MOZOBIL 20MG/ML Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Jiná imunostimulancia; ATC kód: L03AX16 Mechanismus účinku Plerixafor je derivát bicyclamu, což je selektivní reversibilní antagonista chemokinového receptoru CXCR4, který blokuje vazbu kognátního ligandu stromálního buněčného faktoru-1α (SDF-1α), který je také znám jako CXCL12.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Leukocytóza a zvýšení počtu cirkulujících hematopoetických progenitorových buněk po podání plerixaforu se vysvětluje narušením vazby CXCR4 na jeho kognátní ligand s následným vyplavením zralých i pluripotentních buněk do systémového oběhu. Buňky CD34+ mobilizované plerixaforem jsou funkční a jsou schopny transplantace s dlouhodobou repopulační kapacitou. Farmakodynamické účinky Ve farmakodynamických studiích u zdravých dobrovolníků došlo po podání samotného plerixaforu k nejvyšší mobilizaci CD34+ buněk za 6 až 9 hodin po podání. Ve farmakodynamických studiích u zdravých dobrovolníků, v identickém dávkovém režimu plerixaforu společně s G-CSF jako ve studiích u pacientů, byl patrný setrvalý vzestup počtu CD34+ v periferní krvi za 4 až 18 hodin od podání plerixaforu s nejvyšší odezvou mezi 10 a 14 hodinou. Pro porovnání farmakokinetiky a farmakodynamiky plerixaforu po dávce 0,24 mg/kg a fixní dávce (20 mg) byla u dospělých pacientů s NHL (n=61) léčených dávkou 0,24 mg/kg nebo 20 mg plerixaforu provedena studie. Studie byla provedena u pacientů s tělesnou hmotností 70 kg nebo nižší (medián: 63,7 kg, min: 34,2 kg, max: 70 kg). Fixní dávka 20 mg vykazovala 1,43násobně vyšší expozici (AUC 0-10h ) než dávka 0,24 mg/kg (tabulka 2). Fixní dávka 20 mg také vykázala početně vyšší míru odpovědi (5,2% [60,0% vs. 54,8%] na základě lokálních laboratorních údajů a 11,7% [63,3% vs. 51,6%] na základě centrálních laboratorních údajů) při dosažení cíle ≥ 5 × 10 6 CD34+ buněk/kg než dávka mg/kg založená na tělesné hmotnosti. Medián doby k dosažení ≥ 5 × 10 6 CD34+ buněk/kg byl u obou léčených skupin 3 dny a bezpečnostní profil mezi skupinami byl podobný. Tělesná hmotnost 83 kg byla určena jako mezní hodnota pro převod pacientů z fixních dávek na dávkování založené na tělesné hmotnosti (83 kg × 0,24 mg = 19,92 mg/kg). Tabulka 2. Porovnání systémové expozice (AUC0-10h) fixního dávkovacího režimu a dávkování založeného na tělesné hmotnosti Dávkovací režim Geometrický průměr AUC fixní dávka 20 mg (n=30) 3991,2 0,24 mg/kg (n=31) 2792,7 poměr (90% CI) 1,43 (1,32; 1,54) Klinická účinnost a bezpečnost Ve dvou randomizovaných kontrolovaných klinických studiích fáze III u pacientů s ne-Hodgkinovským lymfomem nebo mnohočetným myelomem dostávali pacienti přípravek Mozobil 0,24 mg/kg nebo placebo každý večer před aferézou. Pacienti dostávali každé ráno G-CSF v dávce 0,01 mg/kg 4 dny před první dávkou plerixaforu nebo placeba a taktéž každé ráno před aferézou. Optimální (5 nebo 6 x 10 6 buněk/kg) a minimální (2 x 10 6 buněk/kg) počty CD34+ buněk/kg v daném počtu dní stejně jako primární sdružené cílové parametry účinnosti, jejichž součástí bylo úspěšné uchycení štěpu, jsou uvedeny v tabulkách 3 a 5; podíly pacientů, kteří dosáhli optimálního počtu CD34+ buněk/kg do dne provedení aferézy, jsou uvedeny v tabulkách 4 a 6. Tabulka 3. Výsledky účinnosti ve studii AMD3100-3101 – mobilizace CD34+ buněk u pacientů s ne-Hodgkinovským lymfomem Výsledný ukazatel účinnosti b Přípravek Mozobil a G-CSF(n=150) Placebo a G-CSF (n=148) hodnota p a Pacienti, kteří dosáhli ≥ 5 x 10 6 buněk/kg v≤ 4 dnech aferézy a úspěšného uchycení štěpu 86 (57,3%) 28 (18,9%) < 0,001 Pacienti, kteří dosáhli ≥ 2 x 10 6 buněk/kg v≤ 4 dnech aferézy a úspěšného uchycení štěpu 126 (84,0%) 64 (43,2%) < 0,001 a hodnota p vypočtena za použití Pearsonova Chi-kvadrát testu b Statisticky významný počet pacientů dosáhl ≥ 5 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě přípravkem Mozobil a G-CSF (n=89; 59,3%) než při léčbě placebem a G-CSF (n=29; 19,6%), p < 0,001; statisticky významně větší počet pacientů dosáhl ≥ 2 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě přípravkem Mozobil a G-CSF (n=130; 86,7%) než při léčbě placebem a G-CSF (n=70; 47,3%), p < 0,001. Tabulka 4. Studie AMD3100-3101 – Podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 5 x 10 6 CD34+ buněk/kg do dne aferézy u pacientů s ne-Hodgkinovským lymfomem Dny Podíl a při léčbě přípravkem Mozobil a G-CSF(n=147 b ) Podíl a při léčbě placebem a G-CSF (n=142 b ) 1 27,9% 4,2% 2 49,1% 14,2% 3 57,7% 21,6% 4 65,6% 24,2% a Procentuální podíl vypočtený Kaplan Meierovou metodou b n označuje všechny pacienty, kteří absolvovali aferézu alespoň jeden den Tabulka 5. Výsledky účinnosti studie AMD3100-3102 – mobilizace CD34+ buněk u pacientů s mnohočetným myelomem Ukazatel účinnosti b Přípravek Mozobil a G-CSF(n=148) Placebo a G-CSF (n=154) hodnota p a Pacienti, kteří dosáhli ≥ 6 x 10 6 buněk/kg v≤ 2 dnech aferézy a úspěšné uchycení štěpu 104 (70,3%) 53 (34,4%) < 0,001 a Hodnota p vypočtená statistickým postupem podle Cochrana-Mantela-Haenszela při korekci vstupního počtu krevních destiček b Statisticky větší počet pacientů dosáhl ≥ 6 x 106 buněk/kg v ≤ 2 dnů aferézy při léčbě přípravkem Mozobil a G-CSF (n=106; 71,6%) než při léčbě placebem a G-CSF (n=53; 34,4%), p < 0,001; statisticky významně vyšší počet pacientů dosáhl ≥ 6 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě přípravkem Mozobil a G-CSF (n=112; 75,7%) než při léčbě placebem a G-CSF (n=79; 51,3%), p < 0,001; statisticky významně vyšší počet pacientů dosáhl ≥ 2 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě přípravkem Mozobil a G-CSF (n=141; 95,3%) než při léčbě placebem a G-CSF (n=136; 88,3%), p=0,031. Tabulka 6. Studie AMD3100-3102 – Podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 6 x 10 6 CD34+ buněk/kg do dne aferézy u pacientů s mnohočetným myelomem Dny Podíl a při léčbě přípravkem Mozobil a G-CSF (n=144 b ) Podíl a při léčbě placebem a G-CSF (n=150 b ) 1 54,2% 17,3% 2 77,9% 35,3% 3 86,8% 48,9% 4 86,8% 55,9% a Procentuální podíl vypočten Kaplan Meierovou metodou b n označuje všechny pacienty, kteří absolvovali alespoň jeden den aferézy Zachránění pacienti U studie AMD3100-3101 vstoupilo do otevřené Záchranné procedury s přípravkem Mozobil a G-CSF 62 pacientů (10 ve skupině přípravek Mozobil + G-CSF a 52 ve skupině placebo + G-CSF ), kteří nemobilizují dostatečné množství buněk CD+34 a tak nemohou postoupit k transplantaci. Z těchto pacientů 55% (34 z 62) mobilizovalo ≥ 2 x10 6 /kg buněk CD34+ a prokázalo úspěšné uchycení štěpu. U studie AMD3100-3102 vstoupilo do Záchranné procedury 7 pacientů (všichni ve skupině placebo + G-CSF). Z těchto pacientů 100% (7 ze 7) mobilizovalo ≥ 2 x10 6 /kg buněk CD34+ a prokázalo úspěšný engraftment. Dávka hematopoetických kmenových buněk použitá pro každou transplantaci byla určena zkoušejícím a transplantovány nemusely být všechny hematopoetické kmenové buňky, které byly získány. U transplantovaných pacientů v klinických studiích fáze III byl medián doby do uchycení štěpu neutrofilů (10–11 dnů), medián doby do uchycení štěpu destiček (18–20 dnů) a trvanlivost štěpu po dobu 12 měsíců po transplantaci podobná ve skupině léčené přípravkem Mozobil i ve skupině placebové. Údaje o mobilizaci a uchycení štěpu z podpůrných klinických studií fáze II (plerixafor 0,24 mg/kg podávaný večer nebo ráno před aferézou) u pacientů s ne-Hodgkinským lymfomem, Hodgkinovou nemocí nebo mnohočetným myelomem, byly podobné jako údaje z klinických studií fáze III. V placebem kontrolovaných studiích došlo k násobnému zvýšení počtu buněk CD34+ v periferní krvi (buněk/µl) během 24hodinového období, pokud byla hodnocena doba ode dne před první aferézou až do okamžiku těsně před první aferézou (tabulka 7). Během tohoto 24hodinového období byla první dávka plerixaforu 0,24 mg/kg nebo placeba podána 10–11 hodin před aferézou. Tabulka 7. Znásobení počtu CD34+ buněk v periferní krvi po podání přípravku Mozobil Studie Přípravek Mozobil a G-CSF Placebo a G-CSF Medián Průměr (SD) Medián Průměr (SD) AMD3100-3101 5,0 6,1 (5,4) 1,4 1,9 (1,5) AMD3100-3102 4,8 6,4 (6,8) 1,7 2,4 (7,3) Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Mozobil u dětí ve věku 0 až 1 rok v případě myelosuprese způsobené chemoterapií při léčbě maligních onemocnění, které vyžadují autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ). Účinnost a bezpečnost přípravku Mozobil byly hodnoceny v otevřené, multicentrické, kontrolované studii u pediatrických pacientů se solidními tumory (včetně neuroblastomu, sarkomu, Ewingova sarkomu) nebo lymfomu, kteří byli způsobilí pro autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (DFI12860). Pacienti s leukémií, u kterých přetrvává vysoké procento postižení kostní dřeně před mobilizací, nebo kteří dříve podstoupili transplantaci kmenových buněk, byli vyloučeni. 45 pediatrických pacientů (od 1 roku do 18 let) bylo randomizováno v poměru 2:1 k léčbě přípravkem Mozobil v dávce 0,24 mg/kg plus standardní mobilizace (G-CSF s nebo bez chemoterapie) vs. kontrola (samotná standardní mobilizace). Medián věku byl 5,3 let (min:max 1:18) v rameni s přípravkem Mozobil vs. 4,7 let (min:max 1:17) v kontrolním rameni. Do léčebného ramene s plerixaforem byl randomizován pouze jeden pacient mladší 2 let. Došlo k nerovnováze mezi léčebnými rameny v počtu CD34+ buněk v periferní krvi v den před první aferézou (tj. před podáním plerixaforu), s méně cirkulujícími CD34+ buňkami v periferní krvi v rameni s plerixaforem. Medián výchozího počtu CD34+ buněk v periferní krvi byl 15 buněk/μl v rameni s přípravkem Mozobil vs. 35 buněk/μl v kontrolním rameni. Primární analýza ukázala, že u 80 % pacientů v rameni s přípravkem Mozobil došlo od rána dne předcházejícího první plánované aferéze do rána před aferézou minimálně ke zdvojnásobení počtu CD34+ buněk v periferní krvi vs. 28,6 % pacientů v kontrolním rameni (p=0,0019). Medián zvýšení počtu CD34+ buněk v periferní krvi od výchozího stavu do dne aferézy byl 3,2násobný v rameni s přípravkem Mozobil vs. 1,4násobný v kontrolním rameni.