APTIVUS 250MG Měkká tobolka

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteáz, ATC kód: J05AE09 Mechanismus účinku Virus lidské imunodeficience (HIV-1) kóduje aspartylovou proteázu, která je základním předpokladem štěpení a maturace prekurzorů virových proteinů.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tipranavir je nepeptidový inhibitor HIV-1 proteázy, který inhibuje replikaci viru díky prevenci maturace virových částic. Antivirová aktivita in vitro Tipranavir inhibuje replikaci laboratorních kmenů HIV-1 a klinických izolátů v akutních modelech infekce T-buněk, přičemž 50 % a 90% efektivních koncentrací (EC50 a EC90) se pohybuje od 0,03 do 0,07 µmol (18 - 42 ng/ml) a od 0,07 do 0,18 µmol (42-108 ng/ml). Tipranavir prokazuje in vitro antivirovou aktivitu proti širokému spektru izolátů non B subtypů skupiny M viru HIV-1 (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Skupina O a HIV-2 izoláty snížily příslušně citlivost k tipranaviru in vitro v hodnotách EC50 v rozmezí od 0,164-1 µmol a 0,233-0,522 µmol. Studie vazby proteinů ukázaly, že antivirová aktivita tipranaviru klesá průměrně 3,75krát za přítomnosti lidského séra. Rezistence Vývoj rezistence k tipranaviru in vitro je pomalý a komplexní. V jednom specifickém experimentu rezistence in vitro byl po 9 měsících selektován HIV-1 izolát s 87násobnou rezistencí vůči tipranaviru, který obsahoval 10 mutací v proteáze: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V, stejně jako mutaci v místě štěpení gag polyproteinu CA/P2. Reverzní genetické experimenty ukázaly, že k prokázání >10násobné rezistence vůči tipranaviru byla nutná přítomnost šesti mutací v proteáze (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V), zatímco genotyp plně 10násobně mutovaný vedl k 69násobné rezistenci vůči tipranaviru. In vitro existuje inverzní korelace mezi stupněm rezistence vůči tipranaviru a replikační kapacitou virů. Rekombinantní viry, vykazující ≥ 3násobnou rezistenci vůči tipranaviru, rostou tempem nižším než je 1 % tempa zjištěného pro divoký typ viru HIV-1 za stejných podmínek. Viry rezistentní vůči tipranaviru, které vznikají z divokého typu viru HIV-1 in vitro, vykazují sníženou citlivost na inhibitory proteázy amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir a ritonavir, ale zůstávají citlivé vůči sachinaviru. Během řady mnohočetných postupných regresních analýz výchozích genotypů a genotypů z průběhu léčby ve všech klinických studií bylo 16 aminokyselin uvedeno ve spojitost se snížením citlivosti vůči tipranaviru a/nebo se sníženou odpovědí virové nálože za 48 týdnů: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V. Klinické izoláty, které vykazovaly ≥ 10násobný pokles citlivosti vůči tipranaviru, obsahovaly 8 nebo více mutací spojených s tipranavirem. V klinických studiích fáze II a III ukázaly genotypy z průběhu léčby u 276 pacientů, že převládajícími mutacemi, vznikajícími při léčbě tipranavirem, jsou L33F/I/V, V82T/L a I84V. Ke snížení citlivosti je obvykle nutná kombinace všech těchto tří mutací. Mutace na pozici 82 se objevují dvěma cestami: jednak z preexistující mutace 82A selekcí k 82T, jednak z divokého typu 82V selekcí k 82L. Zkřížená rezistence Tipranavir si udržuje významnou antivirovou aktivitu (< 4násobek rezistence) proti většině klinických izolátů viru HIV-1, vykazujících po léčbě sníženou citlivost vůči v současnosti schváleným inhibitorům proteázy: amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, ritonaviru, nelfinaviru a sachinaviru. U virů získaných od pacientů s anamnézou bohaté léčby, kteří užívali více peptidových inhibitorů proteázy, je vyšší než 10násobná rezistence vůči tipranaviru neobvyklá (< 2,5% testovaných izolátů). Vyhodnocení EKG Účinek tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce na QTcF interval byl měřen ve studii s 81 zdravými dobrovolníky, kteří dostávali následující léčbu dvakrát denně po dobu 2,5 dne: tipranavir/ritonavir (500/200 mg), tipranavir/ritonavir ve vyšší dávce než je terapeutická (750/200 mg) a placebo/ritonavir (-/200 mg). Po úpravě podle výchozích hodnot a placeba, byla maximální průměrná změna QTcF 3,2 ms (jednostranný 95% horní interval spolehlivosti: 5,6 ms) u dávky 500/200 mg a 8,3 ms (jednostranný 95% horní interval spolehlivosti: 10,8 ms) u supraterapeutické dávky 750/200 mg. Z toho vyplývá, že tipranavir v terapeutické dávce s ritonavirem v nízké dávce neprodloužil QTc interval, ale k prodloužení může dojít u supraterapeutické dávky. Klinické farmakodynamické údaje Tato indikace je založena na výsledcích dvou studií fáze III, provedených u vysoce předléčených dospělých pacientů (medián 12 předchozích antiretrovirových léčiv) s virem rezistentním k inhibitorům proteáz a jedné studie fáze II zkoumající farmakokinetiku, bezpečnost a účinnost přípravku Aptivus u již léčených dospívajících pacientů ve věku 12 – 18 let. Následující klinické údaje jsou odvozeny z analýz dat po 48 týdnech u studií (RESIST-1 a RESIST-2) hodnotících účinek na plazmatické hladiny HIV RNA a na počet CD4 buněk. RESIST-1 a RESIST-2 jsou randomizované otevřené multicentrické studie u HIV pozitivních pacientů s terapeutickou zkušeností s léky třech tříd, hodnotící léčbu tipranavirem 500 mg s ritonavirem v nízké dávce 200 mg (dvakrát denně) plus optimalizovaným základním režimem (OBR), definovaným individuálně pro každého pacienta na základě testování genotypické rezistence a pacientovy anamnézy. Srovnávací režim zahrnoval ritonavirem posílený inhibitor proteázy (PI, také individuálně definovaný) plus OBR. Ritonavirem zesílený PI byl vybrán mezi sachinavirem, amprenavirem, indinavirem nebo lopinavirem/ritonavirem. Všichni pacienti byli v minulosti léčeni nejméně dvěma antiretrovirovými režimy založenými na inhibitorech proteázy a v době vstupu do studie léčebný režim založený na inhibitorech proteázy selhával. Ve výchozím stavu musela být přítomna nejméně jedna mutace primárního proteázového genu z 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V nebo 90M, a ne více než dvě mutace v kodonech 33, 82, 84 nebo 90. Po 8. týdnu měli pacienti ve srovnávacím rameni, kteří vyhověli kritériím definovaným v protokolu pro počáteční selhání virologické odpovědi, možnost ukončení léčby a zařazení do oddělené roll-over studie tipranavir/ritonavir. 1483 pacientů zahrnutých do primární předběžné analýzy mělo medián věku 43 let (rozsah 17 – 80), byli z 86% muži, ze 75% běloši, ze 13% černoši a z 1% Asiaté. Medián výchozího počtu CD4 buněk byl v rameni tipranaviru 158 a 166 buněk/mm 3 , resp. (rozsah 1 – 1893 a 1 - 1184 buněk/mm 3 ); medián výchozí plazmatické HIV RNA byl 4,79 a 4,80 log10 kopií/ml (rozsah 2,34 - 6,52 log10 kopií/ml), respektive 4,82 log10 kopií/ml (rozsah 2,01 - 6,76 log10 kopií/ml). Medián předcházející léčby u pacientů byl 6 NRTI, 1 NNRTI a 4 PI. V obou studiích bylo celkově 67% virů pacientů rezistentních a 22% bylo pravděpodobně rezistentních k předem vybranému srovnávacímu PI. 10% pacientů užívalo dříve enfuvirtid. Pacienti měli výchozí HIV-1 izoláty s mediánem 16 HIV-1 genových mutací proteázy, včetně mediánu 3 primárních genových mutací proteázy D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V a L90M. Pokud se týče mutací na kodonech 33, 82, 84 a 90 přibližně 4% neměla žádnou mutaci, 24% mělo mutace na kodonech 82 (méně než 1% pacientů mělo mutaci V82L) a 90, 18% mělo mutace na kodonech 84 a 90 and 53% mělo nejméně jednu klíčovou mutaci na kodonu 90. Jeden pacient v rameni tipranaviru měl čtyři mutace. K tomu většina účastníků měla mutace spojené s rezistencí k NRTI i NNRTI. Výchozí fenotypová citlivost byla hodnocena ve 454 výchozích vzorcích pacientů. Průměrný pokles byl 2násobný u divokého typu (WT) pro tipranavir, 12násobný u WT pro amprenavir, 55násobný u WT pro atazanavir, 41násobný u WT pro indinavir, 87násobný u WT pro lopinavir, 41násobný u WT pro nelfinavir, 195násobný u WT pro ritonavir a 20násobný u WT pro sachinavir. Odpověď na kombinovanou 48týdenní léčbu (složený cílový parametr definovaný jako pacienti s potvrzeným poklesem RNA o ≥1 log z výchozích hodnot a bez průkazu selhání léčby) pro obě studie byla 34% v rameni tipranavir/ritonavir a 15% ve srovnávacím rameni. Odpověď na léčbu je prezentována pro celkovou populaci (zobrazeno použití enfuvirtidu) a s podrobným rozvrstvením PI pro podskupinu pacientů s genotypicky rezistentními kmeny v tabulce níže. Odpověď na léčbu* ve 48. týdnu (souhrn studií RESIST-1 and RESIST-2 u dříve léčených pacientů) Studie RESIST Tipranavir/RTV CPI/RTV** p-hodnota n (%) N n (%) N Celková populaceFAS 255 (34,2) 746 114 (15,5) 737 <0,0001 PP 171 (37,7) 454 74 (17,1) 432 <0,0001 - s ENF (FAS) 85 (50,0) 170 28 (20,7) 135 <0,0001 - bez ENF (FAS) 170 (29,5) 576 86 (14,3) 602 <0,0001 Genotypicky rezistentní LPV/rtvFAS 66 (28,9) 228 23 (9,5) 242 <0,0001 PP 47 (32,2) 146 13 (9,1) 143 <0,0001 APV/rtvFAS 50 (33,3) 150 22 (14,9) 148 <0,0001 PP 38 (39,2) 97 17 (18,3) 93 0,0010 SQV/rtvFAS 22 (30,6) 72 5 (7,0) 71 <0,0001 PP 11 (28,2) 39 2 (5,7) 35 0,0650 IDV/rtv FAS 6 (46,2) 13 1 (5,3) 19 0,0026 PP 3 (50,0) 6 1 (7,1) 14 0,0650 * Složený cílový parametr definovaný jako pacient s potvrzeným poklesem RNA o 1 log od výchozích hodnot a bez průkazu selhání léčby ** Srovnávací PI/RTV: LPV/r 400 mg/100 mg 2x denně (n = 358), IDV/r 800 mg/100 mg 2x denně (n = 23), SQV/r 1000 mg/100 mg 2x denně nebo 800 mg/200 mg 2x denně (n = 162), APV/r 600 mg/100 mg 2x denně (n = 194) ENF enfuvirtid; FAS (Full Analysis Set) celkový analyzovaný soubor; PP na protokol; APV/rtv amprenavir/ritonavir; IDV/rtv indinavir/ritonavir; LPV/rtv lopinavir/ritonavir; SQV/rtv sachinavir/ritonavir Kombinovaný 48týdenní medián času selhání léčby pro obě studie byl 115 dní v rameni tipranavir/ritonavir a 0 dní ve srovnávacím rameni (v čase 0 nebyla připsána žádná odpověď). Během 48 týdnů léčby byl v rameni tipranavir/ritonavir ve srovnání k rameni srovnávací PI/ritonavir podíl pacientů s HIV-1 RNA < 400 kopií/ml 30%, resp. 14%, a s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 23%, resp. 10%. U všech randomizovaných a léčených pacientů byl medián změny z výchozí hodnoty HIV-1 RNA při posledním měření do 48. týdne -0,64 log10 kopií/ml u pacientů užívajících tipranavir/ritonavir oproti -0,22 log10 kopií/ml v rameni srovnávací PI/ritonavir. U všech randomizovaných a léčených pacientů byl medián změny z výchozí hodnoty počtu buněk CD4+ při posledním měření do 48. týdne +23 buněk/mm 3 u pacientů užívajících tipranavir/ritonavir (n=740) oproti +4 buňky/mm 3 v rameni srovnávací PI/ritonavir (n=727). Převaha tipranaviru podávaného současně s ritonavirem v nízké dávce nad ramenem srovnávacího inhibitoru proteázy podávaného s ritonavirem byla pozorována ve všech parametrech účinnosti ve 48. týdnu. Neukázalo se, že tipranavir je nadřazen k těmto zesíleným srovnávacím inhibitorům proteázy u pacientů s kmeny citlivými k těmto inhibitorům proteázy. RESIST data také dokazují, že tipranavir podávaný současně s ritonavirem v nízké dávce prokazuje lepší terapeutickou odpověď po 48 týdnech, když OBR obsahuje genotypicky vhodnou antiretrovirovou látku (např. enfuvirtid). V současnosti nejsou k dispozici žádné výsledky z kontrolovaných studií hodnotících účinek tipranaviru na klinickou progresi HIV. Pediatrická populace HIV-pozitivní pediatričtí pacienti ve věku 2 až 18 let byli sledováni v randomizované, otevřené, multicentrické studii (Studie 1182.14). Pacienti, u kterých byla podmínkou výchozí koncentrace HIV-1 RNA nejméně 1500 kopií/ml, byli stratifikováni podle věku (2 až < 6 let, 6 až < 12 let a 12 až 18 let) a byli randomizováni k užívání jednoho ze dvou dávkovacích režimů kombinace tipranavir/ritonavir: dávka 375 mg/m 2 /150 mg/m 2 se srovnávala s dávkou 290 mg/m 2 /115 mg/m 2 . Vedle toho u pacientů probíhala základní léčba, a to nejméně dvěma antiretrovirovými léčivými přípravky jiného typu než inhibitory proteázy, která byla optimalizována pomocí výchozího testování genotypové rezistence. Všichni pacienti zpočátku dostávali perorální roztok Aptivus. Pediatričtí pacienti, kteří byli ve věku12 let nebo starší a dostávali maximální dávku 500 mg/200 mg dvakrát denně, mohli přejít na tobolky Aptivus 28. den studie. Studie hodnotila farmakokinetiku, bezpečnost a snášenlivost, stejně jako virologické a imunologické odpovědi v průběhu 48 týdnů. Údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Aptivus tobolky u dětí ve věku do 12 let nejsou dostupné. Protože Aptivus tobolky a perorální roztok nejsou bioekvivalentní, výsledky získané s perorálním roztokem nemohou být extrapolovány na tobolky (viz také bod 5.2 ). U pacientů s povrchem těla menším než 1,33 m 2 nemůže být navíc dosaženo pomocí tobolek vhodné dávkování. Výchozí charakteristiky a klíčové výsledky účinnosti po 48 týdnech u dětských pacientů užívajících tobolky Aptivus jsou uvedeny v následujících tabulkách. Jsou uvedeny údaje 29 pacientů, kteří užívali (nebo přešli na užívání) tobolek během prvních 48 týdnů. Z důvodu omezení v uspořádání studie (například povolený přechod bez randomizace podle rozhodnutí pacienta/lékaře) nemá jakékoliv srovnávání pacientů léčených tobolkami a perorálním roztokem smysl. Výchozí charakteristiky pacientů ve věku 12 – 18 let, kteří užívali tobolky Proměnná Hodnota Počet pacientů 29 Věk-medián (roky) 15,1 Pohlaví % Muži 48,3% Rasa % Bílá 69,0% % Černá 31,0% % Asijská 0,0% Výchozí HIV-1 RNA (log10 kopií/ml) Medián (Min - Max) 4,6(3,0 - 6,8) % s VH > 100 000kopií/ml 27,6% Výchozí počet CD4+ (buněk/mm 3 ) Medián(Min - Max) 330(12 - 593) % ≤ 200 27,6% Výchozí % CD4+ buněk Medián (Min - Max) 18,5%(3,1% - 37,4%) Předchozí ADI* % kategorie C 29,2% Anamnéza léčby % s jakýmkoliv ARV 96,6% Medián # předchozí NRTI 5 Medián # předchozí NNRTI 1 Medián # předchozí PI 3 * AIDS potvrzené onemocnění Klíčové výsledky účinnosti za 48 týdnů u pacientů ve věku 12 – 18 let, kteří užívali tobolky Cílový parametr Výsledek Počet pacientů 29 Primární cílový parametr účinnosti:% s VH < 400 31,0% Medián změny od výchozího stavuv log10 HIV-1 RNA (kopií/ml) -0,79 Medián změny od výchozího stavu v počtu buněk CD4+ (buněk/mm 3 ) 39 Medián změny od výchozího stavu v % CD4+ buněk 3% Analýzy rezistence vůči tipranaviru u již léčených pacientů Frekvence odpovědi na kombinaci tipranavir/ritonavir byly ve studiích RESIST hodnoceny podle výchozí genotypické a fenotypické citlivosti na tipranavir. Byly hodnoceny vztahy mezi výchozí fenotypovou citlivostí na tipranavir, primárními PI mutacemi, mutacemi proteázy v kodonech 33, 82, 84 a 90, mutacemi spojenými s rezistencí na tipranavir a odpovědí na terapii tipranavir/ritonavir. Je nutno poznamenat, že pacienti ve studiích RESIST měli na počátku specifickou sestavu mutací s nejméně jednou primární mutací genu proteázy v kodonech 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V nebo 90M a současně s ne více než dvěma mutacemi v kodonech 33, 82, 84 nebo 90. Byla zjištěna následující pozorování: Primární PI mutace Byly provedeny analýzy ke stanovení virologického výsledku podle počtu primárních PI mutací (jakákoli změna v kodonech proteázy 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 a 90) přítomných na počátku. Frekvence odpovědí byly vyšší u pacientů léčených kombinací tipranavir/ritonavir oproti srovnávanému inhibitoru proteázy (PI) posílenému ritonavirem u pacientů s nově nasazeným enfuvirtidem nebo bez něj. Bez nově nasazeného enfuvirtidu se však u některých pacientů začala antivirová aktivita vytrácet mezi 4. a 8. týdnem. Mutace v kodonech proteázy 33, 82, 84 a 90 Byla pozorována snížená virologická odpověď u pacientů, jejichž virové kmeny nesly dvě nebo více mutací v kodonech HIV proteázy 33, 82, 84 nebo 90 a kteří přitom nedostávali nově enfuvirtid. Mutace sdružené s rezistencí na tipranavir Virologická odpověď na terapii tipranavir/ritonavir byla hodnocena pomocí skóre mutací spojených s rezistencí na tipranavir, které bylo založeno na výchozím genotypu u pacientů ve studii RESIST-1 a RESIST-2. Toto skóre (zahrnující 16 aminokyselin, které byly sdruženy se sníženou citlivostí na tipranavir a/nebo sníženou odpovědí virové nálože: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V) bylo aplikováno na výchozí sekvence virové proteázy. Byl zjištěn vztah mezi skóre mutací spojených s rezistencí na tipranavir a odpovědí na terapii kombinací tipranavir/ritonavir ve 48. týdnu. Toto skóre bylo zjištěno u vybrané skupiny pacientů ve studii RESIST se specifickými mutacemi splňujícími kritéria pro zařazení, a proto extrapolace na širší populaci vyžaduje opatrnost. Ve 48. týdnu dosáhl léčebné odezvy větší podíl pacientů léčených kombinací tipranavir/ritonavir v porovnání s pacienty léčenými kombinací srovnávaného inhibitoru proteázy/ritonavirem pro téměř všechny možné kombinace genotypových mutací spojených s rezistencí (viz tabulka níže). Podíl pacientů, kteří dosáhli léčebné odezvy ve 48. týdnu (potvrzeno poklesem virové nálože v porovnání s výchozím stavem o ≥ 1 log 10 kopií/ml), podle výchozího skóre mutací pro tipranavir a podle podávání enfuvirtidu u pacientů ve studii RESIST Nový ENF Bez nového ENF* Počet mutací v TPVskóre** TPV/r TPV/r 0,1 73% 53% 2 61% 33% 3 75% 27% 4 59% 23% ≥ 5 47% 13% Všichnipacienti 61% 29% * Zahrnuje pacienty, kteří neužívali ENF a také pacienty, kteří byli již dříve léčeni a pokračovali v léčení ENF ** Mutace HIV proteázy na pozici L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D nebo I84V ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir/ritonavir Setrvalé poklesy HIV-1 RNA až do 48. týdne byly pozorovány zejména u pacientů, kteří dostávali tipranavir/ritonavir a nově nasazený enfuvirtid. Jestliže pacienti nedostávali tipranavir/ritonavir s nově nasazeným enfuvirtidem, byl ve 48. týdnu pozorován pokles léčebné odpovědi ve srovnání s nově nasazeným enfuvirtidem (viz tabulka níže). Průměrný pokles virové nálože z výchozího stavu do 48. týdne podle výchozího skóre mutací pro tipranavir a podle podávání enfuvirtidu u pacientů ve studii RESIST Nový ENF Bez nového ENF* Počet mutací v TPVskóre** TPV/r TPV/r 0, 1 -2,3 -1,6 2 -2,1 -1,1 3 -2,4 -0,9 4 -1,7 -0,8 ≥5 -1,9 -0,6 Všichni pacienti -2,0 -1,0 * Zahrnuje pacienty, kteří neužívali ENF a také pacienty, kteří byli již dříve léčeni a pokračovali v léčení ENF **Mutace HIV proteázy na pozici L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D nebo I84V ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir/ritonavir Fenotypová rezistence na tipranavir Narůstající násobek změny od výchozího stavu ve fenotypu izolátů při tipranaviru koreluje s poklesem virologické odpovědi. Izoláty s násobkem změny od výchozího stavu >0 až 3 jsou považovány za citlivé; izoláty s >3 až 10násobkem změn mají sníženou citlivost; izoláty s >10násobkem změn jsou rezistentní. Závěry týkající se významu určitých mutací nebo sestav mutací podléhají s přibývajícími údaji změnám a k analýze výsledků testů rezistence se vždy doporučuje konzultovat nejnovější systémy jejich interpretace.