Aptivus 250 mg mäkké kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, inhibítory proteáz, ATC kód: J05AE09 Mechanizmus účinku Vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV-1) konvertuje aspartámovú proteázu , ktorá je nevyhnutná na rozštiepenie a dozretie proteínových prekurzorov vírusu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tipranavir je nepeptidový inhibítor HIV-1 proteázy, ktorý zabraňuje replikácii vírusu predchádzaním dozretiu častíc vírusu. Antivírusová aktivita in vitro Tipranavir inhibuje v laboratórnych podmienkach replikáciu reťazcov HIV-1 vírusu a klinicky izoluje T-bunkovú infekciu pri 50% a 90% efektívnej koncentrácii (EC50 a EC90) v rozmedzí od 0,03 do 0,07 µM (18-42 ng/ml) a 0,07 do 0,18 µM (42-108 ng/ml), v danom poradí. Tipranavir vykazuje antivírusovú aktivitu in vitro proti širokému spektru HIV-1, skupina M non-B subtyp izoláty (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF01 AG, CRF12 BF). Skupina O a HIV-2 izoláty majú redukovanú citlivosť in vitro na tipranavir s EC 50 hodnotovou škálou z 0,164-1 µM a 0,233-0,522 µM. Štúdie väzobnosti bielkovín ukázali, že antivírusová aktivita tipranaviru sa znižuje v priemere 3,75 krát v prítomnosti ľudského séra. Rezistencia Vývin rezistencie u tipranaviru in vitro je pomalý a komplexný. V jednom konkrétnom in vitro experimente na rezistenciu bola po 9 mesiacoch zistená 87-násobná rezistencia tipranaviru pri HIV-1 a vznikla a obsahovala 10 mutácií v proteáze: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V a takisto mutáciu v gag polyproteíne CA/P2 po rozštiepení. Reverzné genetické experimenty ukázali, že prítomnosť šiestich mutácií v proteáze (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) spôsobila vznik >l0-násobnej rezistencie na tipranavir, zatiaľ čo úplná 10 násobná mutácia v genotype zapríčinila vznik až 69-násobnej rezistencie na tipranavir. In vitro, sa jedná o inverznú koreláciu medzi stupňom rezistencie na tipranavir a replikačnou kapacitou vírusov. Rekombinantné vírusy vykazujúce ≥3-násobný nárast rezistencie na tipranavir vzrastajú pri rovnakých podmienkach o menej ako o 1% hodnoty určenej pre divý typ HIV-1. Vírusy rezistentné na tipranavir, ktoré sa konvertujú in vitro z divého typu HIV-1 vykazujú menej citlivosti na proteázové inhibítory amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir a ritonavir , ale ostávajú citlivé na sachinavir. Počas mnohonásobných postupných regresných analýz genotypov na začiatku a počas liečby bolo zo všetkých klinických štúdií zistené, že 16 aminokyselín je spojených so znížením citlivosti a/alebo redukciou 48 týždňovej reakcie vírusovej záťaže: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V. Klinicky izolované vírusy, ktoré vykazovali ≥10 násobné zníženie citlivosti na tipranavir, vykazovali 8 a viac mutácií navodených tipranavirom. V II. a III. fáze klinických štúdií pri súčasnom sledovaní genotypov u 276 pacientov sa preukázalo , že mutácie vznikajúce pri liečbe tipranavirom vznikajú predominantne na proteínoch L33F/I/V, V82T/L a I84V. Kombinácia všetkých týchto troch je zvyčajne potrebná na redukciu citlivosti. Mutácie na pozícii 82 vznikajú dvoma spôsobmi: jedna z preexistujúcej mutácie 82A , ktorá prejde na 82T a druhá forma je z divého typu 82V prechodom na 82L. Krížová rezistencia Tipranavir si zachováva signifikantnú antivírusovú účinnosť (<4-násobok rezistencie) oproti väčšine HIV-1 klinických izolátov vykazujúcich po-liečebné zníženie citlivosti po liečbe na súčasne schválené proteázové inhibítory: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir a sachinavir. Viac ako 10-násobná rezistencia na tipranavir je neobvyklá (<2,5% testovaných izolátov) pri vírusoch získaných od pacientov s vysokými liečebnými skúsenosťami, ktorí prijímali viacnásobne inhibítory peptidových proteáz. Hodnotenie EKG Účinok tipranaviru s nízkou dávkou ritonaviru na interval QTcF sa meral v štúdii, v ktorej 81 zdravých jedincov dostávalo nasledovné liečby dvakrát denne počas 2,5 dňa: tipranavir/ritonavir (500/200 mg), tipranavir pri supraterapeutickej dávke/ritonavir (750/200 mg) a placebo/ritonavir (-/200 mg). Po prispôsobení východiskového stavu a placeba bola zmena maximálneho priemerného QTcF 3,2 ms (1-stranný 95 % horný CI: 5,6 ms) pri dávke 500/200 mg a 8,3 ms (1-stranný 95 % horný CI: 10,8 ms) pri supraterapeutickej dávke 750/200 mg. Teda tipranavir pri terapeutickej dávke s nízkou dávkou ritonaviru nepredlžoval interval QTc, no môže to spôsobiť supraterapeutická dávka. Klinicko-farmakodynamické údaje Táto indikácia sa zakladá na výsledkoch dvoch štúdií fázy III, ktoré sa uskutočnili u vysoko predliečených dospelých pacientov (priemerný počet predchádzajúcich antiretrovirotík bol 12) s vírusom rezistentným voči inhibítorom proteáz a jednej štúdie fázy II, ktorá skúmala farmakokinetiku, bezpečnosť a účinnosť Aptivusu u adolescentných pacientov vo veku 12 až 18 rokov, ktorí už väčšinou absolvovali liečbu. Nasledovné klinické údaje sú získané z analýz 48 týždňových údajov zo štúdií (RESIST-1 a RESIST- 2), ktoré sledujú účinky na plazmatické hladiny HIV RNA a počty buniek CD4 . RESIST-1 a RESIST- 2 sú randomizované, otvorené, multicentrické štúdie u HIV-pozitívnych, treťostupňovo skúsených pacientov, ktoré hodnotia liečbu s 500 mg tipranaviru spoločne podávaného s nízkou dávkou ritonaviru (200 mg: dvakrát denne) plus optimalizovaný základný režim (OBR), ktorý je individuálne určený pre každého pacienta na základe testovania genotypovej rezistencie a pacientovej anamnézy. Porovnávací režim zahrňuje ritonavir - posilnený PI (taktiež určený individuálne) vrátane OBR. Ritonavir-posilnený PI bol vybratý spomedzi sachinaviru, amprenaviru, indinaviru alebo lopinaviru/ritonaviru. Všetci pacienti museli v minulosti dostať minimálne dva antiretrovírusové režimy na základe PI a PI- režim u nich zlyhával v čase zahájenia štúdie. Na začiatku musela byť prítomná minimálne jedna základná mutácia proteázy génu, a to buď 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V, alebo 90M a v kodónoch nemohli byť viac ako dve mutácie 33, 82, 84, alebo 90. Po 8. týždni, pacienti v porovnávacom ramene, ktorí splnili protokolom stanovené kritéria počiatočného nedostatku virologickej odpovede mali možnosť prerušenia liečby a prestúpenia na tipranavir s ritonavirom v separátnej štúdii. 1483 pacientov zahrnutých v prvotnej dočasnej analýze malo priemerný vek 43,0 rokov (rozpätie 17- 80 rokov) a to v zastúpení 86% muži, 75% biela rasa, 13% čierna rasa a 1% aziati. V tipranavir ramene i v porovnávajúcom ramene bol priemerný východzí počet CD4 buniek 158 resp.166 buniek/mm 3 , (v rozmedzí 1-1893 a 1-1184 buniek/mm 3 ); priemerná počiatočná hladina plazmy HIV-1 RNA bola 4,79 resp. 4,80 log 10 viriónov/ml, (v rozmedzí 2,34-6,52 a 2,01-6,76 log 10 viriónov/ml). Pacienti mali predchádzajúcu liečbu priemerne 6 NRTI, 1 NNRTI a 4 PI. V oboch štúdiách, celkovo 67% vírusov pacientov bolo rezistentných a 22% bolo možno rezistentných na vopred vybratý porovnávaný PI. 10% zo všetkých pacientov predtým užívalo enfuvirtid. Pacienti mali východiskové hladiny HIV-1 izolátov s priemerne 16 HIV-1 mutáciami v géne pre proteázu, vrátane priemerne 3 primárnych mutácií v géne pre proteázu D30N, L33F/I, V46/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, 184V a L90M. S ohľadom na mutácie v kodóne 33, 82, 84 a 90, približne 4% nemali žiadne mutácie, 24% malo mutácie v kodóne 82 (menej ako 1% pacientov malo mutáciu V82L) a 90, 18% malo mutáciu v kodónoch 84 a 90 a 53% malo najmenej jednu kľúčovú mutáciu v kodóne 90. Jeden pacient v tipranavir ramene mal štyri mutácie. Navyše väčšina pacientov mala mutácie spojené s rezistenciou NRTI a aj NNRTI. Východiskové hodnoty fenotypovej citlivosti boli hodnotené na začiatku u 454 vzoriek pacientov. Vyskytol sa priemerne 2-násobný pokles citlivosti divého typu (WT) na tipranavir, 12-násobne WT na amprenavir, 55-násobok WT na atazanavir, 41-násobok WT na indinavir, 87- násobok WT na lopinavir, 41-násobok WT na nelfinavir, 195-násobok WT na ritonavir a 20-násobok WT na sachinavir. Odpoveď na kombinovanú 48 týždňovú liečbu (výsledný koncový bod určený, keď pacienti s potvrdenou ≥1 log RNA poklesli z východiskovej hodnoty a bez dôkazu zlyhania liečby) bola v oboch štúdiách 34% v ramene tipranavir s ritonavirom a 15% v porovnávacom ramene. Odpoveď na liečbu je prezentovaná pre celú populáciu (zobrazená podľa užívania enfuvirtidu) a detailne podľa PI vrstiev pre podskupinu pacientov s genotypicky rezistentnými kmeňmi v tabuľke nižšie. Odpoveď na liečbu * v 48.týždni (Spojené štúdie RESIST-1 a RESIST-2 u pacientov s terapeutickou skúsenosťou). Štúdia RESIST Tipranavir/RTV CPI/RTV** p-hodnota n (%) N n (%) N Celková populáciaFASPP 255 (34,2)171 (37,7) 746454 114 (15,5)74 (17,1) 737432 <0,0001<0,0001 -s ENF (FAS) 85 (50,0) 170 28 (20,7) 135 <0,0001 -bez ENF (FAS) 170 (29,5) 576 86 (14,3) 602 <0,0001 Genotypicky rezistentný LPV/rtv FAS 66 (28,9) 228 23 (9,5) 242 <0,0001 PP 47 (32,2) 146 13 (9,1) 143 <0,0001 APV/rtv FAS 50 (33,3) 150 22 (14,9) 148 <0,0001 PP 38 (39,2) 97 17 (18,3) 93 0,0010 SQV/rtv FAS 22 (30,6) 72 5 (7,0) 71 <0,0001 PP 11 (28,2) 39 2 (5,7) 35 0,0650 IDV/rtv FAS 6 (46,2) 13 1 (5,3) 19 0,0026 PP 3 (50,0) 6 1 (7,1) 14 0,0650 * Výsledný koncový bod určený, keď pacienti s potvrdeným 1 log RNA poklesli z východiskových hodnôt a bez dôkazu zlyhania liečby **Porovnávací bod PI/RTV: LPV/r 400 mg/100 mg dvakrát denne (n=358), IDV/r 800 mg/100 mg dvakrát denne (n=23), SQV/r 1000 mg/100 mg dvakrát denne, alebo 800 mg/200 mg dvakrát denne (n=162), APV/r 600 mg/100 mg dvakrát denne (n=194) ENF Enfurtide; FAS Celkový set analýzy, PP Per Protokol; APV/rtv Amprenavir/ritonavir; IDV/rtv Idinavir/ritonavir; LPV/rtv Lopinavir/ritonavir; SQV/rtv Sachinavir/ritonavir Kombinovaný 48–týždňový priemerný čas do zlyhania liečby pre obe štúdie bol 115 dní v ramene tipranavir s ritonavirom a 0 dní v porovnávacom ramene (ku dňu 0 nebola odozva na liečbu) Počas 48 týždňov liečby bol podiel pacientov v ramene tipranavir s ritonavirom oproti porovnávaciemu bodu PI/ritonavir s HIV-1 RNA <400 kópií/ml 30% resp. 14% a s HIV-1 RNA<50 kópií/ml bol 23% resp.a 10%. Medzi všetkými randomizovanými a liečenými pacientmi bola priemerná zmena východiskových hodnôt v HIV-1 RNA pri poslednom meraní v 48. týždni-0,64 log 10 kópií/ml u pacientov dostávajúcich tipranavir s ritonavirom oproti-0,22 log10 kópií/ml u porovnávacieho ramena PI/ritonavir. Medzi všetkými randomizovanými a liečenými pacientmi bola priemerná zmena východiskových hodnôt počtu CD4+ buniek v poslednom meraní v 48. týždni +23 buniek/mm³ u pacientov dostávajúcich tipranavir s ritonavirom (N=740) oproti +4 buniek/mm³ u porovnávacieho ramena PI/ritonavir (N=727). Prevaha tipranaviru podávaného spolu s nízkou dávkou ritonaviru nad porovnávacím ramenom proteázového inhibítora/ritonaviru bola pozorovaná vo všetkých parametroch účinnosti v 48. týždni. Nebolo preukázané, že tipranavir má prevahu nad týmito posilňujúcimi porovnávacími proteázovými inhibítormi u pacientov, u ktorých sa vytvorili kmene citlivé na tieto inhibítory proteáz. RESIST údaje tiež poukazujú na to, že tipranavir podávaný spolu s nízkou dávkou ritonaviru vykazuje lepšiu terapeutickú odpoveď v 48. týždni, ak OBR obsahuje genotypicky dostupnú antiretrovírusovú látku (napr. enfuvirtid). V súčasnosti neexistujú žiadne výsledky z kontrolovaných štúdií hodnotiacich účinok tipranaviru na klinickú progresiu HIV. Pediatrická populácia HIV-pozitívni pediatrickí pacienti, vo veku od 2 do 18 rokov) boli sledovaní v randomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii (Klinické skúšanie 1182.14). U pacientov bola požiadavka na koncentráciu základnej hladiny HIV-1 RNA najmenej 1500 kópií/ml, boli rozvrstvení podľa veku (2 až <6 rokov, 6 až <12 rokov a 12 až 18 rokov) a randomizovaní do jedného z dvoch dávkovacích režimov tipranavir s ritonavirom dávkovací režim: s dávkou 375 mg/m 2 /150 mg/m 2 , v porovnaní s dávkou 290 mg/m 2 /115 mg/m 2 , spolu so sekundárnou liečbou aspoň dvomi neproteázovými inhibítormi antiretrovírusových liekov, ktorá bola optimalizovaná použitím testovania základnej línie genotypovej rezistencie. Všetci pacienti najskôr dostávali Aptivus perorálny roztok. Pediatrickí pacienti, ktorí mali 12 rokov alebo viac a dostávali maximálnu dávku 500 mg/200 mg dvakrát denne mohli prejsť na Aptivus kapsuly v 28. deň štúdie. Štúdia sledovala farmakokinetiku, bezpečnosť a tolerabilitu ako aj virologické a imunologické reakcie počas 48 týždňov. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinnosti a bezpečnosti kapsúl Aptivusu u detí, ktoré majú menej ako 12 rokov. Keďže Aptivus kapsuly a perorálny roztok nie sú bioekvivalentné, výsledky získané pre perorálny roztok nemôžu byť použité pre kapsuly (pozri tiež časť 5.2 ). U pacientov s povrchom tela menším ako 1,33 m 2 nemôže byť dosiahnutá vhodná úprava dávky formou kapsúl. Základné charakteristiky a kľúčové výsledky účinnosti hodnotené po 48 týždňoch pre pediatrických pacientov užívajúcich Aptivus kapsuly sú uvedené v tabuľkách nižšie. Uvedené sú údaje o 29 pacientoch, ktorí prešli na kapsuly počas prvých 48 týždňov. Z dôvodu obmedzení dizajnom štúdie (napr. nerandomizovaní pacienti zaradení po súhlase pacienta/lekára), všetky porovnania medzi pacientmi užívajúcimi kapsuly a perorálny roztok sú nevýznamné. Základná charakteristika pacientov 12-18 ročných, ktorí užívali kapsuly Variabilita Hodnota Počet pacientov 29 Vekový-priemer (roky) 15,1 Pohlavie % Mužov 48,3% Rasa % Belochov 69,0% % Černochov 31,0% % Ázijskej rasy 0,0% Základná hladina HIV-1 RNA(log10 kópií/ml) Medián(Min-Max) 4,6 (3,0-6,8) % s VL >100 000 kópií/ml 27,6% Základná hladina CD4+(bunky/mm 3 ) Medián(Min-Max) 330 (12-593) % ≤200 27,6% Základná hladina CD4+ bunky Medián(Min-Max) 18,5% (3,1%-37,4%) Predchádzajúce ADI* % so skupinou C 29,2% História liečby % s každou ARV 96,6% Medián # predchádzajúci 5 NRTIs Medián # predchádzajúciNNRTIs 1 Medián # predchádzajúciPIs 3 AIDS definovaná choroba Popis výsledkov účinnosti v 48. týždni u pacientov vo veku 12-18 rokov, ktorí užívali kapsuly Konečný ukazovateľ Výsledok Počet pacientov 29 Primárna účinnosť:% s VL <400 31,0% Medián zmenený zo základnej hladinyna log10 HIV-1 RNA (kópií/ml) -0,79 Medián zmenený zo základnej hladinyna CD4+ počet buniek (bunky/mm 3 ) 39 Medián zmenený zo základnej hladiny na % CD4+ buniek 3% Analýzy rezistencie na tipranavir u predtým liečených pacientov Miera odpovede tipranaviru s ritonavirom v RESIST štúdiách bola hodnotená podľa počiatočného genotypu a fenotypu tipranaviru. Hodnotené boli súvislosti medzi počiatočnou fenotypovou citlivosťou na tipranavir, primárne PI mutácie, proteázové mutácie na kodónoch 33, 82, 84 a 90, mutácie súvisiace s rezistenciou na tipranavir a odpoveď na liečbu tipranaviru s ritonavirom. Dôležité: pacienti v RESIST štúdiach mali špecifický mutačný vzor na začiatku aspoň jednej primárnej proteázovej génovej mutácie medzi kodónmi 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V alebo 90M a nie viac ako dve mutácie na kodónoch 33, 82, 84 or 90. Boli urobené nasledovné pozorovania: Primárne PI mutácie Boli robené analýzy na stanovenie virologických výsledkov podľa počtu primárnych PI mutácií (akákoľvek zmena v proteázových kodónoch 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 a 90) prítomných na začiatku. U pacientov tipranaviru s ritonavirom bola miera odpovede vyššia ako u komparátora PI podporeného ritonavirom u nových enfuvirtidových pacientov alebo pacientov bez nového enfuvirtidu. Avšak, bez nového enfuvirtidu niektorí pacienti začali strácať antivírusovú aktivitu medzi 4. a 8. týždňom. Mutácie na proteázových kodónoch 33, 82, 84 a 90 Redukovaná virologická odpoveď bola pozorovaná u pacientov s vírusovými kmeňmi obsahujúcimi dve alebo viaceré mutácie na kodónoch HIV proteázi 33, 82, 84 a 90, ktorí nedostávali nový enfluvirtid. Mutácie súvisiace s rezistenciou na tipranavir Virologická odpoveď na liečbu tipranaviru s ritonavirom bola hodnotená použitím bodovania mutácie súvisiacej s tipranavirom na základe počiatočného genotypu u RESIST-1 a RESIST-2 pacientov. Toto bodovanie (počítajúce 16 aminokyselín, ktoré sa spájajú so zníženou citlivosťou na tipranavir a/alebo zníženou odpoveďou na vírusovú záťaž: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V) bolo aplikované na počiatočné sekvencie vírusovej proteázy. Bola zistená korelácia medzi bodovaním mutácie tipranaviru a odpoveďou na liečbu tipranaviru s ritonavirom v 48. týždni. Toto bodovanie bolo stanovené na vybranej skupine RESIST populácie pacientov majúcich špecifické kritériá zahŕňajúce mutácie a preto si extrapolácia na širšiu populáciu vyžaduje opatrnosť. V 48. týždni dosiahol terapeutickú odpoveď vyšší podiel pacientov liečených tipranavirom s ritonavirom, oproti porovnávanému inhibítoru proteázy/ritonaviru pre takmer všetky možné kombinácie mutácií genotypovej rezistencie (pozri tabuľku dolu). Podiel pacientov dosahujúcich odpoveď na liečbu v 48. týždni (potvrdené zníženie ≥1 log10 kópií/ml vo vírusovej záťaži v porovnaní so začiatkom), podľa počiatočného bodovania mutácie tipranaviru a použitia enfuvirtidu u RESIST pacientov Nový ENF Nie novýENF* Počet TPV** bodovanýchmutácií TPV/r TPV/r 0,1 73% 53% 2 61% 33% 3 75% 27% 4 59% 23% ≥5 47% 13% Všetcipacienti 61% 29% Zahŕňa pacientov, ktorí nedostali ENF a tých, ktorí boli predtým liečení s ENF a s ENF aj pokračovali **Mutácie HIV proteázy na pozíciách L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D alebo I84V ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir s ritonavirom Pretrvávajúce poklesy HIV-1 RNA až do 48. týždňa boli hlavne pozorované u pacientov, ktorí dostali tipranavir s ritonavirom a nový enfluvirtid. Ak pacienti nedostali tipranavir s ritovanirom s novým enfluvirtidom bola pozorovaná znížená odpoveď na liečbu v 48. týždní, v porovnaní s použitím nového enfluvirtidu (pozri tabuľku dolu). Priemerné zníženie vírusovej záťaže od začiatku do 48. týždňa podľa počiatočného bodovania mutácie tiprinaviru a použitia enfluvirtidu u RESIST pacientov Nový ENF Nie novýENF* Počet TPV** bodovanýchmutácií TPV/r TPV/r 0,1 -2,3 -1,6 2 -2,1 -1,1 3 -2,4 -0,9 4 -1,7 -0,8 ≥5 -1,9 -0,6 Všetcipacienti -2,0 -1,0 Zahŕňa pacientov, ktorí nedostali ENF a tých, ktorí boli predtým liečení s ENF a s ENF aj pokračovali **Mutácie HIV proteázy na pozíciách L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D alebo I84V ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir s ritonavirom Fenotypová rezistencia tipranaviru Zvyšovanie počiatočných fenotypových násobkov zmien tipranaviru v izolátoch je vo vzťahu so znižovaním virologickej odpovede. Izoláty s počiatočným násobkom zmeny od >0 do 3 sú považované za citlivé; izoláty s násobkom zmeny >3 do 10 majú zníženú citlivosť; izoláty s násobkom zmeny >10 sú rezistentné. Závery týkajúce sa významnosti jednotlivých mutácií alebo mutačných vzorov sú predmetom na zmenu s dodatočnými údajmi a je odporúčané vždy konzultovať súčasné interpretačné systémy na analýzu výsledkov rezistenčných testov.