RYZODEG 100U/ML Injekční roztok v předplněném peru

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetika.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Inzuliny a analogy střednědobě nebo dlouhodobě působící v kombinaci s rychle působícími, k injekční aplikaci, ATC kód: A10AD06 Mechanismus účinku Inzulin-degludek a inzulin-aspart se specificky vážou na lidský inzulinový receptor a mají stejné farmakologické účinky jako lidský inzulin. Účinek inzulinu na snížení hladiny glukózy v krvi je způsoben usnadněným vychytáváním glukózy, které následuje po navázání inzulinu na receptory svalových a tukových buněk, a současnou inhibicí výdeje glukózy z jater. Farmakodynamické účinky Farmakodynamický účinek přípravku Ryzodeg je u jeho dvou složek výrazně oddělen (obrázek 1); výsledný profil účinku odráží jednotlivé složky – rychle působící inzulin-aspart a bazální složku inzulin- degludek. Bazální složka v přípravku Ryzodeg (inzulin-degludek) vytváří po subkutánní aplikaci rozpustné multihexamery vedoucí ke vzniku depotního úložiště, z něhož se inzulin-degludek postupně a pomalu absorbuje do oběhu. To vede k rovnoměrnému a stabilnímu účinku na snížení hladiny glukózy. Tento účinek je ve směsi s inzulin-aspartem zachován a neinterferuje s monomery inzulin-aspartu s rychlým účinkem. Rychlost infuze glukózy (mg/(kg*min)) Ryzodeg má rychlý nástup účinku, k němuž dochází brzy po aplikaci, takže zajistí postprandiální pokrytí, zatímco bazální složka má naopak plochý a stabilní profil účinku poskytující kontinuální pokrytí bazální potřeby inzulinu. Jedna dávka přípravku Ryzodeg účinkuje déle než 24 hodin. Čas od aplikace (hod.) Léčba IDegAsp 0,8 jednotek/kg Obrázek 1: Farmakodynamika, jedna dávka – Střední profil rychlosti infuze glukózy – Pacienti s diabetem 1. typu – 0,8 jednotek/kg Ryzodeg – studie 3539 Celkový a maximální účinek přípravku Ryzodeg na snížení hladiny glukózy se s rostoucími dávkami lineárně zvyšuje. Ustálený stav nastane po 2–3 dnech aplikace přípravku. Z hlediska farmakodynamického účinku tohoto léčivého přípravku není mezi staršími a mladšími pacienty žádný rozdíl. Klinická účinnost a bezpečnost Bylo provedeno sedm multinárodních randomizovaných kontrolovaných otevřených klinických studií k cílovým hodnotám (treat-to-target) v rozmezí 26 a 52 týdnů s celkově 1 761 pacienty s diabetem mellitem vystavenými léčbě přípravkem Ryzodeg (1 studie zahrnovala 362 pacientů s diabetem mellitem 1. typu a 6 studií zahrnovalo 1 399 pacientů s diabetem mellitem 2. typu). Ryzodeg podávaný jednou denně o.d. byl srovnáván s inzulin-glarginem (100 jednotek/ml) (IGlar) o.d. ve dvou hodnoceních u diabetu mellitu 2. typu (tabulka 1). Ryzodeg b.i.d. byl srovnáván s bifázickým inzulin- aspartem 30 (BIAsp 30) b.i.d. ve dvou studiích u diabetu mellitu 2. typu (tabulka 2) a v jednom hodnocení u diabetu mellitu 2. typu s inzulin-degludekem (IDeg) o.d. plus inzulin-aspart (IAsp) 2–4krát denně. V jednom hodnocení u diabetu mellitu 2. typu byl Ryzodeg o.d. srovnáván s inzulin-glarginem (IGlar) o.d. plus IAsp o.d. Po 26 týdnech léčby mohla být dávka přípravku Ryzodeg rozdělena do b.i.d. Ve všech hodnoceních byla u diabetu mellitu 2. typu povolena perorální antidiabetika (PAD). Ryzodeg o.d. plus inzulin-aspart (IAsp) byly také srovnány s inzulin-detemirem (IDet) plus IAsp podávanými jednou (o.d.) nebo dvakrát denně (b.i.d.) u diabetu mellitu 1. typu (tabulka 3). Při léčbě pacientů k cílovým hodnotám (treat-to-target) byla prokázána non-inferiorita změny HbA 1c (porovnávání výchozího stavu se stavem na konci studie) v 6 ze 7 studií ve srovnání se všemi porovnávanými přípravky. Non -inferiorita nebyla prokázána v jedné studii (srovnání IDegAsp b.i.d. s IDeg o.d. plus IAsp 2–4krát denně u diabetu mellitu 2. typu. Po dlouhodobé léčbě přípravkem Ryzodeg nedochází ke klinicky relevantní produkci protilátek proti inzulinu. Pacienti s diabetem mellitem 2. typu Ve dvou studiích kombinujících inzulin s PAD, v nichž byli zařazeni pacienti s diabetem 2. typu inzulin naivní (zahájení podávání inzulinu) i pacienti již inzulin užívající (intenzifikace inzulinu), se u přípravku Ryzodeg podávaného o.d. prokázala podobná glykemická kontrola (HbA 1c ) ve srovnání s IGlar podávaným v souladu s SPC (tabulka 1). Protože Ryzodeg obsahuje rychle působící prandiální inzulin (inzulin-aspart), vykazoval Ryzodeg při podání během jídla zlepšenou postprandiální glykemickou kontrolu ve srovnání s podávaným samotným bazálním inzulinem (výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 1). U přípravku Ryzodeg byla ve srovnání s inzulinem IGlar pozorována nižší frekvence noční hypoglykemie (definované jako příhody mezi půlnocí a 6. hodinou ranní potvrzené plazmatickou hladinou glukózy< 3,1 mmol/l nebo pacientovou potřebou pomoci třetí stranou) (tabulka 1). Přípravek Ryzodeg b.i.d. vykazoval u pacientů s diabetem mellitem 2. typu podobnou kontrolu hladiny glukózy (HbA 1c ) jako BIAsp 30 při dávkování b.i.d. Vykazuje výraznější zlepšení hladiny glukózy nalačno oproti pacientům léčeným inzulinem BIAsp 30. Ryzodeg vykazuje nižší frekvenci celkové i noční hypoglykemie (tabulka 2). Ryzodeg b.i.d. byl srovnáván s IDeg o.d. plus IAsp (2–4 injekce denně) u pacientů s diabetem mellitem 2. typu léčených bazálním inzulinem, kteří potřebovali intenzifikaci léčby inzulinem v době jídla. Návrh studie zahrnoval standardizovaný léčebný plán, avšak umožňoval určité úpravy, aby vyhovoval individuálním potřebám. Po 26 týdnech obě léčby zlepšily glykemickou kontrolu s odhadovaným průměrným snížením s přípravkem Ryzodeg (-1,23%) oproti IDeg plus IAsp (-1,42%) pro primární cílový bod změny oproti výchozí hodnotě HbA 1c . Předem stanovené rozmezí non-inferiority 0,4% [0,18 (-0,04; 0,41)] nebylo splněno. Mezi těmito dvěma léčebnými skupinami nebyly žádné statisticky významné rozdíly. V jednom hodnocení u pacientů s diabetem mellitem 2. typu léčených bazálním inzulinem, kteří potřebovali intenzifikaci léčby inzulinem v době jídla, byl Ryzodeg o.d. srovnáván s IGlar o.d. plus IAsp o.d. po dobu 26 týdnů. Po 26 týdnech, mohla být dávka přípravku Ryzodeg rozdělena do dávkování b.i.d. u větve s Ryzodeg a ve větvi s IGlar mohly být aplikovány dodatečné dávky IAsp při dalších jídlech (až 3krát denně). Návrh studie zahrnoval standardizovaný léčebný plán, avšak umožňoval určité úpravy, aby vyhovoval individuálním potřebám. Po 26 týdnech Ryzodeg o.d. prokázal podobnou glykemickou kontrolu (HbA 1c ) ve srovnání s IGlar o.d. plus IAsp o.d. (odhadovaná průměrná snížení jsou -1,01% vs. -1,09%). Po 38 týdnech Ryzodeg o.d. nebo b.i.d. prokázal podobnou glykemickou kontrolu (HbA 1c ) ve srovnání s IGlar o.d. plus IAsp 1–3krát denně (odhadovaná průměrná snížení jsou -1,17% vs. -1,26%). Během 26 týdnů Ryzodeg prokázal ve srovnání s IGlar o.d. plus IAsp nižší četnost nočních hypoglykémií (odhadovaná četnost 0,42 vs. 0,76 u jednoho pacienta za rok léčby) a 38 týdnů ( odhadovaná četnost 0,51 vs. 0,83 u jednoho pacienta za rok léčby). Pacienti s diabetem mellitem 1. typu U pacientů s diabetem mellitem 1. typu vede léčba přípravkem Ryzodeg o.d. s inzulinem IAsp u ostatních jídel k podobné kontrole hladiny glukózy (HbA 1c a plazmatická hladina glukózy nalačno) s nižší frekvencí noční hypoglykemie ve srovnání s režimem bazál-bolus u inzulinu IDet plus IAsp u všech jídel (tabulka 3). Po dlouhodobé léčbě přípravkem Ryzodeg nedochází ke klinicky relevantní produkci protilátek proti inzulinu. Tabulka 1 Výsledky dvou 26týdenních studií u diabetu mellitu 2. typu s přípravkem Ryzodeg podávaným jednou denně Ryzodeg (o.d.) 1 Pacienti inzulinnaivní IGlar (o.d.) 1 Pacienti inzulin naivní Ryzodeg (o.d.) 2 Pacienti užívajícíinzulin IGlar (o.d.) 2 Pacienti užívajícíinzulin N 266 263 230 233 Průměrná hodnota HbA 1c (%) Konec studie 7,2 7,2 7,3 7,4 Průměrná změna -1,65 -1,72 -0,98 -1,00 Rozdíl: 0,03 [-0,14; 0,20] Rozdíl: -0,03 [-0,20; 0,14] Plazmatická hladina glukózy na lačno (FPG) (mmol/l) Konec studie 6,8 6,3 6,3 6,0 Průměrná změna -3,32 -4,02 -1,68 -1,88 Rozdíl: 0,51 [0,09; 0,93] Rozdíl: 0,33 [-0,11; 0,77] Nárůst postprandiální hladiny glukózy 90 minut po podání jídla (plazma) (mmol/l) Konec studie 1,9 3,4 1,2 2,6 Průměrná změna -1,5 -0,3 -1,5 -0,6 Výskyt hypoglykemie (u jednoho pacienta za rok léčby) Závažná 0,01 0,01 0,00 0,04 Potvrzená 3 4,23 1,85 4,31 3,20 Poměr: 2,17 [1,59; 2,94] Poměr: 1,43 [1,07; 1,92] Noční potvrzená 3 0,19 0,46 0,82 1,01 Poměr: 0,29 [0,13; 0,65] Poměr: 0,80 [0,49; 1,30] 1 Režim dávkování jednou denně + metformin 2 Režim dávkování jednou denně + metformin ± pioglitazon ± inhibitor DPP-4 3 Potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody potvrzené plazmatickou hladinou glukózy < 3,1 mmol/l nebo pacientovou potřebou pomoci třetí stranou. Noční potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody mezi půlnocí a 6. hodinou ranní. Tabulka 2 Výsledky dvou 26týdenních studií u diabetu mellitu 2. typu s přípravkem Ryzodeg podávaným dvakrát denně Ryzodeg (b.i.d.) 1 Pacienti užívající inzulin BIAsp 30(b.i.d.) 1 Pacienti užívajícíinzulin Ryzodeg (b.i.d.) 2 Pacienti užívající inzulin BIAsp 30(b.i.d.) 2 Pacientiužívající inzulin N 224 222 280 142 Průměrná hodnota HbA 1c (%) Konec studie 7,1 7,1 7,1 7,0 Průměrná změna -1,28 -1,30 -1,38 -1,42 Rozdíl: -0,03 [-0,18; 0,13] Rozdíl: 0,05 [-0,10; 0,20] FPG (mmol/l) Konec studie 5,8 6,8 5,4 6,5 Průměrná změna -3,09 -1,76 -2,55 -1,47 Rozdíl: -1,14 [-1,53; -0,76] Rozdíl: -1,06 [-1,43; -0,70] Výskyt hypoglykemie (u jednoho pacienta za rok léčby) Závažná 0,09 0,25 0,05 0,03 Potvrzená 3 9,72 13,96 9,56 9,52 Poměr: 0,68 [0,52; 0,89] Poměr: 1,00 [0,76; 1,32] Noční potvrzená 3 0,74 2,53 1,11 1,55 Poměr: 0,27 [0,18; 0,41] Poměr: 0,67 [0,43; 1,06] 1 Režim dávkování dvakrát denně ± metformin ± pioglitazon ± inhibitor DPP-4 2 Režim dávkování dvakrát denně ± metformin 3 Potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody potvrzené plazmatickou hladinou glukózy < 3,1 mmol/l nebo pacientovou potřebou pomoci třetí stranou. Noční potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody mezi půlnocí a 6. hodinou ranní. Tabulka 3 Výsledky 26týdenní studie u diabetu mellitu 1. typu s přípravkem Ryzodeg jednou denně Ryzodeg (o.d.) 1 IDet (o.d./b.i.d.) 2 N 366 182 Průměrná hodnota HbA 1c (%) Konec studiePrůměrná změna 7,6-0,73 7,6-0,68 Rozdíl: -0,05 [-0,18; 0,08] FPG (mmol/l) Konec studiePrůměrná změna 8,7-1,61 8,6-2,41 Rozdíl: 0,23 [-0,46; 0,91] Výskyt hypoglykemie (u jednoho pacienta za rok léčby) Závažná 0,33 0,42 Potvrzená 3 39,2 44,3 Poměr: 0,91 [0,76; 1,09] Noční potvrzená 3 3,71 5,72 Poměr: 0,63 [0,49; 0,81] 1 Režim dávkování jednou denně + inzulin-aspart pokrývající prandiální potřebu inzulinu 2 Režim dávkování jednou nebo dvakrát denně + inzulin-aspart pokrývající prandiální potřebu inzulinu 3 Potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody potvrzené plazmatickou hladinou glukózy < 3,1 mmol/l nebo pacientovou potřebou pomoci třetí stranou. Noční potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody mezi půlnocí a 6. hodinou ranní. Kardiovaskulární bezpečnost Studie DEVOTE byla randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie řízená událostmi se zaměřením na inzulin-degludek, složku přípravku Ryzodeg s dlouhodobým účinkem. Studie měla střední dobu trvání 2 roky a srovnávala kardiovaskulární bezpečnost inzulin-degludeku oproti inzulin-glarginu (100 jednotek/ml) u 7 637 pacientů s diabetem mellitem 2. typu s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod. Předmětem primární analýzy byl čas od randomizace do prvního výskytu závažné nežádoucí kardiovaskulární příčiny (MACE) sestávající z 3 složek definovaných jako úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatální infarkt myokardu či nefatální cévní mozková příhoda (3složková MACE). Studie byla navržena jako non-inferiorní studie k vyloučení předem definované hranice rizika MACE 1,3 pro poměr rizik (HR) u inzulin-degludeku v porovnání s inzulin-glarginem. Kardiovaskulární bezpečnost inzulin- degludeku ve srovnání s inzulin-glarginem byla potvrzena (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (obr. 2). Výsledky analýz jednotlivých podskupin (např. pohlaví, trvání diabetu, skupina dle CV rizika a dle předchozího inzulinového režimu) byly v souladu s primární analýzou. Výchozí hodnota HbA 1c byla u obou léčených skupin 8,4 % a po 2 letech byla hodnota HbA 1c u inzulin-degludeku i inzulin-glarginu 7,5 %. Poměr rizik (95% CI) Inzulin delgudek Inzulin glargin N (%) N (%) Primární analýza (3složková MACE) CV úmrtí Nefatální cévní mozková příhoda Nefatální MI 0,91 (0,78-1,06) 325 (8,51) 356 (9,32) 0,96 (0,76-1,21) 136 (3,56) 142 (3,72) 0,90 (0,65-1,23) 0,85 (0,68-1,06) 71 (1,86) 144 (3,77) 79 (2,07) 169 (4,43) Všechny příčiny úmrtí 0,91 (0,76-1,11) 202 (5,29) 221 (5,79) 0,7 0,9 1 1,1 1,3 Ve prospěch inzulinu degludek Ve prospěch inzulinu glargin N: počet subjektů s první příhodou potvrzenou EAC po dobu trvání studie. %: Procento subjektů s první příhodou potvrzenou EAC, vztaženo k počtu randomizovaných subjektů. EAC: Event adjudication committee CV: kardiovaskulární. MI: infarkt myokardu. CI: 95% interval spolehlivosti. Obrázek 2 čárový graf - analýza 3složkové MACE a individuálních kardiovaskulárních cílových parametrů ve studii DEVOTE Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ryzodeg u následujících skupin: Novorozenci a děti od narození do 12 měsíců věku s diabetem mellitem 1. typu U všech podskupin pediatrické populace s diabetem mellitem 2. typu (viz bod 4.2 , informace o pediatrickém použití). Účinnost a bezpečnost přípravku Ryzodeg byly studovány v randomizované kontrolované klinické studii u dětí a dospívajících s diabetem mellitem 1. typu po dobu 16 týdnů (n=362). Větev léčená přípravkem Ryzodeg se skládala ze 40 léčených dětí ve věku 2–5 let, 61 dětí ve věku 6–11 let a 80 dospívajících ve věku 12–17 let. V týdnu 16 prokázal Ryzodeg, podávaný jednou denně s hlavním jídlem a s inzulin-aspartem podávaným s ostatními jídly, podobné snížení HbA 1c jako komparátor inzulin-detemir podávaný jednou nebo dvakrát denně spolu s inzulin-aspartem v době jídla. Rovněž FPG a SMPG nevykazovaly žádné rozdíly. V 16. týdnu byla průměrná celková denní dávka inzulinu 0,88 jednotky/kg ve větvi s přípravkem Ryzodeg oproti 1,01 jednotky/kg ve větvi s inzulin-detemirem. Výskyt potvrzených hypoglykemických příhod na jednoho pacienta/ a rok léčby (definice ISPAD 2009: 46,23 oproti 49,55) a nočních potvrzených hypoglykemií (5,77 oproti 5,40) byl srovnatelný u přípravku Ryzodeg s inzulin-detemirem, zatímco výskyt závažné hypoglykemie (0,26 oproti 0,07) byl vyšší ve větvi léčené přípravkem Ryzodeg. Tento rozdíl však nebyl statisticky významný. V každé skupině bylo hlášeno několik závažných hypoglykemických příhod. Pozorovaný výskyt závažných hypoglykemických příhod ve větvi léčené přípravkem Ryzodeg byl vyšší u subjektů ve věku 2–5 let v porovnání se subjekty ve věku 6–11 let či 12–17 let (0,42 oproti 0,21 respektive 0,21). Vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti u dospívajících pacientů s diabetem mellitem 2. typu bylo provedeno s použitím dat dospívajících a dospělých pacientů s diabetem mellitem 1. typu a dospělých pacientů s diabetem mellitem 2. typu. Toto posouzení podporuje použití přípravku Ryzodeg u dospívajících pacientů s diabetem mellitem 2. typu.