Amifampridine SERB 10 mg tablety

Farmakoterapeutická skupina: iné lieky na centrálnu nervovú sústavu, ATC kód: N07XX05. Mechanizmus účinku Amifampridín blokuje draslíkové kanály závislé od napätia, a tým predlžuje depolarizáciu presynaptickej bunkovej membrány.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Predĺženie akčného potenciálu uľahčuje transport vápnika do nervového zakončenia. Výsledné zvýšenie vnútrobunkových koncentrácií vápnika uľahčuje exocytózu vezikúl obsahujúcich acetylcholín, čo zasa uľahčuje neuromuskulárny prenos. Tým sa zvyšuje svalová sila a amplitúdy zloženého akčného potenciálu svalu (CMAP) v kľude s celkovým posudzovaným priemerným rozdielom 1,69 mV (95 % IS; 0,60 až 2,77). Farmakodynamické účinky Farmakodynamický profil amifampridínu sa skúmal pre veľké množstvo dávok. V jednej perspektívnej, placebom kontrolovanej, randomizovanej štúdii zahŕňajúcej 26 pacientov s Lambertovým-Eatonovým myastenickým syndrómom sa nahlásila klinická účinnosť amifampridínu pri štandardnej odporúčanej maximálnej dávke 60 mg/deň (Sanders a kol. 2000). V ďalších dvoch štúdiách zahŕňajúcich celkovo 57 pacientov s LEMS sa hlásili údaje o vyšších dávkach amifampridínu. McEvoy a kol. (1989) hlásili údaje z krátkodobej štúdie zahŕňajúcej 12 pacientov s LEMS, z ktorých vyplynulo, že podávanie amifampridínu v dávkach do 100 mg/deň počas 3 dní je účinné pri liečbe autonómnych a motorických symptómov LEMS. Sanders a kol. (1998) prezentovali údaje o účinnosti a bezpečnosti amifampridínovej liečby v dávkach do 100 mg/deň u 45 pacientov s LEMS, ktorí boli liečení priemerne 31 mesiacov. Vyššie dávky, maximálne do 80 mg/deň, môžu byť preto za mimoriadnych okolností prínosom, keď sa náležite sleduje bezpečnosť. Pri titrácii dávky zo 60 mg/deň na 80 mg/deň sa odporúča postupné zvyšovanie o 5 mg každých 7 dní. Stúpajúca titrácia dávky sa má prerušiť, keď sa objaví akákoľvek nežiaduca reakcia alebo abnormalita na EKG. Účinok jednorazovej dávky amifampridín fosfátu 30 mg alebo 60 mg sa použil na zhodnotenie vzťahu farmakokinetiky a QTc koncentrácie lieku pri expozícii srdcovej repolarizácie u zdravých dobrovoľníkov. Toto hodnotenie sa uskutočnilo v 1. fáze dvojito zaslepenej, randomizovanej, skríženej štúdie zameranej na definovanie účinkov amifampridín fosfátu na EKG v týchto dávkach v porovnaní s placebom a moxifloxacínom (pozitívna kontrola) u zdravých mužov a žien, u ktorých dochádza k pomalej acetylácii (n = 52). Amifampridín fosfát nemal žiaden vplyv na srdcovú frekvenciu, atrioventrikulárne vedenie, ani na srdcovú depolarizáciu na základe meraní srdcovej frekvencie, dĺžky intervalu PR a QRS. Po podaní amifampridín fosfátu nedošlo u žiadneho účastníka k novým klinicky relevantným morfologickým zmenám na EKG. Na základe hodnotenia pomocou intervalu QTc nebol pozorovaný žiadny vplyv amifampridín fosfátu na srdcovú repolarizáciu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti amifampridín fosfátu sa u pacientov s LEMS vykonala dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s randomizovaným vysadením lieku u dospelých pacientov vo veku 18 rokov a starších (n = 26). Pacienti sa pred randomizáciou udržiavali stabilnou dávkou v nemennej frekvencii podávania minimálne 7 dní. V tejto štvordňovej štúdii boli pacienti randomizovaní (1:1), pričom sa pacientom počas Dňa 0 podal amifampridín fosfát (v optimálnej dávke pre pacienta) alebo placebo. Východiskové hodnoty sa získali v Deň 0. Primárnymi koncovými výsledkami boli zmeny vzhľadom na východiskovú hodnotu (Change from baseline – CFB) v skóre celkového účinku na pacienta (Patient Global Impression – SGI) a Kvantitatívne stanovenie Mysténia gravis (Quantitative Myasthenia Gravis (QMG)) v Deň 4. Sekundárnym koncovým výsledkom účinnosti bola zmena vzhľadom na východiskovú hodnotu v Deň 4 v rámci CGI-I skóre, určená ošetrujúcimi lekármi. Pacienti mohli užívať stabilnú dávku periférne účinkujúcich inhibítorov cholínesterázy alebo kortikosteroidov. Pacienti, ktorí sa nedávno podrobili imunomodulačnej terapii (napr. podávaniu azatioprínu, mykofenolátu, cyklosporínu), ktorí dostávali rituximab, imunoglobulín G intravenózne alebo ktorí sa podrobili plazmaferéze, boli zo štúdie vylúčení. Priemerný vek pacientov bol 55,5 roka (rozsah: 31 až 75 rokov), pričom 62 % z nich boli ženy a 38 % muži. Po 4 dňoch dvojito zaslepeného obdobia vysadenia si pacienti liečení amifampridín fosfátom udržali svalovú silu, u pacientov, ktorým sa podávalo placebo, došlo k zhoršeniu svalovej sily. Pozorované priemerné rozdiely zmeny celkovej hodnoty QMG a SGI vzhľadom na východiskovú hodnotu pri rôznych postupoch liečby bol -6,54 (95 % CI: -9,78, -3,29; p=0,0004) a 2,95 (95 % CI: 1,53, 4,38; p=0,0003), obe štatisticky signifikantné v prospech amifampridín fosfátu. Okrem toho, lekármi určené skóre CGI-I v Deň 4 ukázalo výrazné zlepšenie u pacientov, u ktorých pokračovalo podávanie amifampridín fosfátu, oproti pacientom, ktorým sa podávalo placebo (p=0,0020). Tabuľka 2: Súhrn zmien v rámci primárnych a sekundárnych výsledných účinností vzhľadom na východiskové hodnoty Hodnotenie Amifampridín (n=13) Placebo (n=13) Skóre QMG a Priemer metódy najm. štvorcov d 0,00 6,54 Rozdiel Priemeru metódy najm. štvorcov (95 % CI) -6,54 (-9,78, -3,29) p-hodnota d 0,0004 SGI Skóre b Priemer metódy najm. štvorcov d -0,64 -3,59 Rozdiel Priemeru metódy najm. štvorcov (95 % CI) 2,95 (1,53, 4,38) p-hodnota d 0,0003 CGI-I Skóre c Priemer (štand. odchýlka) 3,8 (0,80) 5,5 (1,27) p-hodnota e 0,0020 a Rozsah skóre celkovej hodnoty QMG 0 – 39, 13 položiek, 0 – 3 body na celý test. Čím viac bodov = horšie príznaky. b SGI je 7-bodová stupnica, prostredníctvom ktorej sa hodnotí celkový dojem účinkov ošetrenia počas štúdie (1=veľmi zlé až 7=mierne). c CGI-I je 7-bodová stupnica založená na zmenách symptómov, správania a funkčných schopností (1=veľmi výrazné zlepšenie až 7=veľmi výrazné zhoršenie). d CFB pre celkové QMG skóre bolo modelované ako odozva s termínmi pevne určených účinkov ošetrenia a QMG pri východiskovej hodnote. e p-hodnota založená na Wilcoxonovom teste rozsahu pre rozdiely ošetrenia. Referenčný liek obsahujúci amifampridín bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o referenčnom lieku. Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať v súlade so súhrnom charakteristických vlastností referenčného lieku.