Ryzodeg 100 jednotiek/ml FlexPen injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Inzulíny a analógy na injekciu, strednodobo- alebo dlhodobo pôsobiace, kombinované s rýchlo pôsobiacimi. ATC kód: A10AD06. Mechanizmus účinku Inzulín degludek a inzulín aspartát sa špecificky viažu na ľudský inzulínový receptor, čo vedie k rovnakým farmakologickým účinkom, ako v prípade ľudského inzulínu. Účinok inzulínu na znižovanie hladiny glukózy v krvi je spôsobený uľahčeným vychytávaním glukózy po naviazaní inzulínu na receptory v svalových a tukových bunkách a súbežnou inhibíciou tvorby glukózy v pečeni. Farmakodynamické účinky Farmakodynamické účinky dvoch zložiek lieku Ryzodeg sú výrazne oddelené (obrázok 1) a výsledný profil účinku odzrkadľuje jednotlivé zložky – rýchlo pôsobiaci inzulín aspartát a bazálna zložka inzulín degludek. Bazálna zložka lieku Ryzodeg (inzulín degludek) vytvára po subkutánnom podaní injekcie rozpustné multihexaméry. Vznikne tak zásoba, z ktorej sa inzulín degludek kontinuálne a pomaly absorbuje do krvného obehu, čo vedie k rovnomernému a stabilnému účinku na znižovanie hladiny glukózy. Tento účinok sa zachováva v spoločnom prípravku s inzulínom aspartátom a nenarúša pôsobenie monomérov rýchlo pôsobiaceho inzulínu aspartátu. Rýchlosť infúzie glukózy (mg/(kg*min)) Ryzodeg má rýchly nástup účinku krátko po podaní injekcie, čím pokrýva potrebu v čase jedla, kým bazálna zložka má rovnomerný a stabilný profil účinku, takže kontinuálne pokrýva potrebu bazálneho inzulínu. Trvanie účinku jednej dávky lieku Ryzodeg je viac ako 24 hodín. Čas od podania injekcie (hodiny) Liečba IDegAsp 0,8 U/kg Obrázok 1: Farmakodynamické vlastnosti, Jednotlivá dávka – Priemerný profil rýchlosti infúzie glukózy – Pacienti s diabetom mellitus 1. typu – 0,8 U/kg lieku Ryzodeg – Skúšanie 3539 Celkový účinok lieku Ryzodeg a účinok lieku na maximálne zníženie hladiny glukózy sa lineárne zvyšujú s rastúcou dávkou. Ustálený stav nastane po 2–3 dňoch podávania lieku. Neexistuje žiaden rozdiel vo farmakodynamickom účinku tohto lieku medzi staršími a mladšími pacientmi. Klinická účinnosť a bezpečnosť Vykonalo sa sedem medzinárodných randomizovaných kontrolovaných otvorených klinických skúšaní typu „treat-to-target“ (liečba na dosiahnutie cieľa) trvajúcich medzi 26 a 52 týždňami, v ktorých celkovo 1 761 pacientov s diabetom mellitus (1 štúdia zahŕňala 362 pacientov s diabetom mellitus 1. typu a 6 štúdií zahŕňalo 1 399 pacientov s diabetom mellitus 2. typu) používalo Ryzodeg. V dvoch skúšaniach s diabetom mellitus 2. typu Ryzodeg podávaný raz denne sa porovnával s inzulínom glargínom (100 jednotiek/ml) (IGlar) raz denne (Tabuľka 1). V dvoch štúdiách s diabetom mellitus 2. typu Ryzodeg podávaný dvakrát denne sa porovnával s bifázickým inzulínom aspartátom 30 (BIAsp 30) dvakrát denne (Tabuľka 2) a v jednom skúšaní s diabetom mellitus 2. typu s inzulínom degludekom (IDeg) raz denne plus inzulínom aspartátom (IAsp) 2-4-krát denne. V jednom skúšaní s diabetom mellitus 2. typu sa Ryzodeg raz denne porovnával s inzulínom glargínom (IGlar) raz denne plus IAsp raz denne. Po 26 týždňoch liečby liekom Ryzodeg sa mohla dávka rozdeliť na dvakrát denne. Vo všetkých skúšaniach s diabetom mellitus typu 2 boli povolené perorálne antidiabetiká (OAD). Ryzodeg raz denne plus inzulín aspartát (IAsp) bol tiež porovnávaný s inzulínom detemirom (IDet) raz denne alebo dvakrát denne plus IAsp pri diabete 1. typu (Tabuľka 3). Bola potvrdená non-inferiorita zmeny HbA 1c od začiatku liečby po koniec štúdie v 6 zo 7 štúdií v porovnaní so všetkými komparátormi pri liečbe pacientov po dosiahnutie cieľa, zatiaľ čo non- inferiorita nebola potvrdená v jednej štúdií (porovnanie IDegAsp dvakrát denne s IDeg raz denne plus IAsp 2–4-krát denne) s diabetom mellitus 2. typu. Po dlhodobej liečbe liekom Ryzodeg nedochádza ku klinicky významnej tvorbe protilátok proti inzulínu. Pacienti s diabetom mellitus 2. typu V dvoch skúšaniach v režime kombinácie inzulínu a OAD u inzulín naivných pacientov s diabetom mellitus 2. typu (iniciácia podávania inzulínu), aj u pacientov, ktorí inzulín používali (intenzifikácia podávania inzulínu), mal Ryzodeg raz denne podobný účinok na glykemickú kontrolu (HbA 1c ) ako IGlar (podávaný podľa SPC) (Tabuľka 1). Pretože Ryzodeg obsahuje rýchlo pôsobiaci inzulín podávaný v čase jedla (inzulín aspartát) zlepšuje prandiálnu glykemickú kontrolu v čase jedla, v porovnaní s podaním len bazálneho inzulínu, pozri výsledky v Tabuľke 1. V prípade lieku Ryzodeg sa v porovnaní s IGlar pozorovala nižšia miera nočnej hypoglykémie (definovanej ako udalosti medzi polnocou a 6. hodinou rannou potvrdené hladinou glukózy v plazme < 3,1 mmol/l alebo ako situácia, keď pacient potrebuje pomoc tretej strany) (Tabuľka 1). Ryzodeg dvakrát denne má podobný účinok na glykemickú kontrolu (HbA 1c ) ako BIAsp 30 dvakrát denne u pacientov s diabetom mellitus 2. typu. Vykazuje výraznejšie zlepšenie glykémie nalačno a pacienti liečení liekom Ryzodeg dosahujú cieľovú hladinu glukózy v plazme 5 mmol/l rýchlejšie, ako pacienti liečení s BIAsp 30. Ryzodeg spôsobuje nižšiu mieru celkovej a nočnej hypoglykémie (Tabuľka 2). Ryzodeg dvakrát denne bol porovnávaný s IDeg raz denne plus IAsp (injekcie 2–4-krát denne) u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, ktorí boli liečení bazálnym inzulínom, ktorí potrebujú intenzifikovanú liečbu inzulínom v čase jedla. Dizajn štúdie zahŕňal štandardný plán liečby, ale umožňoval určité úpravy, aby spĺňal individuálne požiadavky. Obe liečby zlepšovali kontrolu glykémie s odhadovaným priemerným znížením pri lieku Ryzodeg (-1,23 %) v porovnaní s IDeg plus IAsp (-1,42 %) pre primárny koncový ukazovateľ zmeny z východiskovej hodnoty HbA 1c v 26. týždni. Toto nesplnilo vopred špecifikovaný rozsah non-inferiority 0,4 % [0,18 (-0,04; 0,41)]. Medzi týmito dvoma liečebnými skupinami neboli štatisticky signifikantné rozdiely. V jednom skúšaní s pacientmi s diabetom mellitus 2. typu, ktorí boli liečení bazálnym inzulínom, ktorí potrebujú intenzifikovanú liečbu inzulínom v čase jedla, bol Ryzodeg raz denne porovnaný s IGlar raz denne plus IAsp raz denne počas 26 týždňov. Po 26 týždňoch sa v ramene lieku Ryzodeg, dávkovanie lieku Ryzodeg mohlo rozdeliť na dávky dvakrát denne a v ramene IGlar mohli byť podávané ďalšie dávky IAsp počas ostatných jedál (až 3-krát denne). Dizajn štúdie zahŕňal štandardný plán liečby, ale umožňoval určité úpravy, aby spĺňal individuálne požiadavky. Ryzodeg raz denne preukázal po 26 týždňoch podobnú kontrolu glykémie (HbA 1c ) v porovnaní s IGlar raz denne plus IAsp raz denne (odhadované priemerné zníženie je -1,01 % vs. -1,09 %). Ryzodeg raz alebo dvakrát denne preukázal po 38 týždňoch podobnú kontrolu hypoglykémie (HbA 1c ) v porovnaní s IGlar raz denne plus IAsp 1–3 krát denne (odhadované priemerné zníženie je -1,17 % vs. -1,26 %). Ryzodeg preukázal nižší výskyt nočných hypoglykémií v porovnaní s IGlar raz denne plus IAsp počas 26 týždňov (odhadovaný výskyt 0,42 vs. 0,76 na pacientorok expozície) a 38 týždňov (odhadovaný výskyt 0,51 vs. 0,83 na pacientorok expozície). Pacienti s diabetom mellitus 1. typu U pacientov s diabetom mellitus 1. typu má liečba liekom Ryzodeg raz denne plus IAsp počas ostatných jedál podobný účinok na glykemickú kontrolu (HbA 1c a hladina glukózy v plazme nalačno) a nižšiu mieru nočnej hypoglykémie ako bazál/bolusový režim s IDet plus IAsp počas všetkých jedál (Tabuľka 3). Po dlhodobej liečbe liekom Ryzodeg nedochádza ku klinicky významnej tvorbe protilátok proti inzulínu. Tabuľka 1 Výsledky dvoch 26-týždňových skúšaní s diabetom mellitus 2. typu s liekom Ryzodeg podaným raz denne Ryzodeg (raz denne) 1 Bez predchádzajúcej liečby inzulínom IGlar (raz denne) 1 Bezpredchádzajúcej liečbyinzulínom Ryzodeg (raz denne) 2 Pacienti používajúci inzulín IGlar (raz denne) 2 Pacienti používajúci inzulín N 266 263 230 233 Priemerná hodnota HbA1c (%) Koniec skúšania 7,2 7,2 7,3 7,4 Priemerná zmena –1,65 –1,72 –0,98 –1,00 Rozdiel: 0,03 [–0,14; 0,20] Rozdiel: –0,03 [–0,20; 0,14] Glykémia nalačno (mmol/l) Koniec skúšania 6,8 6,3 6,3 6,0 Priemerná zmena –3,32 –4,02 –1,68 –1,88 Rozdiel: 0,51 [0,09; 0,93] Rozdiel: 0,33 [–0,11; 0,77] Zvýšenie prandiálnej glukózy v krvi 90 minút po jedle (Plazma) (mmol/l) Na konci skúšania 1,9 3,4 1,2 2,6 Priemerná zmena –1,5 –0,3 -1,5 -0,6 Miera hypoglykémie (na rok liečby pacienta) Závažná 0,01 0,01 0,00 0,04 Potvrdená 3 4,23 1,85 4,31 3,20 Pomer: 2,17 [1,59; 2,94] Pomer: 1,43 [1,07; 1,92] Nočná potvrdená 3 0,19 0,46 0,82 1,01 Pomer: 0,29 [0,13; 0,65] Pomer: 0,80 [0,49; 1,30] 1 Režim raz denne + metformín 2 Režim raz denne + metformín ± pioglitazón ± inhibítor DPP-4 3 Potvrdená hypoglykémia bola definovaná ako prípady potvrdené hladinou glukózy v plazme < 3,1 mmol/l alebo ako situácia, keď pacient potreboval pomoc tretej strany. Nočná potvrdená hypoglykémia bola definovaná ako prípady medzi polnocou a 6. hodinou rannou. Tabuľka 2 Výsledky dvoch 26-týždňových skúšaní s diabetom mellitus 2. typu s liekom Ryzodeg podaným dvakrát denne Ryzodeg (2x denne) 1 Pacienti používajúciinzulín BIAsp 30(2x denne) 1 Pacienti používajúciinzulín Ryzodeg (2x denne) 2 Pacienti používajúciinzulín BIAsp 30(2x denne) 2 Pacienti používajúciinzulín N 224 222 280 142 Priemerná hodnota HbA1c (%) Koniec skúšania 7,1 7,1 7,1 7,0 Priemerná zmena –1,28 –1,30 –1,38 –1,42 Rozdiel: –0,03 [–0,18; 0,13] Rozdiel: 0,05 [–0,10; 0,20] Glykémia nalačno (mmol/l) Koniec skúšania 5,8 6,8 5,4 6,5 Priemerná zmena –3,09 –1,76 –2,55 –1,47 Rozdiel: –1,14 [–1,53; –0,76] Rozdiel: –1,06 [–1,43; –0,70] Miera hypoglykémie (na rok liečby pacienta) Závažná 0,09 0,25 0,05 0,03 Potvrdená 3 9,72 13,96 9,56 9,52 Pomer: 0,68 [0,52; 0,89] Pomer: 1,00 [0,76; 1,32] Nočná potvrdená 3 0,74 2,53 1,11 1,55 Pomer: 0,27 [0,18; 0,41] Pomer: 0,67 [0,43; 1,06] 1 Režim dvakrát denne ± metformín ± pioglitazón ± inhibítor DPP-4 2 Režim dvakrát denne ± metformín 3 Potvrdená hypoglykémia bola definovaná ako prípady potvrdené hladinou glukózy v plazme < 3,1 mmol/l alebo ako situácia, keď pacient potreboval pomoc tretej strany. Nočná potvrdená hypoglykémia bola definovaná ako prípady medzi polnocou a 6. hodinou rannou. Tabuľka 3 Výsledky 26-týždňového skúšania s diabetom mellitus 1. typu s liekom Ryzodeg podávaným raz denne Ryzodeg (raz denne) 1 IDet (raz denne/2x denne) 2 N 366 182 Priemerná hodnota HbA1c (%) Koniec skúšaniaPriemerná zmena 7,6–0,73 7,6–0,68 Rozdiel: –0,05 [–0,18; 0,08] Glykémia nalačno (mmol/l) Koniec skúšaniaPriemerná zmena 8,7–1,61 8,6–2,41 Rozdiel: 0,23 [–0,46; 0,91] Miera hypoglykémie (na rok liečby pacienta) Závažná 0,33 0,42 Potvrdená 3 39,2 44,3 Pomer: 0,91 [0,76; 1,09] Nočná potvrdená 3 3,71 5,72 Pomer: 0,63 [0,49; 0,81] 1 Režim raz denne + inzulín aspartát na pokrytie potreby inzulínu v čase jedla 2 Režim raz alebo dvakrát denne + inzulín aspartát na pokrytie potreby inzulínu v čase jedla 3 Potvrdená hypoglykémia bola definovaná ako prípady potvrdené hladinou glukózy v plazme < 3,1 mmol/l alebo ako situácia, keď pacient potreboval pomoc tretej strany. Nočná potvrdená hypoglykémia bola definovaná ako prípady medzi polnocou a 6. hodinou rannou. Kardiovaskulárna bezpečnosť DEVOTE bolo randomizované, dvojito zaslepené a udalosťami riadené klinické skúšanie zamerané na inzulín degludek, dlhodobo pôsobiacu zložku lieku Ryzodeg. Skúšanie malo medián trvania 2 roky a porovnávalo kardiovaskulárnu bezpečnosť inzulínu degludeku s inzulínom glargínom (100 jednotiek/ml) u 7 637 pacientov s diabetom mellitus 2. typu s vysokým rizikom kardiovaskulárnych udalostí. Primárnou analýzou bol čas od randomizácie do prvého výskytu 3-komponentej významnej nežiaducej kardiovaskulárnej udalosti (MACE) definovanej ako kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda. Toto skúšanie bolo navrhnuté ako non-inferiórne skúšanie, aby sa vylúčila vopred špecifikovaná miera rizika (HR) 1,3 MACE porovnávajúca inzulín degludek s inzulínom glargínom. Kardiovaskulárna bezpečnosť inzulínu degludeku v porovnaní s inzulínom glagínom bola potvrdená (HR 0,91 [0,78; 1,06] (Obrázok 2). Výsledky analýzy podskupiny (napr. pohlavie, trvanie diabetu, kardiovaskulárne riziko a predchádzajúci inzulínový režim) boli v súlade s primárnou analýzou. Východisková hodnota HbA 1c bola 8,4 % v oboch liečebných skupinách a po 2 rokoch hodnota HbA 1c bola 7,5 % ako s inzulínom degludekom tak aj s inzulínom glargínom. Hazard Ratio (95% CI) Inzulí degludek Inzulín glargín N (%) N (%) Primárna analýza (3-zložková MACE) 0,91 (0,78-1,06) 0,96 (0,76-1,21) 325 (8,51) 356 (9,32) KV Úmrtie Nefatálna cievna mozgová príhoda Nefatálny IM 136 (3,56) 142 (3,72) 0,90 (0,65-1,23) 71 (1,86) 79 (2,07) 0,85 (0,68-1,06) 144 (3,77) 169 (4,43) Všetky prípady úmrtí 0,91 (0,76-1,11) 202 (5,29) 221 (5,79) 0,7 0,9 1 1,1 1,3 V prospech inzulínu degludeku V prospech inzulínu glargínu N: Počet jedincov s prvou udalosťou potvrdenou EAC počas skúšania. %: Percento jedincov s prvou udalosťou potvrdenou EAC v pomere k počtu randomizovaných jedincov. EAC: Komisia pre posudzovanie udalostí. KV: Kardiovaskulárny. IM: Infarkt myokardu. CI: 95 % interval spoľahlivosti. Obrázok 2: Pruhový graf analýzy kompozitnej 3-zložkovej MACE a individuálnych kardiovaskulárnych cieľových ukazovateľov v DEVOTE Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Ryzodeg v nasledujúcich prípadoch: Novorodenci a dojčatá od narodenia do veku 12 mesiacov s diabetom mellitus 1. typu Vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s diabetom mellitus 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Účinnosť a bezpečnosť lieku Ryzodeg boli sledované v randomizovanom kontrolovanom klinickom skúšaní u detí a dospievajúcich s diabetom 1. typu počas 16 týždňov (n=362). V ramene s liekom Ryzodeg bolo zaradených 40 detí vo veku 2–5 rokov, 61 detí vo veku 6–11 rokov a 80 dospievajúcich vo veku 12–17 rokov. Ryzodeg dávkovaný raz denne spolu s hlavným jedlom plus inzulínom aspartátom spolu s ostatnými jedlami, preukázali podobné zníženie HbA 1c po 16 týždňoch a žiadny rozdiel v FPG a SMPG v porovnaní s komparátorom inzulínom detemirom, dávkovaným raz alebo dvakrát denne plus inzulín aspartát v čase jedla. V 16. týždni bola priemerná celková denná dávka inzulínu 0,88 vs. 1,01 jednotky/kg v ramenách Ryzodeg a inzulín detemir, v uvedenom poradí. Výskyt (udalosti na pacientorok expozície) potvrdených hypoglykémií (ISPAD 2009 definícia: 46,23 vs 49,55) a nočných potvrdených hypoglykémií (5,77 vs 5,40) bol porovnateľný s liekom Ryzodeg verzus inzulín detemir, pričom výskyt závažných hypoglykémií (0,26 vs 0,07) bol vyšší v ramene s liekom Ryzodeg, hoci rozdiel nebol štatisticky signifikantný. Niekoľko závažných hypoglykémií bolo hlásených v každej skupine; pozorovaný výskyt závažných hypoglykémií v ramene s liekom Ryzodeg bol vyšší u jedincov vo veku 2–5 rokov v porovnaní s jedincami vo veku 6–11 rokov alebo 12–17 rokov (0,42 vs 0,21 a 0,21 v uvedenom poradí). Účinnosť a bezpečnosť u adolescentných pacientov s diabetom mellitus 2. typu bola hodnotená použitím údajov od adolescentných a dospelých pacientov s diabetom mellitus 1. typu a dospelých pacientov s diabetom mellitus 2. typu. Toto zhodnotenie podporuje použitie inzulínu Ryzodeg u adolescentných pacientov s diabetom mellitus 2. typu.