostní parametry (OR a TTR) v podskupinách pacientek s nebo bez viscerálního postižení jsou zobrazeny v tabulce 10. Tabulka 10. Výsledky účinnosti u onemocnění s viscerálním a bez viscerálního postižení ve studii PALOMA-3 (intent-to-treat populace) Viscerální postižení Bez viscerálního postižení IBRANCE sfulvestrantem (n=206) Placebo sfulvestrantem (n=105) IBRANCE sfulvestrantem (n=141) Placebo sfulvestrantem (n=69) OR [%, (95% CI)] 35,0 13,3 13,5 14,5 (28,5; 41,9) (7,5; 21,4) (8,3; 20,2) (7,2; 25,0) TTR, Medián [měsíce (rozmezí)] 3,8(3,5; 16,7) 5,4(3,5; 16,7) 3,7(1,9; 13,7) 3,6(3,4; 3,7) n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď na základě potvrzených i nepotvrzených odpovědí podle kritérií RECIST 1.1; TTR = doba do první odpovědi v nádoru (time to first tumour response). Pacientkami nahlášené příznaky byly zhodnoceny pomocí dotazníku kvality života (QLQ)-C30 Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC – European Organisation for Research and Treatment of Cancer) a jejího modulu pro nádorové onemocnění prsu (EORTC QLQ-BR23). Celkem 335 pacientů v rameni s palbociklibem plus fulvestrantem a 166 pacientů v rameni pouze s fulvestrantem vyplnilo dotazník při vstupní návštěvě a alespoň při jedné z následných návštěv. Doba do zhoršení byla předem specifikována jako doba mezi vstupem do studie a prvním výskytem ≥ 10bodového zvýšení skóre příznaku bolesti od výchozí hodnoty. Přidání palbociklibu k fulvestrantu vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu významného prodloužení doby do zhoršení příznaku bolesti v porovnání s placebem plus fulvestrantem (medián 8,0 měsíců versus 2,8 měsíců; HR = 0,642 [95% CI 0,487, 0,846]; p < 0,001). Pediatrická populace Otevřená randomizovaná část fáze 2 studie A5481092 porovnávala účinnost kombinace palbociklibu s irinotekanem (IRN) a temozolomidem (TMZ) se samotným IRN a TMZ při léčbě pediatrické populace (ve věku od 2 do < 18 let) a mladých dospělých (ve věku od 18 do 20 let) s r/r EWS, pro které není k dispozici standardní léčba. Byla provedena předem specifikovaná předběžná analýza na základě 33 případů přežití bez události (event free survival, EFS) (61,1 % z 54 účastníků). Pozorovaný HR pro palbociklib + IRN + TMZ v porovnání se samotným IRN + TMZ byl 2,03 (95% CI: 0,902; 4,572; stratifikovaná jednostranná p-hodnota = 0,9621). Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem IBRANCE u všech podskupin pediatrické populace v léčbě karcinomu prsu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).