EMTRICITABINE/RILPIVIRINE/TENOFOVIR ALAFENAMIDE VIATRIS 200MG/25MG/25MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace. ATC kód: J05AR19 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Emtricitabin je nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI) a nukleosidový analog 2’-deoxycytidinu. Emtricitabin je fosforylován buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát. Emtricitabin-trifosfát kompetitivně inhibuje HIV-1 reverzní transkriptázu (RT), což vede k ukončení řetězce kyseliny deoxyribonukleové (DNA). Emtricitabin působí proti viru HIV-1, HIV-2 a HBV. Rilpivirin je diarylpyrimidinový NNRTI HIV-1. Aktivita rilpivirinu je zprostředkována nekompetitivní inhibicí HIV-1 RT. Rilpivirin neinhibuje humánní celulární DNA polymerázy α, β a mitochondriální DNA polymerázu γ. Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy (NtRTI) a proléčivo tenofoviru (analog 2’-deoxyadenosin-monofosfátu). V důsledku zvýšené plazmatické stability a intracelulární aktivace přes hydrolýzu katepsinem A je tenofovir-alafenamid účinnější než tenofovir-disoproxil-fumarát při koncentrování tenofoviru v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) (zahrnujících lymfocyty a další cílové buňky HIV) a makrofázích. Intracelulární tenofovir je následně fosforylován na farmakologicky aktivní metabolit tenofovir-difosfát. Tenofovir-difosfát inhibuje HIV RT, což vede k ukončení řetězce DNA. Tenofovir působí proti viru HIV-1, HIV-2 a HBV. Antivirová aktivita in vitro Kombinace emtricitabinu, rilpivirinu a tenofovir-alafenamidu nebyly antagonistické a vykázaly vzájemné synergické účinky v testech kombinované antivirové aktivity v buněčných kulturách. Antivirová aktivita emtricitabinu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, buněčné linii MAGI CCR5 a na PBMC. Hodnoty koncentrace vyvolávající 50% účinek (EC50) pro emtricitabin byly v rozmezí 0,0013 až 0,64 µM. Emtricitabin vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči kmenům HIV-1 subtyp A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50byly v rozmezí 0,007 až 0,075 µM) a vykazoval aktivitu vůči HIV-2 (hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,007 až 1,5 µM). Rilpivirin vykazoval aktivitu proti laboratorním kmenům divokého typu HIV-1 u akutně infikované T-buněčné linie s mediánem hodnot EC50 pro HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirin také prokázal antivirovou aktivitu proti širokému panelu primárních izolátů HIV-1 skupiny M (subtyp A, B, C, D, F, G, H) s hodnotami EC50 od 0,07 do 1,01 nM (0,03 až 0,37 ng/ml), primárních izolátů skupiny O s hodnotami EC50 od 2,88 do 8,45 nM (1,06 až 3,10 ng/ml) a prokázal omezenou in vitro aktivitu proti HIV-2 s hodnotami EC50 od 2 510 do 10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml). Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 podtypu B byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, PBMC, primárních monocytech/makrofágových buňkách a na CD4+ T lymfocytech. Hodnoty EC50 pro tenofovir-alafenamid byly v rozmezí 2,0 až 14,7 nM. Tenofovir-alafenamid vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči všem kmenům skupiny HIV-1 (M, N a O), včetně podtypů A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,10 až 12,0 nM) a vykazoval aktivitu vůči HIV-2 (hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,91 až 2,63 nM). Rezistence Vezmou-li se v úvahu všechny údaje in vitro a údaje získané u dosud neléčených pacientů, mohou následující mutace související s rezistencí u HIV-1 RT, pokud jsou přítomny při výchozím stavu, ovlivnit aktivitu přípravku Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir alafenamide Viatris: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L a kombinace L100I a K103N. Negativní účinek NNRTI mutací jiných než uvedených výše (např. mutací K103N nebo L100I jako jednotlivých mutací) nelze vyloučit, protože nebyl hodnocen u dostatečného počtu pacientů in vivo. Stejně jako u jiných antiretrovirových léčivých přípravků se má použití přípravku Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir alafenamide Viatris řídit testováním rezistence a/nebo údaji o rezistenci v anamnéze (viz bod 4.4 ). In vitro Snížená citlivost na emtricitabin souvisí s mutacemi M184V/I u HIV-1 RT. V buněčné kultuře byly vybrány kmeny rezistentní na rilpivirin počínaje od HIV-1 divokého typu různého původu a podtypů včetně HIV-1 rezistentních na NNRTI. Mezi nejčastěji pozorované substituce aminokyselin, které se vyskytly, patří: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I. Izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na tenofovir-alafenamid exprimují mutaci K65R v HIV-1 RT; kromě toho byla přechodně pozorována mutace K70E v HIV-1 RT. Dosud neléčení dospělí pacienti Ve 144týdenní sdružené analýze pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, kterým byl podáván elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid (E/C/F/TAF) ve studiích fáze 3 GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 byl pozorován vývoj jedné nebo více primárních mutací souvisejících s rezistencí u HIV-1 izolátů od 12 z 866 (1,4 %) pacientů léčených pomocí E/C/F/TAF. U těchto 12 izolátů HIV-1 byly mutace, které se nově objevily, M184V/I (n = 11) a K65R/N (n = 2) v RT a T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) a N155H (n = 2) v integráze. V 96týdenní sdružené analýze pacientů léčených emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem (FTC/TDF) + rilpivirin-hyrochloridem v klinických studiích fáze 3 TMC278-C209 a TMC278-C215, měly HIV-1 izoláty od 43 pacientů substituci aminokyselin související s rezistencí na NNRTI (n = 39) nebo NRTI (n = 41). Mutace související s rezistencí na NNRTI, které se vyvinuly nejčastěji, byly: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Přítomnost V90I a V189I při výchozím stavu neovlivnila odpověď. U padesáti dvou procent HIV-1 izolátů s vyskytující se rezistencí v ramenu rilpivirinu se vyvinuly současně mutace NNRTI a NRTI, nejčastěji E138K a M184V. Mutace související s rezistencí na NRTI, které se vyvinuly u 3 nebo více izolátů pacienta, byly: K65R, K70E, M184V/I a K219E. Do týdne 96 mělo méně pacientů léčených rilpivirinem s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml vyskytující se substituce související s rezistencí a/nebo fenotypovou rezistenci na rilpivirin (7/288) než pacienti s výchozí virovou náloží > 100 000 kopií/ml (30/262). Pacienti s virovou supresí Byl identifikován jeden pacient s nově vzniklou rezistencí (M184M/I) v klinické studii virologicky suprimovaných pacientů, kteří byli převedeni z režimu obsahujícího emtricitabin + tenofovir-disoproxil-fumarát na E/C/F/TAF ve formě tablety s fixní kombinací (FDC) (GS-US-292-0109, n = 959). U pacientů, kteří byli převedeni na emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid z kombinace emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-disoproxil-fumarát (FTC/RPV/TDF) nebo efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát (EFV/FTC/TDF) (studie GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160; n = 754), nebyly do 96. týdne zjištěny žádné mutace související s rezistencí vzniklé při léčbě. Pacienti současně infikovaní HIV a HBV V klinické studii virologicky suprimovaných pacientů s HIV a současně s chronickou hepatitidou B, kteří užívali E/C/F/TAF po dobu 48 týdnů (GS-US-292-1249, n = 72), byli 2 pacienti způsobilí pro analýzu rezistence. U těchto 2 pacientů nebyla u HIV-1 ani u HBV zjištěna žádná substituce aminokyselin spojená s rezistencí na kteroukoli ze složek E/C/F/TAF. Zkřížená rezistence Viry rezistentní na emtricitabin se substitucí M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, ale uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin. V rámci 67 HIV-1 rekombinantních laboratorních kmenů s jednou mutací na pozici RT spojenou s rezistencí na NNRTI, jedinými mutacemi spojenými s rezistencí se ztrátou citlivosti na rilpivirin byly: K101P a Y181V/I. Samotná substituce K103N nevedla ke snížené citlivosti na rilpivirin, ale kombinace K103N a L100I vedla k 7násobně snížené citlivosti na rilpivirin. V jiné studii vedla substituce Y188L k 9násobně snížené citlivosti na rilpivirin pro klinické izoláty a 6násobně pro „site-directed“ mutanty. U pacientů léčených rilpivirin-hydrochloridem v kombinaci s FTC/TDF ve studiích fáze 3 (sdružená data ze studií TMC278-C209 a TMC278-C215) měla většina HIV-1 izolátů s vyskytující se fenotypovou rezistenci na rilpivirin zkříženou rezistenci na minimálně jeden další NNRTI (28/31). Substituce K65R a také K70E vedou ke snížené citlivosti na abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin a tenofovir, ale ponechávají citlivost na zidovudin. Klinické údaje Klinická účinnost kombinace emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid byla stanovena na základě studií provedených s emtricitabinem + tenofovir-alafenamidem při podávání s elvitegravirem + kobicistatem jako E/C/F/TAF ve formě FDC tablety, ze studií provedených s rilpivirinem podávaným s FTC/TDF jako jednotlivými složkami nebo jako FTC/RPV/TDF ve formě FDC tablety a ze studií provedených s kombinací emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid. Režim s emtricitabinem + tenofovir-alafenamidem Dosud neléčení a virologicky suprimovaní dospělí pacienti infikovaní HIV-1 Ve studii GS-US-292-0104 a studii GS-US-292-0111 dostávali pacienti buď E/C/F/TAF (n = 866), nebo elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát (E/C/F/TDF) (n = 867) jednou denně, vždy jako FDC tablety. Průměrný věk pacientů byl 36 let (rozmezí 18–76), 85 % byli muži, 57 % byli běloši, 25 % byli černoši a 10 % byli Asijci. Průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,5 log 10 kopií/ml (rozmezí 1,3–7,0) a 23 % pacientů mělo výchozí virovou nálož > 100 000 kopií/ml. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 427 buněk/mm 3 (rozmezí 0–1 360) a 13 % pacientů mělo počet CD4+ buněk < 200 buněk/mm 3 . Ve studiích GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 prokázala kombinace E/C/F/TAF v týdnu 144 statistickou superioritu při dosahování koncentrace HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v porovnání s E/C/F/TDF. Procentuální rozdíl byl 4,2 % (95% CI: 0,6 % až 7,8 %). Výsledky ze sdružené léčby v týdnu 48 a 144 jsou uvedeny v tabulce 3. Ve studii GS-US-292-0109 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost přechodu buď z EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanaviru (potencovaného buď kobicistatem nebo ritonavirem), nebo E/C/F/TDF na tabletu s fixní kombinací E/C/F/TAF v randomizované, otevřené studii u virologicky suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) dospělých infikovaných HIV-1 (n = 959 převedeno na E/C/F/TAF, n =477 zůstalo na základním režimu [SBR]). Průměrný věk pacientů byl 41 let (rozmezí 21–77), 89 % byli muži, 67 % byli běloši a 19 % byli černoši. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 697 buněk/mm 3 (rozmezí 79–1 951). Ve studii GS-US-292-0109 byl přechod z režimu zahrnujícího tenofovir-disoproxil-fumarát na E/C/F/TAF v porovnání s pokračováním výchozího režimu lepší v udržení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml. Výsledky ze sdružené léčby v týdnu 48 jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 3: Virologické výsledky studií GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 v týdnu 48 a týdnu 144 a a GS-US-292-0109 v týdnu 48 a Dosud neléčení dospělí ve studiích GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 b Virologicky suprimovaní dospělí ve studiiGS-US-292-0109 Týden 48 Týden 144 Týden 48 E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) E/C/F/TAF (n = 959) Výchozí režim(n = 477) HIV-1 RNA< 50 kopií/ml 92 % 90 % 84 % 80 % 97 % 93 % Rozdíl mezi léčbami 2,0 % (95 % CI:-0,7 % až 4,7 %) 4,2 % (95 % CI:0,6 % až 7,8 %) 4,1 % (95 % CI:1,6 % až 6,7 %, p< 0,001 c ) HIV-1 RNA≥ 50 kopií/ml d 4 % 4 % 5 % 4 % 1 % 1 % Dosud neléčení dospělí ve studiích GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 b Virologicky suprimovaní dospělí ve studiiGS-US-292-0109 Týden 48 Týden 144 Týden 48 E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) E/C/F/TAF (n = 959) Výchozí režim(n = 477) Žádná virologická data v obdobítýdnu 48 nebo 144 4 % 6 % 11 % 16 % 2 % 6 % Studijní léčba ukončena kvůli nežádoucí příhodě nebo úmrtí e 1 % 2 % 1 % 3 % 1 % 1 % Studijní léčba ukončenaz jiných důvodů a poslední dostupný počet HIV-1 RNA< 50 kopií/ml f 2 % 4 % 9 % 11 % 1 % 4 % Údaje z tohoto období chybí, ale jedinec nadále na studijní léčbě 1 % < 1 % 1 % 1 % 0 % < 1 % HIV-1 RNA< 20 kopií/ml 84 % 84 % 81 % 76 % Rozdíl mezi léčbami 0,4 % (95 % CI:-3,0 % až 3,8 %) 5,4 % (95 % CI:1,5 % až 9,2 %) Podíl (%) pacientůs HIV-1 RNA< 50 kopií/mlpodle předchozího režimu léčby d EFV/FTC/TDF 96 % 90 % FTC/TDF plus potencovaný atazanavir 97 % 92 % E/C/F/TDF 98 % 97 % Období týdne 48 je doba od 294. do 377. dne (včetně); období týdne 144 je doba od 966. do 1 049. dne (včetně). V obou studiích byli pacienti stratifikováni podle výchozí hodnoty HIV-1 RNA (≤ 100 000 kopií/ml, > 100 000 kopií/ml až ≤ 400 000 kopií/ml nebo > 400 000 kopií/ml), podle počtu CD4+ buněk (< 50 buněk/μl, 50–199 buněk/μl nebo ≥ 200 buněk/μl) a podle regionu (USA nebo mimo USA). P-hodnota pro test superiority porovnávající procenta virologické úspěšnosti byla z CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) testu stratifikovaná podle předchozího léčebného režimu (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus potencovaný atazanavir nebo E/C/F/TDF). Zahrnuje pacienty, kteří měli ≥ 50 kopií/ml v týdnu 48 nebo v týdnu 144; pacienty, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou nálož ≥ 50 kopií/ml. Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období. Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd. Ve studiích GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 byla četnost virologické úspěšnosti podobná napříč podskupinami pacientů (věk, pohlaví, rasa, výchozí HIV-1 RNA nebo výchozí počet CD4+ buněk). Průměrné zvýšení počtu CD4+ buněk od výchozího stavu bylo 230 buněk/mm 3 u pacientů léčených kombinací E/C/F/TAF a 211 buněk/mm 3 u pacientů léčených kombinací E/C/F/TDF (p = 0,024) v týdnu 48 a 326 buněk/mm 3 u pacientů léčených kombinací E/C/F/TAF a 305 buněk/mm 3 u pacientů léčených kombinací E/C/F/TDF (p = 0,06) v týdnu 144. Režimy obsahující rilpivirin Dosud neléčení dospělí pacienti infikovaní HIV-1 Účinnost rilpivirinu vychází z údajů z týdne 96 ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných studií u dosud neléčených pacientů (TMC278-C209 a podskupiny studie TMC278-C215 léčené pomocí emtricitabinu + tenofovir-disoproxil-fumarátu). Ve sdružené analýze studií TMC278-C209 a TMC278-C215 u 1 096 pacientů, kteří dostávali základní režim (BR) FTC/TDF, byly demografické parametry a výchozí charakteristiky vyvážené mezi skupinami pacientů léčených rilpivirinem a efavirenzem (EFV). Medián věku byl 36 let, 78 % byli muži a 62 % byli běloši a 24 % byli černoši/Afroameričané. Medián hodnot plazmatické HIV-1 RNA byl 5,0 log10 kopií/ml a medián počtu CD4+ buněk byl 255 buněk/mm 3 . Celková odpověď a virologická odpověď u analýzy podskupiny (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml) v týdnu 48 a 96 a virologické selhání podle výchozí virové nálože (sdružená data ze dvou klinických studií fáze 3, TMC278-C209 aTMC278-C215, u pacientů léčených pomocí FTC/TDF BR) je uvedena v tabulce 4. Tabulka 4: Virologické výsledky randomizované léčby studií TMC278-C209 a TMC278-C215 (sdružená data pro pacienty léčené rilpivirin-hydrochloridem nebo efavirenzem pomocí FTC/TDF) v týdnu 48 (primární) a týdnu 96 RPV + FTC/TDF (n = 550) EFV + FTC/TDF (n = 546) RPV + FTC/TDF (n = 550) EFV + FTC/TDF (n = 546) Týden 48 Týden 96 Celková odpověď(HIV-1 RNA< 50 kopií/ml(TLOVR a )) b 83,5 % (459/550) 82,4 % (450/546) 76,9 % (423/550) 77,3 % (422/546) Podle výchozí virové nálože (kopie/ml) ≤ 100 000 89,6 % (258/288) 84,8 % (217/256) 83,7 % (241/288) 80,8 % (206/255) > 100 000 76,7 % (201/262) 80,3 % (233/290) 69,5 % (182/262) 74,2 % (216/291) Žádná odpověď Virologické selhání(všichni pacienti) 9,5 % (52/550) 4,2 % (23/546) 11,5 % (63/550) c 5,1 % (28/546) d RPV  FTC/TDF (n = 550) EFV  FTC/TDF (n = 546) RPV  FTC/TDF (n = 550) EFV  FTC/TDF (n = 546) Týden 48 Týden 96 Podle výchozí virové nálože (kopie/ml) ≤ 100 000 4,2 % (12/288) 2,3 % (6/256) 5,9 % (17/288) 2,4 % (6/255) >100 000 15,3 % (40/262) 5,9 % (17/290) 17,6 % (46/262) 7,6 % (22/291) Úmrtí 0 0,2 % (1/546) 0 0,7 % (4/546) Ukončilo v důsledku nežádoucí příhody (AE) 2,2 % (12/550) 7,1 % (39/546) 3,6 % (20/550) 8,1 % (44/546) Ukončilo z jinéhodůvodu než AE e 4,9 % (27/550) 6,0 % (33/546) 8 % (44/550) 8,8 % (48/546) EFV = efavirenz; RPV = rilpivirin ITT TLOVR = doba do ztráty virologické odpovědi u ITT populace. Rozdíl četnosti odpovědi v týdnu 48 je 1 % (95 % interval spolehlivosti -3 % až 6 %) pomocí normální aproximace. Mezi primární analýzou v týdnu 48 a týdnu 96 se vyskytlo 17 nových virologických selhání (6 pacientů s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml a 11 pacientů s výchozí virovou náloží > 100 000 kopií/ml). V primární analýze v týdnu 48 došlo také k reklasifikacím s nejčastější reklasifikací v důsledku virologického selhání až ukončení pro důvody jiné, než je nežádoucí příhoda. Došlo k 10 novým virologickým selháním mezi primární analýzou v týdnu 48 a v týdnu 96 (3 pacienti s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml a 7 pacientů s výchozí virovou náloží > 100 000 kopií/ml). V primární analýze v týdnu 48 došlo také k reklasifikacím s nejčastější reklasifikací v důsledku virologického selhání až ukončení pro důvody, jiné než je nežádoucí příhoda. např., ztráta pro následné sledování, nedostatečná compliance, zrušení souhlasu. Kombinace FTC/TDF + rilpivirin-hydrochlorid byla non-inferiorní v dosažení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v porovnání s kombinací FTC/TDF + efavirenz. Režim s kombinací emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid Virologicky suprimovaní dospělí pacienti infikovaní virem HIV-1 Ve studii GS-US-366-1216 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost převedení z léčby kombinací FTC/RPV/TDF na léčbu kombinací emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid v randomizované, dvojitě zaslepené studii u virologicky suprimovaných dospělých pacientů infikovaných virem HIV-1. Průměrný věk pacientů byl 45 let (v rozmezí 23−72 let), z nichž 90 % byli muži, 75 % bylo bílé rasy a 19 % černošské rasy. Průměrný výchozí počet buněk CD4+ činil 709 buněk/mm 3 (rozmezí: 104– 2 527). Ve studii GS-US-366-1160 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost převedení z léčby kombinací EFV/FTC/TDF na léčbu kombinací emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid v randomizované, dvojitě zaslepené studii u virologicky suprimovaných dospělých pacientů infikovaných virem HIV-1. Průměrný věk pacientů byl 48 let (v rozmezí 19−76 let), z nichž 87 % byli muži, 67 % bylo bílé rasy a 27 % černošské rasy. Průměrný výchozí počet buněk CD4+ činil 700 buněk/mm 3 (rozmezí 140−1 862). Výsledky léčby ve studiích GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160 jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 5: Virologické výsledky studií GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160 v týdnech 48 a a 96 b GS-US-366-1216 GS-US-366-1160 Týden 48 Týden 96 Týden 48 Týden 96 FTC/RPV/ TAF(n = 316) FTC/RPV/ TDF(n = 313) c FTC/RPV/ TAF(n = 316) FTC/RPV/ TDF(n = 313) c FTC/RPV/ TAF(n = 438) EFV/FTC/ TDF(n = 437) FTC/RPV/ TAF(n = 438) EFV/FTC/ TDF(n = 437) HIV-1 RNA< 50 kopií/ml 94 % 94 % 89 % 88 % 90 % 92 % 85 % 85 % Rozdíl léčby -0,3 % (95% CI:-4,2 % až 3,7 %) 0,7 % (95% CI:-4,3 % až 5,8 %) -2,0 % (95% CI:-5,9 % až 1,8 %) 0 % (95% CI:-4,8 % až 4,8 %) HIV-1 RNA≥ 50 kopií/ml d 1 % 0 % 1 % 1 % 1 % 1 % 1 % 1 % GS-US-366-1216 GS-US-366-1160 Týden 48 Týden 96 Týden 48 Týden 96 FTC/RPV/ TAF(n = 316) FTC/RPV/ TDF(n = 313) c FTC/RPV/ TAF(n = 316) FTC/RPV/ TDF(n = 313) c FTC/RPV/ TAF(n = 438) EFV/FTC/ TDF(n = 437) FTC/RPV/ TAF(n = 438) EFV/FTC/ TDF(n = 437) Bez virologických údajů v časovémintervalu do týdne 48 nebo 96 6 % 6 % 10 % 11 % 9 % 7 % 14 % 14 % Užívání hodnoceného přípravku ukončenov důsledku nežádoucího účinku či úmrtí a poslední dostupná hodnotaHIV-1 RNA< 50 kopií/ml 2 % 1 % 2 % 3 % 3 % 1 % 4 % 3 % Užívání hodnoceného přípravku ukončenoz jiných důvodů a poslední dostupná hodnota HIV-1 RNA< 50 kopií/ml e 4 % 4 % 8 % 8 % 5 % 5 % 10 % 11 % Chybějící údaje během daného časového intervalu, avšak nadále užívající hodnocenýpřípravek < 1 % 1 % 1 % 0 1 % 1 % < 1 % 0 FTC/RPV/TAF = emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid Časový interval týdne 48 byl od 295. dne do 378. dne (včetně). Časový interval týdne 96 byl od 631. dne do 714. dne (včetně). Z analýzy byl vyloučen jeden pacient, který před screeningem nebyl léčen FTC/RPV/TDF. Zahrnuje pacienty, kteří měli hodnotu ≥ 50 kopií/ml v časovém intervalu týdne 48 nebo týdne 96; pacienty, kteří předčasně ukončili léčbu v důsledku nedostatečné účinnosti; pacienty, kteří ukončili léčbu z jiných důvodů než nedostatečné účinnosti, a v době ukončení léčby měli virovou nálož ≥ 50 kopií/ml. Zahrnuje pacienty, kteří předčasně ukončili léčbu z jiných důvodů než nežádoucího účinku (NÚ), úmrtí či nedostatečné účinnosti či ztráty účinnosti; např. zrušení souhlasu s účastí, nemožnost následného sledování atd. V týdnu 96 bylo převedení na léčbu kombinací emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid non-inferiorní, pokud jde o udržení hladiny HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, v porovnání s pacienty, kteří byli nadále léčeni přípravky FTC/RPV/TDF nebo EFV/FTC/TDF v příslušných studiích. Ve studii GS-US-366-1216 byla v týdnu 96 průměrná změna počtu buněk CD4+ 12 buněk/mm 3 u pacientů, kteří přešli na léčbu kombinací emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid, v porovnání s výchozí hodnotou a 16 buněk/mm 3 u pacientů, kteří byli nadále léčení přípravkem FTC/RPV/TDF. Ve studii GS-US-366-1160 byla v týdnu 96 průměrná změna počtu buněk CD4+ 12 buněk/mm 3 u pacientů, kteří přešli na léčbu kombinací emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid, v porovnání s výchozí hodnotou a 6 buněk/mm 3 u pacientů, kteří byli nadále léčeni přípravkem EFV/FTC/TDF. Dospělí pacienti infikovaní HIV-1 s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin Ve studii GS-US-292-0112 byly účinnost a bezpečnost E/C/F/TAF FDC tablety hodnoceny v otevřené klinické studii u 242 virologicky suprimovaných pacientů infikovaných HIV-1 s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFRCG: 30–69 ml/min). Průměrný věk byl 58 let (rozmezí: 24–82), s 63 pacienty (26 %), kteří byli ve věku ≥ 65 let. Sedmdesát devět procent byli muži, 63 % byli běloši, 18 % byli černoši a 14 % byli Asijci. Třicet pět procent pacientů bylo na léčebném režimu, který nezahrnoval tenofovir-disoproxil-fumarát. Na počátku studie byl medián eGFRCG 56 ml/min a 33 % pacientů mělo eGFRCG 30 až 49 ml/min. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 664 buněk/mm 3 (rozmezí 126–1 813). V týdnu 144 si 83,1 % (197/237 pacientů) udrželo HIV-1 RNA < 50 kopií/ml po převedení na léčbu E/C/F/TAF ve formě tablet s fixní kombinací. Ve studii GS-US-292-1825 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost E/C/F/TAF v jednoramenné otevřené klinické studii, do níž bylo zařazeno 55 dospělých pacientů infikovaných HIV-1 v terminálním stadiu onemocnění ledvin (eGFRCG < 15 ml/min) na dlouhodobé hemodialýze po dobu minimálně 6 měsíců před převedením na léčbu E/C/F/TAF ve formě tablet s fixní kombinací. Pacienti byli virologicky suprimovaní (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) po dobu minimálně 6 měsíců před změnou léčby. Průměrný věk byl 48 let (rozmezí 23–64). Sedmdesát šest procent byli muži, 82 % byli černoši a 18 % byli běloši. Patnáct procent pacientů bylo identifikováno jako Hispánci/Latinoameričané. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 545 buněk/mm 3 (rozmezí 205–1 473). Ve 48. týdnu mělo 81,8 % (45/55 pacientů) nadále hladinu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml po převedení na E/C/F/TAF. U pacientů, kteří změnili léčbu, nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v laboratorních vyšetřeních lipidových parametrů nalačno. Pacienti současně infikovaní HIV a HBV V otevřené klinické studii GS-US-292-1249 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost E/C/F/TAF u dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a virem chronické hepatitidy B. Ze 72 pacientů bylo 69 předtím léčeno antivirotiky obsahujícími TDF. Na začátku léčby E/C/F/TAF byl u 72 pacientů suprimován HIV (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) nejméně po dobu 6 měsíců, a to se supresí DNA HBV či bez ní, a tito pacienti měli kompenzované jaterní funkce. Průměrný věk byl 50 let (rozmezí 28–67), 92 % pacientů byli muži, 69 % pacientů byli běloši, 18 % byli černoši a 10 % byli Asijci. Průměrný počet buněk CD4+ na vstupu byl 636 buněk/mm 3 (rozmezí 263–1 498). U 86 % pacientů (62 ze 72) byl suprimován HBV (DNA HBV < 29 IU/ml) a 42 % pacientů (30 ze 72) bylo na vstupu HBeAg pozitivních. Z pacientů, kteří byli na vstupu HBeAg pozitivní, bylo v týdnu 48 dosaženo sérokonverze na anti-HBe u 1 z 30 (3,3 %). Z pacientů, kteří byli na vstupu HBsAg pozitivní, bylo v týdnu 48 dosaženo sérokonverze na anti-HBs u 3 ze 70 (4,3 %). V týdnu 48 byl u 92 % pacientů (66 ze 72) zachován počet kopií HIV-1 RNA < 50 kopií/ml po převedení na E/C/F/TAF. Průměrná změna počtu buněk CD4+ oproti výchozímu stavu v týdnu 48 byla -2 buňky/mm 3 . Dvaadevadesát procent pacientů (66 ze 72 pacientů) mělo v týdnu 48 HBV DNA < 29 IU/ml, což bylo zjištěno analýzou typu „missing = failure“ (chybějící údaje = selhání). Z 62 pacientů, u nichž byl na vstupu HBV suprimován, jich 59 zůstalo suprimovaných a u 3 pacientů chyběly údaje. Z 10 pacientů, u nichž nebyl na vstupu HBV suprimován (DNA HBV ≥ 29 IU/ml), u 7 došlo k supresi, u 2 zůstal virus detekovatelný a u 1 pacienta chyběly údaje. Normalizace alaninaminotransferázy (ALT) bylo dosaženo u 40 % (4 z 10) subjektů, jejichž výchozí hodnoty ALT byly vyšší než horní hranice normálních hodnot (ULN). Existují omezené klinické údaje o použití E/C/F/TAF u pacientů současně infikovaných HIV/HBV, kteří dosud nepodstoupili léčbu. Změny v parametrech kostní minerální denzity Ve studiích u dosud neléčených pacientů vykazovala během 144týdenní léčby kombinace E/C/F/TAF menší snížení kostní minerální denzity (BMD) celkového proximálního femuru v porovnání s léčbou kombinací E/C/F/TDF (průměrná změna −0,8 % oproti −3,4 %, p < 0,001), měřeno metodou rentgenové absorbometrie s duální energií (DXA), a bederní páteře (průměrná změna −0,9 % oproti −3,0 %, p < 0,001). Malé zlepšení BMD bylo zaznamenáno po převedení na kombinaci E/C/F/TAF v porovnání s pokračujícím režimem zahrnujícího tenofovir-disoproxil-fumarát. Ve studiích s kombinací emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid u virologicky suprimovaných dospělých pacientů, bylo v týdnu 96 po převedení na léčbu kombinací emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid zjištěno zvýšení BMD oproti minimálním změnám u pokračující léčby kombinací FTC/RPV/TDF nebo EFV/FTC/TDF, hodnoty měřené v celkovém proximálním femuru (průměrná změna 1,6 % u kombinace emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid oproti -0,6 % u kombinace FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,8 % u kombinace emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid oproti -0,6 % u EFV/FTC/TDF, p < 0,001) a v páteři (průměrná změna 2,0 % u kombinace emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid oproti -0,3 % u FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,7 % u kombinace emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid oproti 0,1 % u kombinace EFV/FTC/TDF, p < 0,001). Změny v parametrech renální funkce Ve studiích u dosud neléčených pacientů vykazovala kombinace E/C/F/TAF nižší účinek na parametry renální bezpečnosti (hodnoty eGFRCG, poměr bílkoviny a kreatininu v moči [UPCR] po 144 týdnech léčby a poměr albuminu a kreatininu v moči [UACR] po 96 týdnech léčby) v porovnání s kombinací E/C/F/TDF. Až do konce 144. týdne žádný z pacientů neukončil léčbu kombinací E/C/F/TAF z důvodu renálního nežádoucího účinku vzniklého v průběhu léčby, zatímco léčbu kombinací E/C/F/TDF ukončilo 12 pacientů (p < 0,001). Ve studiích u virologicky suprimovaných dospělých pacientů došlo během 96 týdnů léčby k minimálním změnám nebo k poklesu albuminurie (UACR) u pacientů užívajících emtricitabine/rilpivirine/tenofovir-alafenamid ve srovnání se zvýšením hodnot oproti výchozím hodnotám u pacientů, kteří byli nadále léčeni kombinací FTC/RPV/TDF nebo EFV/FTC/TDF. Viz také bod 4.4 . Pediatrická populace Režim s emtricitabinem + tenofovir-alafenamidem Ve studii GS-US-292-0106 byly hodnoceny účinnost, bezpečnost a farmakokinetika FDC tablety E/C/F/TAF v otevřené studii u 50 dosud neléčených dospívajících infikovaných HIV-1. Pacienti měli průměrný věk 15 let (rozmezí: 12–17), 56 % byly ženy, 12 % Asijci a 88 % černoši. Ve výchozím stavu byl medián hladiny plazmatické HIV-1 RNA 4,7 log 10 kopií/ml, medián počtu CD4+ buněk byl 456 buněk/mm 3 (rozmezí: 95–1 110) a medián CD4+% byl 23 % (rozmezí: 7–45 %). Celkem 22 % mělo výchozí plazmatickou hladinu HIV-1 RNA > 100 000 kopií/ml. Ve 48 týdnech 92 % (46/50) dosáhlo hladiny HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, což byla míra odpovědi podobná jako ve studiích s dosud neléčenými dospělými infikovanými HIV-1. Do týdne 48 nebyla zjištěna nově vzniklá rezistence na E/C/F/TAF. Režim obsahující rilpivirin Byla hodnocena farmakokinetika, bezpečnost, tolerance a účinnost rilpivirinu 25 mg podávaného jednou denně v kombinaci s BR obsahujícím dva NRTI na základě výběru zkoušejícího ve studii TMC278-C213, což byla otevřená studie fáze 2 s jednou skupinou dosud neléčených pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 12 až < 18 let a s tělesnou hmotností minimálně 32 kg. Medián doby expozice pacientů byl 63,5 týdne. Třicet šest pacientů mělo průměrný věk 14,5 let, 55,6 % byly ženy, 88,9 % černoši a 11,1 % Asijci. Medián výchozí plazmatické HIV-1 RNA byl 4,8 log 10 kopií/ml a medián počátečního počtu CD4+ buněk byl 414 buněk/mm 3 . Podíl pacientů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v týdnu 48 (TLOVR) byl 72,2 % (26/36). Kombinace nejčastěji používaného NRTI spolu s rilpivirinem byla FTC/TDF (24 pacientů [66,7 %]). Podíl pozitivní odpovědi na léčbu byl vyšší u pacientů s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml (78,6 %; 22/28) v porovnání s pacienty s výchozí virovou náloží > 100 000 kopií/ml (50,0 %, 4/8). Podíl virologických selhání byl 22,2 % (8/36). Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s kombinací emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce lidským HIV-1 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Těhotenství Rilpivirin (jedna ze složek přípravku Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir alafenamide Viatris) byl v kombinaci se základním léčebným režimem hodnocen ve studii TMC114HIV3015 u 19 těhotných žen během 2. a 3. trimestru a po porodu. Farmakokinetické údaje prokazují, že celková expozice (AUC) rilpivirinu jakožto součásti antiretrovirového režimu byla přibližně o 30 % nižší během těhotenství v porovnání s obdobím po porodu (6–12 týdnů). Virologická odpověď byla během studie všeobecně zachována: z 12 pacientek, které dokončily studii, u 10 pacientek byla na konci studie pozorována suprese; u dalších 2 pacientek bylo pozorováno zvýšení virové nálože pouze v období po porodu, u nejméně 1 pacientky kvůli podezření na suboptimální dodržování pokynů. U žádného z 10 novorozenců narozených matkám, které dokončily studii a byly infikovány virem HIV, nedošlo k přenosu viru z matky na dítě. Rilpivirin byl dobře snášen během těhotenství a v období po porodu. V porovnání se známým bezpečnostním profilem rilpivirinu u dospělých infikovaných virem HIV-1 se neobjevily žádné nové nálezy týkající se bezpečnosti (viz body 4.4 a 5.2 ).