IBRANCE 100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EF01.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanizmus účinku Palbociklib je vysoko selektívny reverzibilný inhibítor cyklín-dependentných kináz (CDK) 4 a 6. Cyklín D1 a CDK4/6 sú súčasťou viacerých signálnych dráh, ktoré vedú k proliferácii buniek. Farmakodynamické účinky Prostredníctvom inhibície CDK4/6 palbociklib redukuje bunkovú proliferáciu blokovaním postupu bunky z G1 fázy do S fázy bunkového cyklu. Testovanie palbociklibu na panele molekulárne profilovaných bunkových línií karcinómu prsníka odhalilo vysokú aktivitu proti luminálnemu karcinómu prsníka, najmä ER-pozitívnemu karcinómu prsníka. V testovaných bunkových líniách úbytok retinoblastómu (RB) bol spojený s úbytkom aktivity palbociklibu. V následnom klinickom skúšaní s novými nádorovými vzorkami sa však nepozoroval žiadny vzťah medzi expresiou RB1 a odpoveďou nádoru. Rovnako sa nepozoroval žiadny vzťah pri hodnotení odpovede na palbociklib v in vivo modeloch so xenograftmi získanými od pacientov (PDX modely). Dostupné klinické údaje sú uvedené v časti týkajúcej sa klinickej účinnosti a bezpečnosti (pozri časť 5.1 ). Elektrofyziológia srdca Účinok palbociklibu na QT interval korigovaný s ohľadom na interval srdcovej frekvencie (QTc) bol hodnotený s použitím časovo priradeného elektrokardiogramu (EKG) hodnotiaceho zmenu oproti počiatočnej hodnote a príslušné farmakokinetické údaje u 77 pacientov s pokročilým karcinómom prsníka. Palbociklib nepredlžoval nijak klinicky relevantne QTc pri podávaní odporúčanej dávky 125 mg denne (v schéme 3/1). Klinická účinnosť a bezpečnosť Randomizované klinické skúšanie PALOMA-2 vo fáze 3: IBRANCE v kombinácii s letrozolom Účinnosť palbociklibu v kombinácii s letrozolom oproti letrozolu plus placebo bola hodnotená v medzinárodnom randomizovanom, dvojito-zaslepenom, placebom kontrolovanom, multicentrickom klinickom skúšaní s paralelnými skupinami u žien s ER-pozitívnym, HER2-negatívnym lokálne pokročilým karcinómom prsníka nevhodným na resekciu alebo rádioterapiu s kuratívnym zámerom alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktoré nepodstúpili predchádzajúcu systémovú liečbu ich pokročilého ochorenia. Celkom 666 žien po menopauze bolo randomizovaných v pomere 2:1 do ramena palbociklib plus letrozol alebo placebo plus letrozol. Boli stratifikované podľa lokalizácie ochorenia (viscerálna oproti neviscerálnej), intervalu bez ochorenia od konca (neo)adjuvantnej liečby po recidívu ochorenia (de novo výskyt metastáz oproti ≤ 12 mesiacov oproti > 12 mesiacov) a podľa typu predchádzajúcej (neo)adjuvantnej protinádorovej liečby (predchádzajúca hormonálna liečba oproti žiadnej predchádzajúcej hormonálnej liečbe). Pacientky s pokročilým, symptomatickým, viscerálnym rozsevom metastáz, ktoré mali riziko život ohrozujúcich komplikácií v krátkej dobe (vrátane pacientok s masívnymi nekontrolovanými výpotkami [pleurálny, perikardiálny, peritoneálny], pľúcnou lymfangitídou a viac ako 50 % postihnutím pečene), neboli vhodné pre zaradenie do klinického skúšania. Pacientky pokračovali v užívaní priradenej liečby, kým nedošlo k objektívnej progresii ochorenia, symptomatickému zhoršeniu, neprijateľnej toxicite, úmrtiu alebo zrušeniu súhlasu podľa toho, čo sa vyskytlo ako prvé. Prestup z jedného liečebného ramena do druhého nebol povolený. Rozloženie pacientok podľa vstupných demografických parametrov a prognostických charakteristík medzi ramenami palbociklib plus letrozol a placebo plus letrozol bolo vyvážené. Medián veku pacientok zaradených do tohto klinického skúšania bol 62 rokov (rozsah 28 - 89), 48,3 % pacientok dostávalo chemoterapiu a 56,3 % dostávalo antihormonálnu liečbu v rámci (neo)adjuvantnej liečby pred diagnostikovaním pokročilého karcinómu prsníka, pričom 37,2 % pacientok nedostalo žiadnu predchádzajúcu systémovú liečbu v (neo)adjuvantnom ponímaní. Väčšina pacientok (97,4 %) mala metastatické ochorenie pri vstupe do klinického skúšania, 23,6 % pacientok malo len postihnutie kostí a 49,2 % pacientok malo viscerálne postihnutie. Primárnym cieľom skúšania bolo prežívanie bez progresie (PFS) podľa hodnotenia skúšajúceho lekára, hodnotené podľa kritérií RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1. Sekundárne ciele týkajúce sa účinnosti zahŕňali objektívnu odpoveď (OR), hodnotenie klinického prínosu (CBR), bezpečnosť a zmenu kvality života (QoL). V deň ukončenia zberu údajov 26. februára 2016 klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ týkajúci sa zlepšenia PFS. Pozorovaná miera rizika (HR) bola 0,576 (95 % interval spoľahlivosti [CI]: 0,46; 0,72) v prospech palbociklibu s letrozolom, pričom podľa stratifikovaného log-rank testu bola 1-stranná p-hodnota < 0,000001. Aktualizovaná analýza primárneho a sekundárnych cieľov bola uskutočnená po ďalších 15 mesiacoch sledovania (dátum ukončenia zberu údajov: 31. máj 2017). Celkovo bolo pozorovaných 405 PFS príhod, 245 príhod (55,2 %) v ramene palbociklib plus letrozol a 160 príhod v porovnávacom ramene (72,1 %). V tabuľke 6 sú uvedené výsledky účinnosti z klinického skúšania PALOMA-2 pri primárnej a aktualizovanej analýze, ako boli vyhodnotené skúšajúcim lekárom a nezávislou kontrolou. Tabuľka 6. PALOMA-2 (populácia „s úmyslom liečiť“ [intent-to-treat, ITT]) - Výsledky účinnosti založené na primárnych a aktualizovaných dátumoch ukončenia zberu údajov Primárna analýza (ukončenie zberu údajov26. februára 2016) Aktualizovaná analýza (ukončenie zberu údajov31. mája 2017) IBRANCEplus letrozol (N = 444) Placebo plus letrozol (N = 222) IBRANCEplus letrozol (N = 444) Placebo plus letrozol (N = 222) Prežívanie bez progresie podľa hodnotenia skúšajúceho lekára Počet udalostí (%) 194 (43,7) 137 (61,7) 245 (55,2) 160 (72,1) Medián PFS [mesiace (95 % CI)] 24,8 (22,1; NE) 14,5 (12,9; 17,1) 27,6 (22,4; 30,3) 14,5 (12,3; 17,1) Miera rizika [(95 % CI) 0,576 (0,463; 0,718); p < 0,000001 0,563 (0,461; 0,687); p < 0,000001 a p-hodnota] Prežívanie bez progresie podľa nezávislého hodnotenia Počet udalostí (%) 152 (34,2) 96 (43,2) 193 (43,5) 118 (53,2) Medián PFS [mesiace (95 % CI)] 30,5 (27,4; NE) 19,3 (16,4; 30,6) 35,7 (27,7; 38,9) 19,5 (16,6; 26,6) Miera rizika (95 % CI) a 1-stranná p-hodnota 0,653 (0,505; 0,844); p = 0,000532 0,611 (0,485; 0,769); p = 0,000012 OR* [% (95 % CI)] 46,4 (41,7; 51,2) 38,3 (31,9; 45,0) 47,5 (42,8; 52,3) 38,7 (32,3; 45,5) OR* merateľné ochorenie[% (95 % CI)] 60,7 (55,2; 65,9) 49,1 (41,4; 56,9) 62,4 (57,0; 67,6) 49,7 (42,0; 57,4) CBR* [% (95 % CI)] 85,8 (82,2; 88,9) 71,2 (64,7; 77,0) 85,6 (82,0; 88,7) 71,2 (64,7; 77,0) N = počet pacientov; CI = interval spoľahlivosti; NE = nie je možné určiť; OR = objektívna odpoveď; CBR = miera klinického prínosu; PFS = prežívanie bez progresie. * Výsledky sekundárnych cieľov sú založené na potvrdených a nepotvrdených odpovediach podľa RECIST 1.1. Kaplan-Meierova krivka pre PFS vychádzajúca z aktualizovaného dátumu ukončenia zberu údajov 31. mája 2017 je zobrazená nižšie na obrázku 1. Obrázok 1. Kaplan-Meierova krivka prežívania bez progresie ochorenia (hodnotenie skúšajúcim lekárom, populácia „s úmyslom liečiť“) – klinické skúšanie PALOMA-2 (31. máj 2017) PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo. Vykonala sa séria vopred špecifikovaných podskupinových analýz PFS na základe prognostických faktorov a vstupných charakteristík, aby sa skúmala vnútorná konzistencia liečebného účinku. Zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia v prospech ramena palbociklib plus letrozol bolo pozorované vo všetkých podskupinách pacientok definovaných stratifikačnými faktormi a vstupnými charakteristikami v primárnej a aktualizovanej analýze. Na základe dátumu ukončenia zberu údajov 31. mája 2017 bolo toto zníženie rizika aj naďalej pozorované v nasledujúcich podskupinách: (1) u pacientok s viscerálnymi metastázami (HR 0,62 [95 % CI: 0,47; 0,81], medián prežívania bez progresie ochorenia [mPFS] 19,3 mesiacov oproti 12,3 mesiacom) alebo bez viscerálnych metastáz (HR 0,50 [95 % CI: 0,37; 0,67], mPFS 35,9 mesiacov oproti 17,0 mesiacom) a (2) u pacientok s iba kostným postihnutím (HR 0,41 [95 % CI: 0,26; 0,63], mPFS 36,2 mesiacov oproti 11,2 mesiacom) alebo s iným ako iba kostným postihnutím (HR 0,62 [95 % CI: 0,50; 0,78], mPFS 24,2 oproti 14,5 mesiacom). Podobne zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia v ramene palbociklib plus letrozol bolo pozorované u 512 pacientok, u ktorých bol tumor pozitívny na prítomnosť Rb proteínu pri imunohistochemickom testovaní (IHC) (HR 0,543 [95 % CI: 0,433; 0,681], mPFS 27,4 mesiacov oproti 13,7 mesiacov). U 51 pacientok, ktorých tumory boli negatívne na prítomnosť Rb proteínu pri IHC, nebol rozdiel medzi liečebnými ramenami štatisticky signifikantný (HR 0,868 [95 % CI: 0,424; 1,777], mPFS 23,2 mesiacov pre rameno palbociklib plus letrozol oproti 18,5 mesiacov pre rameno placebo plus letrozol. Ďalšie merania účinnosti (OR a času do odpovede [TTR]) hodnotené v podskupinách pacientok s viscerálnym postihnutím alebo bez neho na základe aktualizovaného dátumu ukončenia zberu údajov 31. mája 2017 sú zobrazené v tabuľke 7. Tabuľka 7. Výsledky účinnosti u pacientok s viscerálnym alebo neviscerálnym postihnutím z klinického skúšania PALOMA-2 (populácia „s úmyslom liečiť“ [ITT]; dátum ukončenia zberu údajov 31. máj 2017) Viscerálne postihnutie Neviscerálne postihnutie IBRANCEplus letrozol (N = 214) Placebo plus letrozol(N = 110) IBRANCEplus letrozol (N = 230) Placebo plus letrozol(N = 112) OR [% (95 % CI)] 59,8(52,9; 66,4) 46,4(36,8; 56,1) 36,1(29,9; 42,7) 31,3(22,8; 40,7) TTR, Medián [mesiace (rozsah)] 5,4(2,0; 30,4) 5,3(2,6; 27,9) 3,0(2,1; 27,8) 5,5(2,6; 22,2) N = počet pacientov; CI = interval spoľahlivosti; OR = objektívna odpoveď založená na potvrdených a nepotvrdených odpovediach podľa RECIST 1.1; TTR = čas do prvej odpovede tumoru. V čase aktualizácie analýz bol medián doby od randomizácie do druhej následnej liečby 38,8 mesiacov v ramene palbociklib + letrozol a 28,8 mesiaca v ramene placebo + letrozol, HR 0,73 (95 % CI: 0,58; 0,91). Výsledky z finálnej analýzy celkového prežívania (OS) z klinického skúšania PALOMA-2 sú prezentované v tabuľke 8. Pri mediáne doby následného sledovania 90 mesiacov neboli finálne výsledky OS štatisticky signifikantné. Kaplan-Meierova krivka OS je znázornená na obrázku 2. Tabuľka 8. PALOMA-2 (populácia „s úmyslom liečiť“) – finálne výsledky týkajúce sa celkového prežívania Finálne celkové prežívanie (OS)(dátum ukončenia zberu údajov 15. novembra 2021) IBRANCEplus letrozol (N = 444) Placeboplus letrozol (N = 222) Počet udalostí (%) 273 (61,5) 132 (59,5) Počet účastníkov, ktorí sa ďalej sledovali (%) 112 (25,2) 43 (19,4) Medián OS (mesiace [95 % CI)]) 53,9 (49,8; 60,8) 51,2 (43,7; 58,9) Miera rizika (95 % CI) a p-hodnota † 0,956 (0,777; 1,177); p = 0,6755 †* CI = interval spoľahlivosti. * Nie je štatisticky signifikantné. † 2-stranná p-hodnota z log-rank testu stratifikovaná podľa miesta ochorenia (viscerálne vs. neviscerálne) podľa randomizácie. Obrázok 2. Kaplan-Meierova krivka celkového prežívania (populácia „s úmyslom liečiť) - PALOMA-2 PAL= palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo. Randomizované klinické skúšanie PALOMA-3 vo fáze 3: IBRANCE v kombinácii s fulvestrantom Účinnosť palbociklibu v kombinácii s fulvestrantom oproti fulvestrantu s placebom bola hodnotená v medzinárodnom, randomizovanom, dvojito-zaslepenom, multicentrickom klinickom skúšaní s paralelnými skupinami u žien s HR-pozitívnym, HER2-negatívnym lokálne pokročilým karcinómom prsníka nevhodným na resekciu alebo rádioterapiu s kuratívnym zámerom alebo metastatickým karcinómom prsníka, nezávisle od ich menopauzálneho stavu, ktorých ochorenie progredovalo po predchádzajúcej endokrinnej liečbe v (neo)adjuvantnom ponímaní alebo systémovej liečbe metastatického ochorenia. Celkovo 521 pre/peri- a postmenopauzálnych žien, ktorých ochorenie progredovalo v priebehu 12 mesiacov od ukončenia adjuvantnej endokrinnej liečby alebo počas nej, či v rámci 1 mesiaca po endokrinnej liečbe pokročilého ochorenia, alebo počas nej, bolo randomizovaných v pomere 2 : 1 do ramien palbociklib plus fulvestrant alebo placebo plus fulvestrant a stratifikovaných podľa dokumentovanej citlivosti voči predchádzajúcej hormonálnej liečbe, menopauználneho stavu pri vstupe do skúšania (pre/peri-menopauzálne oproti po-menopauzálnym) a prítomnosti viscerálnych metastáz. Pre/perimenopauzálne ženy dostali agonistu LHRH, goserelín. Pacientky s pokročilým, symptomatickým, viscerálnym rozsevom metastáz, ktoré mali riziko život ohrozujúcich komplikácií v krátkej dobe (vrátane pacientok s masívnymi nekontrolovanými výpotkami [pleurálny, perikardiálny, peritoneálny], pľúcnou lymfangitídou a viac ako 50 % postihnutím pečene), neboli vhodné pre zaradenie do klinického skúšania. Pacientky pokračovali v užívaní priradenej liečby, kým nedošlo k objektívnej progresii ochorenia, symptomatickému zhoršeniu, neprijateľnej toxicite, úmrtiu alebo zrušeniu súhlasu, podľa toho, čo sa vyskytlo ako prvé. Prestup z jedného liečebného ramena na druhé nebol povolený. Rozloženie pacientok podľa vstupných demografických parametrov a prognostických charakteristík do ramena palbociklib plus fulvestrant a ramena placebo plus fulvestrant bolo vyvážené. Medián veku pacientok zaradených do tohto skúšania bol 57 rokov (rozsah 29 - 88). V každom z ramien liečby bola väčšina pacientok bielej rasy, s dokumentovanou citlivosťou na predchádzajúcu hormonálnu liečbu a po menopauze. Približne 20 % pacientok bolo pre/perimenopauzálnych. Všetky pacientky dostali predchádzajúcu systémovú liečbu a väčšina pacientok v každom z liečebných ramien dostala predchádzajúcu chemoterapiu kvôli primárnej diagnóze. ECOG skóre PS = 0 mala viac ako polovica (62 %) pacientok, 60 % malo viscerálne metastázy a 60 % dostalo viac ako 1 predchádzajúcu hormonálnu liečbu kvôli ich primárnej diagnóze. Primárnym cieľom klinického skúšania bolo skúšajúcim lekárom hodnotené PFS hodnotené podľa kritérií RECIST 1.1. Podporné PFS analýzy boli založené na nezávislej centrálnej rádiologickej kontrole. Sekundárne ciele zahŕňali OR, CBR, OS, bezpečnosť a čas do zhoršenia bolesti ako sledovaného cieľového parametra (TTD). Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ, predĺženie PFS hodnotené skúšajúcim lekárom pri predbežnej analýze vykonanej pri 82 % plánovaných PFS udalostí; výsledky prekročili vopred špecifikovanú Haybittle-Petovu hranicu účinnosti (α = 0,00135) dokazujúc tak štatisticky významné predĺženie PFS a klinicky významný účinok liečby. Novšia aktualizácia údajov ohľadom účinnosti je uvedená v tabuľke 9. Pri mediáne doby následného sledovania 45 mesiacov sa uskutočnila finálna analýza OS na základe 310 udalostí (60 % randomizovaných pacientov). Pozoroval sa 6,9-mesačný rozdiel v mediáne OS v ramene palbociklib plus fulvestrant v porovnaní s ramenom placebo plus fulvestrant. Tento výsledok nebol štatisticky signifikantný s ohľadom na vopred špecifikovanú úroveň signifikancie 0,0235 (1-stranná). V ramene placebo plus fulvestrant 15,5 % randomizovaných pacientov dostávalo palbociklib a iné inhibítory CDK ako následnú liečbu po progresii ochorenia. V tabuľke 9 sú uvedené výsledky PFS hodnoteného skúšajúcim a finálne údaje OS z klinického skúšania PALOMA-3. Relevantné Kaplan-Meierove krivky sú znázornené na obrázku 3 a 4 v uvedenom poradí. Tabuľka 9. Výsledky účinnosti – klinické skúšanie PALOMA-3 (hodnotenie skúšajúcim lekárom, populácia „s úmyslom liečiť“ [intent-to-treat, ITT]) Aktualizovaná analýza (ukončenie zberu údajov 23. októbra 2015) IBRANCEplus fulvestrant (N = 347) Placebo plus fulvestrant(N = 174) Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) Počet udalostí (%) 200 (57,6) 133 (76,4) Medián [mesiace (95 % CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6) Miera rizika (95 % CI) a p-hodnota 0,497 (0,398; 0,620); p < 0,000001 Sekundárne ciele účinnosti OR [% (95 % CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8) OR (merateľné ochorenie) [% (95 % CI)] 33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8) CBR [% (95 % CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3) Finálne celkové prežívanie (OS)(dátum ukončenia zberu údajov: 13. apríla 2018) Počet udalostí (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Medián [mesiace (95 % CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6) Miera rizika (95 % CI) a p-hodnota † 0,814 (0,644; 1,029) p = 0,0429 †* CBR = miera klinickej odpovede; CI = interval spoľahlivosti; N = počet pacientov; OR = objektívna odpoveď. Výsledky sekundárnych cieľov sú založené na potvrdených a nepotvrdených odpovediach podľa RECIST 1.1. * Štatisticky nesignifikantné. † 1-stranná p-hodnota stratifikovaného log-rank testu podľa prítomnosti viscerálnych metastáz a citlivosti na predchádzajúcu endokrinnú terapiu na základe randomizácie. Obrázok 3. Kaplan-Meierova krivka prežívania bez progresie ochorenia (hodnotenie skúšajúcim lekárom, populácia „s úmyslom liečiť“) – klinické skúšanie PALOMA-3 (dátum ukončenia zberu údajov: 23. októbra 2015) FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PBO = placebo Zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia v ramene palbociklib plus fulvestrant bolo pozorované vo všetkých podskupinách pacientok definovaných stratifikačnými faktormi a počiatočnými charakteristikami. Bolo to evidentné u pre/perimenopauzálnych žien (HR 0,46 [95 % CI: 0,28; 0,75]) a žien po menopauze (HR 0,52 [95 % CI: 0,40; 0,66]) a pacientok s viscerálnymi metastatickými ložiskami (HR 0,50 [95 % CI: 0,38; 0,65]) a pacientok s neviscerálnymi metastatickými ložiskami (HR 0,48 [95 % IS: 0,33; 0,71]). Prínos bol tiež pozorovaný nezávisle od počtu línií predchádzajúcej liečby pre metastatické ochorenie, či bol počet 0 (HR 0,59 [95 % CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95 % CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95 % CI: 0,30; 0,76]) alebo ≥ 3 línie (HR 0,59 [95 % CI: 0,28; 1,22]). Obrázok 4. Kaplan-Meierova krivka celkového prežívania (populácia „s úmyslom liečiť“) – klinické skúšanie PALOMA-3 (dátum ukončenia zberu údajov: 13. apríla 2018) FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PBO = placebo. Ďalšie výsledky účinnosti (OR a TTR) v podskupinách pacientok s viscerálnym postihnutím alebo bez neho sú zobrazené v tabuľke 10. Tabuľka 10. Výsledky účinnosti na viscerálne a neviscerálne postihnutie z klinického skúšania PALOMA 3 (populácia „s úmyslom liečiť“ [intent-to-treat, ITT]) Viscerálne postihnutie Neviscerálne postihnutie IBRANCEplus fulvestrant (N = 206) Placebo plusfulvestrant (N = 105) IBRANCEplus fulvestrant (N = 141) Placebo plusfulvestrant (N = 69) OR [%, (95 % CI)] 35,0 13,3 13,5 14,5 (28,5; 41,9) (7,5; 21,4) (8,3; 20,2) (7,2; 25,0) TTR, Medián [mesiace (rozsah)] 3,8(3,5; 16,7) 5,4(3,5; 16,7) 3,7(1,9; 13,7) 3,6(3,4; 3,7) N = počet pacientov; CI = interval spoľahlivosti; OR = objektívna odpoveď založená na potvrdených a nepotvrdených odpovediach podľa RECIST 1.1; TTR = čas do prvej odpovede tumoru Pacientkami hlásené príznaky boli hodnotené pomocou dotazníka kvality života (QLQ)-C30 Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny a jeho modulu rakoviny prsníka (EORTC QLQ- BR23). Celkom 335 pacientok v ramene palbociklib plus fulvestrant a 166 pacientok v ramene len s fulvestrantom vyplnilo dotazník pri vstupe do klinického skúšania a aspoň raz na ďalšej návšteve. Čas do zhoršenia bol vopred špecifikovaný ako čas medzi vstupom do klinického skúšania a prvým výskytom ≥ 10-bodového vzostupu oproti počiatočnej hodnote v skóre príznakov bolesti. Pridanie palbociklibu k fulvestrantu viedlo k prínosu, pokiaľ ide o príznaky, pretože významne znížilo čas do zhoršenia príznakov bolesti v porovnaní s ramenom placebo plus fulvestrant (medián 8,0 mesiacov oproti 2,8 mesiacov; HR = 0,64 [95 % CI: 0,49; 0,85]; p < 0,001). Pediatrická populácia Nezaslepená, randomizovaná časť klinického skúšania A5481092 fázy 2 porovnávala účinnosť kombinácie palbociklibu s irinotekanom (IRN) a temozolomidom (TMZ) oproti učinnosti len IRN a TMZ v liečbe pediatrických pacientov (vo veku 2 až < 18 rokov) a mladých dospelých (vo veku 18 až 20 rokov) s r/r EWS, pre ktorých nie je dostupná žiadna štandardná liečba. Vopred špecifikovaná predbežná analýza sa vykonala na základe 33 udalostí prežívania bez udalosti (EFS) (61,1 % z 54 účastníkov). Pozorované HR pre palbociklib + IRN + TMZ v porovnaní len s IRN + TMZ bolo 2,03 (95 % IS: 0,902; 4,572, stratifikovaná 1-stranná p-hodnota = 0,9621). Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s IBRANCE vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe karcinómu prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).