Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir alafenamide Viatris 200 mg/25 mg/25 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotikum na systémové použitie; antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie, ATC kód: J05AR19 Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Emtricitabín je nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (NRTI) a analóg 2’-deoxycytidínu. Emtricitabín sa fosforyluje celulárnymi enzýmami na emtricitabíntrifosfát. Emtricitabíntrifosfát kompetitívne inhibuje HIV-1 reverznú transkriptázu (RT) a spôsobuje prerušenie reťazca deoxyribonukleovej kyseliny (DNA). Emtricitabín vykazuje aktivitu proti HIV-1, HIV-2 a HBV. Rilpivirín je diarylpyrimidínový NNRTI vírusu HIV-1. Pôsobenie rilpivirínu je sprostredkované nekompetitívnou inhibíciou RT HIV-1. Rilpivirín neinhibuje ľudské bunkové DNA polymérazy α, ß ani mitochondriálnu DNA polymérazu γ. Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibítor reverznej transkriptázy (NtRTI) a prekurzor tenofoviru (analóg 2’-deoxyadenozínmonofosfátu). Z dôvodu zvýšenej plazmatickej stability a vnútrobunkovej aktivácie cez hydrolýzu prostredníctvom katepsínu A je tenofovir-alafenamid účinnejší než tenofovir-dizoproxilfumarát pri záťaži tenofoviru v mononukleárnych bunkách periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (vrátane lymfocytov a iných cieľových buniek HIV) a makrofágoch. Vnútrobunkový tenofovir sa následne fosforyluje na farmakologicky aktívny metabolit tenofovirdifosfát. Tenofovirdifosfát inhibuje HIV RT a spôsobuje prerušenie DNA reťazca. Tenofovir vykazuje aktivitu proti HIV-1, HIV-2 a HBV. Antivírusová aktivita in vitro Kombinácia emtricitabínu, rilpivirínu a tenofovir-alafenamidu nepôsobila antagonisticky a vykazovala v testoch antivírusovej aktivity synergickú antivírusovú aktivitu medzi sebou v bunkovej kultúre. Antivírusová aktivita emtricitabínu proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 sa hodnotila na lymfoblastoidných bunkových líniách, bunkovej línii MAGI CCR5 a PBMC. Hodnoty 50 %-nej účinnej koncentrácie (EC50) emtricitabínu boli v rozsahu od 0,0013 do 0,64 μM. Emtricitabín vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti HIV-1 podtypom A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,007 do 0,075 µM) a vykazoval aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,007 do 1,5 µM). Rilpivirín vykazoval aktivitu proti laboratórnym kmeňom divokého typu HIV-1 v akútne infikovanej T-bunkovej línii s mediánom hodnoty EC50 pre HIV-1/IIIB na úrovni 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirín tiež potvrdil antivírusovú aktivitu proti širokému spektru primárnych izolátov HIV-1 skupiny M (podtypy A, B, C, D, F, G, H) s hodnotami EC50 v rozsahu 0,07 až 1,01 nM (0,03 až 0,37 ng/ml), primárnych izolátov skupiny O s hodnotami EC50 v rozsahu 2,88 až 8,45 nM (1,06 až 3,10 ng/ml) a vykazoval obmedzenú aktivitu in vitro proti vírusu HIV-2 s hodnotami EC50 v rozsahu 2 510 až 10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml). Antivírusová aktivita tenofovir-alafenamidu proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 podtypu B sa hodnotila na lymfoblastoidných bunkových líniách, PBMC, primárnych monocytových/makrofágových bunkách a v lymfocytoch CD4+-T. Hodnoty EC50 tenofovir- alafenamidu boli v rozsahu od 2,0 do 14,7 nM. Tenofovir-alafenamid vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti všetkým HIV-1 skupinám (M, N, O) vrátane podtypov A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,10 do 12,0 nM) a vykazoval aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,91 do 2,63 nM). Rezistencia Po zvážení všetkých dostupných in vitro údajov a údajov získaných u predtým neliečených pacientov môžu aktivitu lieku Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir alafenamide Viatris ovplyvniť nasledovné mutácie RT HIV-1 súvisiace s rezistenciou, ak sú prítomné na začiatku liečby: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L a kombinácia L100I a K103N. Nemožno vylúčiť negatívny vplyv mutácií NNRTI iných než tie, ktoré sú uvedené vyššie (napr. mutácie K103N alebo L100I ako jednotlivé mutácie), pretože sa to neskúmalo in vivo u dostatočného počtu pacientov. Tak ako u iných antiretrovírusových liekov, používanie lieku Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir alafenamide Viatris má byť usmerňované testovaním rezistencie a/alebo údajmi o rezistencii v anamnéze (pozri časť 4.4 ). In vitro Znížená citlivosť na emtricitabín súvisí s mutáciami M184V/I v HIV-1 RT. Kmene rezistentné na rilpivirín boli vybrané v bunkovej kultúre začínajúc od vírusu HIV-1 divokého typu rozličného pôvodu a podtypov, ako aj vírusu HIV-1 rezistentného na NNRTI. Najčastejšie pozorované substitúcie aminokyselín, ktoré sa objavili, zahŕňajú: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I. Izoláty HIV-1 so zníženou citlivosťou na tenofovir-alafenamidu exprimovali mutáciu K65R v HIV-1 RT. Okrem toho sa prechodne pozorovala mutácia K70E v HIV-1 RT. U predtým neliečených dospelých pacientov V súhrnnej analýze zo štúdií GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 3. fázy v 144. týždni s predtým neliečenými pacientmi antiretrovírusovými liekmi, ktorí dostávali elvitegravir/kobicistát/emtricitabín/tenofovir-alafenamid (E/C/F/TAF) sa pozoroval rozvoj jednej alebo viacerých primárnych mutácií spojených s rezistenciou pri izolátoch HIV-1 od 12 z 866 pacientov (1,4 %) liečených E/C/F/TAF. V týchto 12 izolátoch HIV-1 vznikli mutácie M184V/I (n = 11) a K65R/N (n = 2) v RT a T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) a N155H (n = 2) v integráze. V súhrnnej analýze z klinických štúdií TMC278-C209 a TMC278-C215 3. fázy z 96. týždňa s pacientmi dostávajúcimi emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát (FTC/TDF) + rilpivirínium-chlorid mali izoláty HIV-1 od 43 pacientov substitúcie aminokyselín spojených s rezistenciou na NNRTI (n = 39) alebo NRTI (n = 41). Mutácie spojené s rezistenciou na NNRTI, ktoré vznikli najčastejšie, boli: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Prítomnosť mutácií V90I a V189I na začiatku liečby neovplyvnila odpoveď. U päťdesiatichdvoch percent izolátov HIV-1 s rezistenciou v skupine s rilpivirínom vznikli súbežné NNRTI a NRTI mutácie, najčastejšie E138K a M184V. Mutácie spojené s rezistenciou na NRTI, ktoré vznikli počas liečby u 3 alebo viacerých pacientov, boli: K65R, K70E, M184V/I a K219E. Substitúcie spojené s rezistenciou a/alebo fenotypová rezistencia na rilpivirín vznikli v skupine s rilpivirínom do 96. týždňa u menšieho počtu pacientov s počiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml (7/288) než u pacientov s počiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 kópií/ml (30/262). U pacientov s virologickou supresiou Jeden pacient, u ktorého vznikla rezistencia (M184M/I), bol identifikovaný v klinickej štúdii s pacientmi s virologickou supresiou, ktorí boli prestavení z režimu obsahujúceho emtricitabín + tenofovir-dizoproxilfumarát na E/C/F/TAF vo forme kombinovanej tablety (FDC) s pevnou dávkou (GS-US-292-0109, n = 959). Do 96. týždňa sa u pacientov, ktorí prešli na emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid z kombinácie emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-dizoproxilfumarát (FTC/RPV/TDF) alebo efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát (EFV/FTC/TDF) (štúdie GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160; n = 754), nezistili žiadne mutácie vyvolané liečbou súvisiace s rezistenciou. U pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV V klinickej štúdii s pacientmi infikovanými HIV s virologickou supresiou, ktorí boli súbežne infikovaní chronickou hepatitídou B a ktorí dostávali E/C/F/TAF počas 48 týždňov (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacienti vyhoveli kritériám na analýzu rezistencie. U týchto 2 pacientov nebola identifikovaná vo vírusoch HIV-1 ani HBV žiadna substitúcia aminokyselín spojená s rezistenciou na niektorú zo zložiek E/C/F/TAF. Skrížená rezistencia Vírusy so substitúciou M184V/I rezistentné na emtricitabín mali skríženú rezistenciu na lamivudín, ale zachovali si citlivosť na didanozín, stavudín, tenofovir a zidovudín. V súbore 67 rekombinantných laboratórnych kmeňov vírusu HIV-1 s jednou mutáciou súvisiacou s rezistenciou na pozíciách RT spojených s rezistenciou na NNRTI boli K101P a Y181V iba jediné mutácie súvisiace s rezistenciou spojené so stratou citlivosti na rilpivirín. Samotná substitúcia K103N neviedla k zníženiu citlivosti na rilpivirín, ale kombinácia K103N a L100I viedla k 7-násobne zníženej citlivosti na rilpivirín. V inej štúdii mala substitúcia Y188L za následok 9-násobne zníženú citlivosť na rilpivirín v prípade klinických izolátov a 6-násobne zníženú citlivosť na rilpivirín v prípade pozične špecifických mutácií. U pacientov dostávajúcich rilpivirínium-chlorid v kombinácii s FTC/TDF v štúdiách 3. fázy (súhrnné údaje z TMC278-C209 a TMC278-C215) mala väčšina izolátov HIV-1 s rozvinutou fenotypovou rezistenciou na rilpivirín skríženú rezistenciu na najmenej jeden NNRTI (28/31). Substitúcia K65R a aj K70E spôsobujú zníženú citlivosť na abakavir, didanozín, lamivudín, emtricitabín a tenofovir, ale zachovávajú si citlivosť na zidovudín. Klinické údaje Klinická účinnosť emtricitabínu/rilpivirínu/tenofovir-alafenamidu bola stanovená zo štúdií vykonaných s emtricitabínom + tenofovir-alafenamidom, ak sa podávali s elvitegravirom + kobicistátom ako tableta FDC E/C/F/TAF; zo štúdií vykonaných s rilpivirínom podávaným s FTC/TDF ako jednotlivými zložkami alebo ako FTC/RPV/TDF vo forme tablety FDC a zo štúdií vykonaných s emtricitabínom/rilpivirínom/tenofovir-alafenamidom. Režimy obsahujúce emtricitabín + tenofovir-alafenamid u predtým neliečených HIV-1 infikovaných dospelých pacientov a pacientov s virologickou supresiou V štúdii GS-US-292-0104 a v štúdii GS-US-292-0111 dostali pacienti buď E/C/F/TAF (n = 866), alebo elvitegravir/kobicistát/emtricitabín/tenofovirr-dizoproxilfumarát (E/C/F/TDF) (n = 867) jedenkrát denne, v oboch prípadoch podaný vo forme tablety FDC. Priemerný vek bol 36 rokov (rozsah: 18 – 76), 85 % boli muži, 57 % boli belosi, 25 % boli černosi a 10 % boli Ázijci. Priemerná počiatočná plazmatická hladina HIV-1 RNA bola 4,5 log10 kópií/ml (rozsah: 1,3 – 7,0) a 23 % malo počiatočné vírusové záťaže > 100 000 kópií/ml. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 427 buniek/mm 3 (rozsah: 0 – 1 360) a 13 % malo počet buniek CD4+ < 200 buniek/mm 3 . V štúdiách GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 preukázali E/C/F/TAF v 144. týždni štatistickú prevahu v dosiahnutí HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s E/C/F/TDF. Percentuálny rozdiel bol 4,2 % (95 % IS: 0,6 % až 7,8 %). Súhrnné výsledky liečby po 48 a 144 týždňoch sú uvedené v tabuľke 3. V štúdii GS-US-292-0109 sa účinnosť a bezpečnosť prestavenia buď z EFV/FTC/TDF, FTC/TDF s atazanavirom (so zosilneným účinkom pomocou kobicistátu alebo ritonaviru), alebo prestavenia z E/C/F/TDF na tabletu E/C/F/TAF FDC hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii s dospelými infikovanými HIV-1 s virologickou supresiou (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) (n = 959 prestavení na E/C/F/TAF, n = 477 pokračovalo v počiatočnom režime [SBR]). Pacienti mali priemerný vek 41 rokov (rozsah: 21 – 77), 89 % boli muži, 67 % boli belosi a 19 % boli černosi. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 697 buniek/mm 3 (rozsah: 79 – 1 951). V štúdii GS-US-292-0109 bolo prestavenie z režimu na báze tenofovir-dizoproxilfumarátu na E/C/F/TAF superiórne pri zachovávaní HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s pokračovaním v počiatočnom režime. Súhrnné výsledky liečby po 48 týždňoch sú uvedené v tabuľke 3. Tabuľka 3: Virologické výsledky štúdií GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 v 48. a 144. týždni a a GS-US-292-0109 v 48. týždni a Dospelí predtým neliečení pacienti v štúdiáchGS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 b Dospelí pacientis virologickou supresiou v štúdii GS-US-292-0109 48. týždeň 144. týždeň 48. týždeň E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) E/C/F/TAF (n = 959) Počiatočný liečebný režim (n = 477) HIV-1 RNA< 50 kópií/ml 92 % 90 % 84 % 80 % 97 % 93 % Rozdiel v liečbe 2,0 % (95 % IS:-0,7 % až 4,7 %) 4,2 % (95 % IS:0,6 % až 7,8 %) 4,1 % (95 % IS: 1,6 % až6,7 %, p < 0,001 b ) HIV-1 RNA≥ 50 kópií/ml d 4 % 4 % 5 % 4 % 1 % 1 % Bez virologických údajov počas obdobia 48. alebo144. týždňa 4 % 6 % 11 % 16 % 2 % 6 % Ukončenie užívania skúšaného liečiva z dôvodu nežiaducej udalostialebo úmrtia 1 % 2 % 1 % 3 % 1 % 1 % Ukončenie užívania skúšaného liečiva z iných dôvodov a posledná dostupná hladina HIV-1 RNA< 50 kópií/ml f 2 % 4 % 9 % 11 % 1 % 4 % Chýbajúce údaje počas tohto obdobia pri užívanískúšaného liečiva 1 % < 1 % 1 % 1 % 0 % < 1 % HIV-1 RNA< 20 kópií/ml 84 % 84 % 81 % 76 % Rozdiel v liečbe 0,4 % (95 % IS:-3,0 % až 3,8 %) 5,4 % (95 % IS:1,5 % až 9,2 %) Podiel (%) pacientov s HIV-1 RNA< 50 kópií/ml podľapredchádzajúceholiečebného režimu d EFV/FTC/TDF 96 % 90 % FTC/TDF plus zosilnené atazanavirom 97 % 92 % E/C/F/TDF 98 % 97 % Obdobie 48. týždňa bolo medzi 294. a 377. dňom (vrátane); obdobie 144. týždňa medzi 966. a 1 049. dňom (vrátane). V oboch štúdiách boli pacienti rozvrstvení podľa počiatočných hladín HIV-1 RNA (≤ 100 000 kópií/ml, od > 100 000 kópií/ml do ≤ 400 000 kópií/ml alebo > 400 000 kópií/ml), podľa počtu buniek CD4+ (< 50 buniek/μl, 50 – 199 buniek/μl alebo ≥ 200 buniek/μl) a podľa oblasti (USA alebo mimo USA). Hodnota p pre test superiority porovnávajúci percentuálne podiely virologického úspechu bola stanovená na základe testu CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) rozvrstveného podľa predchádzajúceho liečebného režimu (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus zosilnené atazanavirom alebo E/C/F/TDF). Zahŕňa pacientov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v období 48. alebo 144. týždňa; pacientov, ktorí ukončili liečbu predčasne z dôvodu nedostatku či straty účinnosti; pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než nežiaducej udalosti (NU), úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti a v čase ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže ≥ 50 kópií/ml. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu NU alebo úmrtia kedykoľvek od 1. dňa v rámci celého obdobia, ak to malo za následok chýbajúce virologické údaje o liečbe počas daného obdobia. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než NU, úmrtia alebo nedostatku či straty účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, strata následného sledovania a pod. V štúdiách GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 bola miera virologického úspechu podobná v podskupinách pacientov (vek, pohlavie, rasa, počiatočná hladina HIV-1 RNA alebo počiatočný počet CD4+ buniek). Priemerné zvýšenie počtu buniek CD4+ oproti počiatočnej hodnote bolo v 48. týždni 230 buniek/mm 3 u pacientov liečených E/C/F/TAF a 211 buniek/mm 3 u pacientov liečených E/C/F/TDF (p = 0,024) a v 144. týždni 326 buniek/mm 3 u pacientov liečených E/C/F/TAF a 305 buniek/mm 3 u pacientov liečených E/C/F/TDF (p = 0,06). Režimy s obsahom rilpivirínu u predtým neliečených dospelých pacientov infikovaných HIV-1 Účinnosť rilpivirínu je založená na analýzach 96-týždňových údajov z dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdií s predtým neliečenými pacientmi (TMC278-C209 a podskupina TMC278-C215 s emtricitabínom + tenofovir-dizoproxilfumarátom). V súhrnnej analýze zo štúdie TMC278-C209 a TMC278-C215 boli u 1 096 pacientov, ktorí dostali základný režim (background regimen, BR) FTC/TDF, demografické a počiatočné charakteristiky medzi skupinami s rilpivirínom a efavirenzom (EFV) vyvážené. Medián veku bol 36 rokov, 78 % boli muži, 62 % boli belosi, 24 % boli černosi. Medián plazmatickej hladiny HIV-1 RNA bol 5,0 log 10 kópií/ml a medián počtu buniek CD4+ bol 255 buniek/mm 3 . Celková miera odpovedí a analýza podskupín virologickej odpovede (< 50 HIV-1 RNA kópií/ml) v 48. a 96. týždni a virologické zlyhanie u pacientov s počiatočnou vírusovou záťažou (súhrnné údaje z dvoch klinických štúdií TMC278-C209 a TMC278-C215 3. fázy, s pacientmi dostávajúcimi BR FTC/TDF) sú uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4: Virologické výsledky randomizovanej liečby zo štúdií TMC278-C209 a TMC278-C215 (súhrnné údaje pacientov dostávajúcich rilpivirínium-chlorid alebo efavirenz v kombinácii s FTC/TDF) v 48. týždni (primárna) a v 96. týždni RPV + FTC/TDF (n = 550) EFV + FTC/TDF (n = 546) RPV + FTC/TDF (n = 550) EFV + FTC/TDF (n = 546) 48. týždeň 96. týždeň Celková odpoveď (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml(TLOVR a )) b 83,5 % (459/550) 82,4 % (450/546) 76,9 % (423/550) 77,3 % (422/546) Podľa počiatočnej vírusovej záťaže (kópií/ml) ≤ 100 000 89,6 % (258/288) 84,8 % (217/256) 83,7 % (241/288) 80,8 % (206/255) > 100 000 76,7 % (201/262) 80,3 % (233/290) 69,5 % (182/262) 74,2 % (216/291) Bez odpovede Virologické zlyhanie(všetci pacienti) 9,5 % (52/550) 4,2 % (23/546) 11,5 % (63/550) c 5,1 % (28/546) d RPV + FTC/TDF (n = 550) EFV + FTC/TDF (n = 546) RPV + FTC/TDF (n = 550) EFV + FTC/TDF (n = 546) 48. týždeň 96. týždeň Podľa počiatočnej vírusovej záťaže (kópií/ml) ≤ 100 000 4,2 % (12/288) 2,3 % (6/256) 5,9 % (17/288) 2,4 % (6/255) > 100 000 15,3 % (40/262) 5,9 % (17/290) 17,6 % (46/262) 7,6 % (22/291) Smrť 0 0,2 % (1/546) 0 0,7 % (4/546) Prerušenie z dôvodu nežiaducej udalosti (NU) 2,2 % (12/550) 7,1 % (39/546) 3,6 % (20/550) 8,1 % (44/546) Prerušenie z iných dôvodov než nežiaduca udalosť (NU) e 4,9 % (27/550) 6,0 % (33/546) 8 % (44/550) 8,8 % (48/546) EFV = efavirenz; RPV = rilpivirín ITT TLOVR = Čas s úmyslom liečiť do času straty virologickej odpovede. Rozdiel miery odpovedí pre analýzu v 48. týždni je 1 % (95 % interval spoľahlivosti, -3 % až 6 %) použitím normálnej aproximácie. Vyskytlo sa 17 nových virologických zlyhaní medzi primárnou analýzou v 48. týždni a 96. týždňom (6 pacientov s počiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a 11 pacientov s počiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 kópií/ml). V primárnej analýze v 48. týždni boli vykonané aj zmeny v klasifikácii, pričom najčastejšie došlo k zmene klasifikácie z virologického zlyhania na ukončenie liečby z iných dôvodov než nežiaduca udalosť (NU). Vyskytlo sa 10 nových virologických zlyhaní medzi primárnou analýzou v 48. týždni a 96. týždňom (3 pacienti s počiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a 7 pacienti s počiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 kópií/ml). V primárnej analýze v 48. týždni boli vykonané aj zmeny v klasifikácii, pričom najčastejšie došlo k zmene klasifikácie z virologického zlyhania na ukončenie liečby z iných dôvodov než nežiaduca udalosť (NU). napr. nedostupnosť na vyšetrení pri následnom sledovaní, non-compliance, odvolanie súhlasu. FTC/TDF + rilpivirínium-chlorid boli noninferiórne v dosahovaní hodnoty < 50 HIV-1 RNA kópií/ml v porovnaní s FTC/TDF + efavirenzom. Režim emtricitabínu/rilpivirínu/tenofovir-alafenamidu u dospelých pacientov s HIV-1 infekciou a virologickou supresiou V štúdii GS-US-366-1216 sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť prechodu z kombinácie FTC/RPV/TDF na emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii u dospelých s HIV-1 infekciou a virologickou supresiou. Pacienti mali priemerný vek 45 rokov (rozsah: 23 − 72), 90 % boli muži, 75 % boli belosi a 19 % boli černosi. Priemerný počet CD4+ buniek na začiatku štúdie bol 709 buniek/mm 3 (rozsah: 104 – 2 527). V štúdii GS-US-366-1160 sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť prechodu z kombinácie EFV/FTC/TDF na emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii u dospelých s HIV-1 infekciou a virologickou supresiou. Pacienti mali priemerný vek 48 rokov (rozsah: 19 − 76), 87 % boli muži, 67 % boli belosi a 27 % boli černosi. Priemerný počet CD4+ buniek na začiatku štúdie bol 700 buniek/mm 3 (rozsah: 140 − 1 862). Výsledky liečby v štúdiách GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160 sú uvedené v tabuľke 5. Tabuľka 5: Virologické výsledky štúdií GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160 v 48. týždni a a 96. týždni b GS-US-366-1216 GS-US-366-1160 48. týždeň 96. týždeň 48. týždeň 96. týždeň FTC/ RPV/TAF (n = 316) FTC/ RPV/TDF (n = 313) c FTC/ RPV/TAF (n = 316) FTC/ RPV/TDF (n = 313) c FTC/ RPV/TAF (n = 438) EFV/ FTC/TDF (n = 437) FTC/ RPV/TAF (n = 438) EFV/ FTC/TDF (n = 437) HIV-1 RNA< 50 kópií/ml 94 % 94 % 89 % 88 % 90 % 92 % 85 % 85 % Rozdiel v liečbe -0,3 % (95 % IS:-4,2 % až 3,7 %) 0,7 % (95 % IS:-4,3 % až 5,8 %) -2,0 % (95 % IS:-5,9 % až 1,8 %) 0 % (95 % IS:-4,8 % až 4,8 %) HIV-1 RNA≥ 50 kópií/ml d 1 % 0 % 1 % 1 % 1 % 1 % 1 % 1 % GS-US-366-1216 GS-US-366-1160 48. týždeň 96. týždeň 48. týždeň 96. týždeň FTC/RPV/TAF (n = 316) FTC/RPV/TDF (n = 313) c FTC/RPV/TAF (n = 316) FTC/RPV/TDF (n = 313) c FTC/RPV/TAF (n = 438) EFV/FTC/TDF (n = 437) FTC/RPV/TAF (n = 438) EFV/FTC/TDF (n = 437) Žiadne virologickéúdaje v okne 48. alebo96. týždňa 6 % 6 % 10 % 11 % 9 % 7 % 14 % 14 % Ukončenie liečby skúšaným liekom pre nežiaduce udalosti alebo úmrtie a posledná dostupná hodnota HIV-1 RNA< 50 kópií/ml 2 % 1 % 2 % 3 % 3 % 1 % 4 % 3 % Ukončenie liečby skúšaným liekom z iných dôvodova posledná dostupná hodnotaHIV-1 RNA< 50 kópií/ml e 4 % 4 % 8 % 8 % 5 % 5 % 10 % 11 % Chýbajúce údaje počas okna, alepre skúšaný liek < 1 % 1 % 1 % 0 1 % 1 % < 1 % 0 FTC/RPV/TAF = emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid Okno 48. týždňa bolo medzi 295. a 378. dňom (vrátane). Okno 96. týždňa bolo medzi 631. a 714. dňom (vrátane). Jeden pacient, ktorý neužíval kombináciu FTC/RPV/TDF pred skríningom, bol z analýzy vylúčený. Zahŕňa pacientov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v okne 48. alebo 96. týždňa; pacienti, ktorí liečbu predčasne ukončili pre nedostatočnú účinnosť alebo pre stratu účinnosti; pacienti, ktorí ukončili liečbu z iného dôvodu ako pre nedostatočnú účinnosť alebo pre stratu účinnosti a v čase ukončenia liečby mali vírusovú hodnotu ≥ 50 kópií/ml. Zahŕňa pacientov, ktorí liečbu ukončili z iného dôvodu ako pre nežiaducu udalosť (NU), úmrtie alebo nedostatočnú účinnosť alebo stratu účinnosti; napr. pre stiahnutie súhlasu, nemožnosť sledovania atď. V 96. týždni nebol prechod na emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid menej účinný pri zachovaní hodnoty HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s pacientmi, ktorí naďalej užívali kombináciu FTC/RPV/TDF alebo EFV/FTC/TDF v príslušných štúdiách. V štúdii GS-US-366-1216 bola priemerná zmena v počte CD4+ buniek v 96. týždni v porovnaní so začiatkom štúdie 12 buniek/mm 3 u pacientov, ktorí prešli na emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid, a 16 buniek/mm 3 u pacientov, ktorí naďalej užívali kombináciu FTC/RPV/TDF. V štúdii GS-US-366-1160 bola priemerná zmena v počte CD4+ buniek v 96. týždni v porovnaní so začiatkom štúdie 12 buniek/mm 3 u pacientov, ktorí prešli na emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid, a 6 buniek/mm 3 u pacientov, ktorí naďalej užívali kombináciu EFV/FTC/TDF. Dospelí pacienti infikovaní HIV-1 s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek V štúdii GS-US-292-0112 sa účinnosť a bezpečnosť E/C/F/TAF FDC tabliet hodnotili v otvorenej klinickej štúdii s 242 pacientmi infikovanými HIV-1 s virologickou supresiou s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFRCG: 30 – 69 ml/min). Priemerný vek bol 58 rokov (rozsah: 24 – 82), pričom 63 pacientov (26 %) bolo vo veku ≥ 65 rokov. Sedemdesiatdeväť percent boli muži, 63 % boli belosi, 18 % boli černosi a 14 % boli Ázijci. Tridsaťpäť percent pacientov dostávalo liečebný režim bez obsahu tenofovir-dizoproxilfumarátu. Medián eGFRCG bol na začiatku liečby 56 ml/min a 33 % pacientov malo eGFRCG od 30 do 49 ml/min. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 664 buniek/mm 3 (rozsah: 126 – 1 813). V 144. týždni si po prestavení na tabletu E/C/F/TAF FDC 83,1 % (197/237 pacientov) udržiavalo hladinu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. Účinnosť a bezpečnosť E/C/F/TAF sa vyhodnocovali v otvorenej klinickej štúdii s jedným ramenom GS-US-292-1825, na ktorej sa zúčastnilo 55 pacientov infikovaných HIV-1 s koncovým štádiom ochorenia obličiek (eGFRCG < 15 ml/min) na dlhodobej hemodialýze počas aspoň 6 mesiacov pred prechodom na E/C/F/TAF vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou. Pacienti mali virologickú supresiu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) počas aspoň 6 mesiacov pred prechodom. Priemerný vek bol 48 rokov (rozmedzie 23 – 64). Sedemdesiatšesť percent pacientov boli muži, 82 % boli černosi a 18 % belosi. Pätnásť percent pacientov sa identifikovalo ako Hispánci. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 545 buniek/mm 3 (rozmedzie 205 – 1 473). V 48. týždni si 81,8 % (45/55 pacientov) po prechode na E/C/F/TAF udržalo HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. U pacientov, ktorí absolvovali prechod, neboli pozorované žiadne klinicky významné zmeny v lipidových laboratórnych testoch nalačno. Pacienti súbežne infikovaní HIV a HBV V otvorenej štúdii GS-US-292-1249 sa účinnosť a bezpečnosť E/C/F/TAF hodnotili u dospelých pacientov so súbežnou infekciou vírusom HIV-1 a chronickou hepatitídou B. Šesťdesiatdeväť zo 72 pacientov dostávalo predchádzajúcu antiretrovírusovú terapiu, ktorá obsahovala TDF. Na začiatku liečby E/C/F/TAF malo 72 pacientov supresiu HIV (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) minimálne počas 6 mesiacov so supresiou HBV DNA alebo bez nej a kompenzovanú funkciu pečene. Priemerný vek bol 50 rokov (rozmedzie 28 – 67), 92 % pacientov boli muži, 69 % boli belosi, 18 % černosi a 10 % aziati. Priemerný počiatočný počet buniek CD4+ bol 636 buniek/mm 3 (rozmedzie 263 − 1 498). Osemdesiatšesť percent pacientov (62/72) malo supresiu HBV (HBV DNA < 29 IU/ml) a 42 % (30/72) bolo na začiatku HBeAg pozitívnych. Z pacientov, ktorí boli na začiatku HBeAg pozitívni, 1/30 (3,3 %) dosiahol sérokonverziu na anti-HBe v 48. týždni. Z pacientov, ktorí boli na začiatku HBsAg pozitívni, 3/70 (4,3 %) dosiahli sérokonverziu na anti-HBs v 48. týždni. V 48. týždni si 92 % pacientov (66/72) udržalo hladinu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml po prechode na E/C/F/TAF. Priemerná zmena oproti počiatočnému počtu buniek CD4+ v 48. týždni bola -2 bunky/mm 3 . Deväťdesiatdva percent (66/72 pacientov) malo HBV DNA < 29 IU/ml pri použití analýzy typu „chýbajúce = zlyhanie“ v 48. týždni. Zo 62 pacientov, ktorí mali supresiu HBV na začiatku, si 59 udržalo supresiu a u 3 chýbali údaje. Z 10 pacientov, ktorí nemali supresiu HBV na začiatku (HBV DNA ≥ 29 IU/ml), dosiahli 7 supresiu, 2 zostali zistiteľní a u 1 chýbali údaje. Normalizácia alanínaminotransferázy (ALT) sa dosiahla u 40 % (4/10) jedincov s hodnotou ALT vyššou ako horná hranica normálu (upper limit of normal, ULN) na začiatku liečby. K dispozícii sú len obmedzené klinické údaje o použití E/C/F/TAF u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV, ktorí doteraz neboli liečení. Zmeny v meraniach hustoty kostných minerálov V štúdiách s predtým neliečenými dospelými pacientmi sa E/C/F/TAF počas 144 týždňov liečby spájala s menšími zníženiami hustoty kostných minerálov (BMD) v porovnaní s E/C/F/TDF; merané pomocou analýzy bedier (priemerná zmena: -0,8 % verzus -3,4 %, p < 0,001) a bedrovej chrbtice (priemerná zmena: -0,9 % verzus -3,0 %, p < 0,001) dvojenergiovou röntgenovou absorpčnou fotometriou (DXA). 48 týždňov po prestavení na E/C/F/TAF sa zaznamenali malé zlepšenia BMD v porovnaní so zachovaním režimu obsahujúceho tenofovir-dizoproxilfumarát. V štúdiách s emtricitabínom/rilpivirínom/tenofovir-alafenamidom u dospelých pacientov s virologickou supresiou sa zaznamenalo v 96. týždni po prechode na emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid zvýšenie BMD v porovnaní s minimálnymi zmenami pri pokračovaní v liečbe kombináciou FTC/RPV/TDF alebo EFV/FTC/TDF v bedre (priemerná zmena 1,6 % pre emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid verzus -0,6 % pre kombináciu FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,8 % pre emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid verzus -0,6 % pre kombináciu EFV/FTC/TDF, p < 0,001) a chrbtice (priemerná zmena 2,0 % pre emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid verzus -0,3 % pre kombináciu FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,7 % pre emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid verzus 0,1 % pre kombináciu EFV/FTC/TDF; p < 0,001). Zmeny v meraniach funkcie obličiek V štúdiách s predtým neliečenými dospelými pacientmi sa E/C/F/TAF spájala s nižším vplyvom na parametre bezpečnosti obličiek (merané po 144 týždňoch liečby pomocou eGFRCG a pomeru proteínov ku kreatinínu v moči [UPCR] a po 96 týždňoch liečby pomocou pomeru albumínu ku kreatinínu v moči [UACR]) v porovnaní s E/C/F/TDF. Počas 144 týždňov liečby neprestal žiadny pacient užívať kombináciu E/C/F/TAF pre renálnu nežiaducu udalosť spojenú s liečbou v porovnaní s 12 pacientmi, ktorí prestali užívať kombináciu E/C/F/TDF (p < 0,001). V štúdiách s dospelými pacientmi s virologickou supresiou sa pozorovali po 96 týždňoch liečby minimálne zmeny alebo zníženie albuminúrie (UACR) u pacientov užívajúcich emtricitabín/rilpivirín/tenofovir-alafenamid v porovnaní so zvýšením oproti počiatočnej hodnote u pacientov, ktorí naďalej užívali kombináciu FTC/RPV/TDF alebo EFV/FTC/TDF. Pozri tiež časť 4.4 . Pediatrická populácia Režim s emtricitabínom + tenofovir-alafenamidom V štúdii GS-US-292-0106 sa v otvorenej štúdii hodnotili účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetické vlastnosti FDC tabliet E/C/F/TAF u 50 predtým neliečených dospievajúcich pacientov infikovaných HIV-1. Pacienti mali priemerný vek 15 rokov (rozsah 12 – 17), 56 % boli ženy, 12 % boli Ázijci a 88 % boli černosi. Na začiatku liečby bol medián plazmatickej hladiny HIV-1 RNA 4,7 log10 kópií/ml, medián počtu buniek CD4+ bol 456 buniek/mm 3 (rozsah 95 – 1 110) a medián CD4+ % bol 23 % (rozsah 7 – 45). Celkovo malo 22 % pacientov počiatočné plazmatické hladiny HIV-1 RNA > 100 000 kópií/ml. Po 48 týždňoch dosiahlo 92 % (46/50) pacientov hladiny HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, čo bolo podobné mieram odpovede v štúdiách u predtým neliečených dospelých infikovaných HIV-1. Do 48. týždňa sa nezistil vznik žiadnej rezistencie na E/C/F/TAF. Režim s obsahom rilpivirínu Farmakokinetika, bezpečnosť, tolerovateľnosť a účinnosť rilpivirínu 25 mg jedenkrát denne v kombinácii so BR zvoleným skúšajúcim, ktorý obsahoval dva NRTI, boli hodnotené v otvorenej štúdii 2. fázy TMC278-C213 s jednou skupinou s pediatrickými pacientmi infikovanými HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby vo veku od 12 do < 18 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 32 kg. Medián trvania expozície pre pacientov bol 63,5 týždňa. Tridsaťšesť pacientov malo medián veku 14,5 roka a 55,6 % boli ženy, 88,9 % boli Ázijci a 11,1 % boli černosi. Medián počiatočnej plazmatickej hladiny HIV-1 RNA bol 4,8 log 10 kópií/ml a medián počtu buniek CD4+ bol 414 buniek/mm 3 . Podiel pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni (TLOVR) bol 72,2 % (26/36). Kombinácia NRTI najčastejšie používaná spolu s rilpivirínom bola FTC/TDF (24 jedincov [66,7 %]). Podiel reagujúcich pacientov bol vyšší v prípade jedincov s počiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml (78,6 %, 22/28) v porovnaní s jedincami s počiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 kópií/ml (50,0 %, 4/8). Podiel virologických zlyhaní bol 22,2 % (8/36). Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s emtricitabínom/rilpivirínom/tenofovir-alafenamidom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie HIV-1 u ľudí (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Gravidita V štúdii TMC114HIV3015 sa hodnotil rilpivirín (jedna zo zložiek lieku Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir alafenamide Viatris) v kombinácii so základným režimom u 19 gravidných žien počas 2. a 3. trimestra a po pôrode. Farmakokinetické údaje dokazujú, že celková expozícia (AUC) rilpivirínu v rámci režimu antiretrovírusovej liečby bola počas gravidity v porovnaní so stavom po pôrode (6 – 12 týždňov) približne o 30 % nižšia. Virologická odpoveď sa počas celej štúdie vo všeobecnosti zachovala: z 12 pacientok, ktoré dokončili štúdiu, bola na konci štúdie u 10 pacientok prítomná supresia; u ďalších 2 pacientok sa zvýšená vírusová záťaž pozorovala len po pôrode, minimálne u jednej z nich pravdepodobne z dôvodu suboptimálneho dodržiavania liečby. U všetkých 10 detí narodených matkám, ktoré dokončili štúdiu a u ktorých bol známy stav HIV, nedošlo k prenosu vírusu z matky na dieťa. Rilpivirín bol dobre znášaný počas gravidity aj po pôrode. Nezistili sa žiadne nové bezpečnostné nálezy v porovnaní so známym bezpečnostným profilom rilpivirínu u dospelých infikovaných vírusom HIV-1 (pozri časti 4.4 a 5.2 ).