AMIFAMPRIDINE SERB 10MG Tableta

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX05.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanismus účinku Amifampridin blokuje napěťově řízené draslíkové kanály, a tím prodlužuje presynaptickou depolarizaci buněčné membrány. Prodloužením akčního potenciálu zvyšuje přenos vápníku do nervových zakončení. Výsledné zvýšení koncentrací vápníku uvnitř buněk facilituje exocytózu vezikul obsahujících acetylcholin, což postupně zvyšuje neuromuskulární přenos. To zlepšuje svalovou sílu a amplitudy klidového sumačního svalového akčního potenciálu (CMAP) s celkově pozorovaným průměrným rozdílem 1,69 mV (95% CI 0,60 až 2,77). Farmakodynamické účinky Farmakodynamický profil amifampridinu byl hodnocen pro celou řadu dávek. Prospektivní, placebem kontrolovaná randomizovaná studie s 26 pacienty s Lambertovým-Eatonovým myastenickým syndromem (LEMS) zaznamenala klinickou účinnost amifampridinu ve standardní doporučené maximální dávce 60 mg/den (Sanders et al 2000). Dvě další studie s celkem 57 pacienty s LEMS přinesly údaje o vyšších dávkách amifampridinu. McEvoy et al 1989 přinesl údaje z krátkodobé studie s 12 pacienty s LEMS, která prokázala, že podávání amifampridinu v dávkách až do 100 mg/den po dobu 3 dnů bylo účinné v léčbě autonomních a motorických symptomů LEMS. Sanders et al 1998 předložil údaje o účinnosti a bezpečnosti léčby amifampridinem v dávkách až do 100 mg/den u 45 pacientů s LEMS, kteří byli léčeni v průměru 31 měsíců. Za výjimečných okolností mohou být vyšší dávky až do maxima 80 mg/den přínosem, jsou-li podávány za náležitého bezpečnostního sledování. Doporučuje se, aby titrace dávky od 60 mg/den do 80 mg/den byla prováděna v 5mg přírůstcích každých 7 dní. Postupné zvyšování dávky je třeba přerušit, jsou-li pozorovány jakékoli nežádoucí účinky nebo EKG abnormality. Na základě jednorázového podání 30 mg nebo 60 mg amifampridin-fosfátu zdravým dobrovolníkům byla hodnocena závislost QTc na farmakokinetických faktorech, vypovídající o účinku koncentrace amifampridinu na srdeční repolarizaci. Toto hodnocení bylo provedeno v rámci randomizované, dvojitě zaslepené zkřížené studie fáze I, jejímž cílem bylo určení vlivu amifampridin-fosfátu podávaného v těchto dávkách na EKG ve srovnání s placebem a moxifloxacinem (pozitivní kontrola) u pomalu acetylujících zdravých mužů a žen (n = 52). Při měření srdeční frekvence a doby trvání intervalů PR a QRS nebyly zjištěny žádné účinky amifampridin-fosfátu na srdeční frekvenci, atrioventrikulární převod nebo srdeční depolarizaci. U žádného subjektu se po podání amifampridin-fosfátu nevyskytly nové, klinicky významné morfologické změny na EKG. Na základě hodnocení intervalu QTc nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky amifampridin-fosfátu na srdeční repolarizaci. Klinická účinnost a bezpečnost Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná vyřazovací studie pro vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti amifampridin-fosfátu u pacientů s LEMS byla provedena u dospělých pacientů ve věku 18 let nebo starších (n=26). U pacientů byla udržována stabilní dávka a frekvence podávání amifampridin-fosfátu po dobu alespoň 7 dní před randomizací. V této čtyřdenní studii byli pacienti v den 0 randomizováni (1:1) do skupiny s amifampridin-fosfátem (v optimální dávce pro pacienta) nebo do skupiny s placebem. Výchozí posouzení bylo stanoveno v den 0. Primárním cílovým parametrem byla změna od výchozí hodnoty (change from baseline, CFB) ve skóre celkového dojmu pacienta (Patient (Subject) Global Impression, SGI) a kvantitativního skóre myasthenia gravis (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) v den 4. Sekundárním parametrem účinnosti byla změna oproti výchozí hodnotě u skóre CGI-I ve dni 4, které bylo určeno ošetřujícím lékařem. Pacientům bylo dovoleno užívat stabilní dávky periferně účinkujících inhibitorů cholinesterázy nebo kortikosteroidy. Pacienti současně užívající imunomodulační léčiva (např. azathioprin, mykofenolát, cyklosporin), rituximab, intravenózně podávaný imunoglobulin G a pacienti podstupující plazmaferézu byli ze studie vyloučeni. Medián věku pacientů byl 55,5 let (rozmezí: 31 až 75 let) a 62 % byly ženy a 38 % byli muži. Po 4denním dvojitě zaslepeném období s přerušením si pacienti léčení amifampridin-fosfátem udrželi svalovou sílu oproti pacientům léčeným placebem, u kterých se projevilo zhoršení svalové síly. Pozorovaný průměrný rozdíl v celkovém skóre QMG a změna SGI oproti výchozímu skóre mezi jednotlivými léčbami byla -6,54 (95% CI: -9,78, -3,29; p=0,0004) a 2,95 (95% CI: 1,53, 4,38; p=0,0003), obě hodnoty statisticky významné ve prospěch amifampridin-fosfátu. Kromě toho prokázalo CGI-I skóre v den 4 určené lékařem významné zlepšení u pacientů užívajících amifampridin-fosfát ve srovnání s placebem (p=0,0020). Tabulka 2: Souhrn změn primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti oproti výchozímu stavu Hodnocení Amifampridin (n=13) Placebo (n=13) QMG skóre a LS průměr d 0,00 6,54 Odchylka LS průměru (95% CI) -6,54 (-9,78; -3,29) p-hodnota d 0,0004 SGI skóre b LS průměr d -0,64 -3,59 Odchylka LS průměru (95% CI) 2,95 (1,53; 4,38) p-hodnota d 0,0003 CGI-I skóre c Průměr (SD) 3,8 (0,80) 5,5 (1,27) p-hodnota e 0,0020 a Celkový rozsah QMG skóre 0–39, 13 položek, 0–3 body v každém testu. Více bodů = horší příznaky. b SGI je 7bodová stupnice, která hodnotí celkový dojem účinků hodnocené léčby (1=hrozný až 7=nadšen(a)). c CGI-I je 7bodová stupnice na základě změn příznaků, chování a funkčních schopností (1=velké zlepšení až 7=velké zhoršení). d CFB pro celkové skóre QMG byla modelována jako odpověď s pevnými podmínkami účinků pro léčbu a skóre QMG ve výchozím stavu. e p-hodnota pro rozdíly v léčbě na základě Wilcoxonova rank sum testu. Referenční léčivý přípravek obsahující amifampridin byl registrován za „výjimečných okolností”. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích referenčního léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován dle souhrnu údajů o přípravku referenčního léčivého přípravku.