NOVOTHIRTEEN 2500IU Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulancia, koagulační faktor, ATC kód: B02BD11. Mechanismus účinku V plazmě cirkuluje FXIII jako heterotetramer [A2B2] složený ze 2 podjednotek A FXIII a 2 podjednotek B FXIII vázaných mezi sebou silnými nekovalentními vazbami. Podjednotka B FXIII působí v oběhu jako nosičová molekula podjednotky A FXIII a je přítomná v plazmě v nadbytku. Když se podjednotka A FXIII naváže na podjednotku B FXIII [A2B2], poločas podjednotky A FXIII [A2] se prodlouží. FXIII je proenzym (protransglutamináza), který je aktivovaný trombinem za přítomnosti iontů Ca 2 +. Enzymatickou aktivitu nese podjednotka A FXIII. Po aktivaci se podjednotka A FXIII oddělí od podjednotky B FXIII, a tím se odkryje aktivní místo podjednotky A FXIII. Aktivní transglutamináza příčně naváže fibrin a další proteiny, což vede ke zvýšení mechanické pevnosti a odolnosti vůči fibrinolýze fibrinové sraženiny a přispívá ke zlepšení adheze destiček a sraženiny k poškozené tkáni. Přípravek NovoThirteen je podjednotka A rekombinantního koagulačního faktoru XIII, která je vyrobená rekombinantní DNA technologií v kvasinkách (Saccharomyces cerevisiae). Je strukturálně shodná s lidskou podjednotkou A FXIII [A2]. Přípravek NovoThirteen (podjednotka A) se váže na volnou lidskou podjednotku B FXIII, čímž vznikne heterotetramer [rA2B2] s podobným poločasem, jaký má endogenní [A2B2]. Farmakodynamické účinky V současnosti neexistují metody, které by mohly posloužit ke kvantitativnímu zhodnocení farmakodynamiky FXIII in vivo. Výsledky běžných koagulačních testů jsou normální, jelikož je ovlivněna kvalita sraženiny. Testování rozpustnosti sraženiny má široké použití jako indikátor nedostatku FXIII; toto testování je však kvalitativní, a pokud je provedeno správně, je test pozitivní pouze tehdy, je-li aktivita FXIII ve vzorku blízká nule. Přípravek NovoThirteen vykazuje stejné farmakodynamické vlastnosti v plazmě jako endogenní FXIII. Klinická účinnost a bezpečnost Byla provedena pilotní prospektivní, otevřená, jednoramenná studie fáze 3 (F13CD-1725) zahrnující 41 pacientů s nedostatkem podjednotky A FXIII, mající za úkol zjistit hemostatickou účinnost rFXIII u pacientů s vrozeným nedostatkem FXIII, tak jak ji odráží frekvence krvácivých příhod vyžadujících léčbu přípravkem obsahujícím FXIII. Použité dávkovací schéma bylo 35 IU/kg/měsíc (každých 28 dnů±2 dny). Ve studii bylo u čtyř pacientů během léčby pomocí rFXIII pozorováno pět krvácivých příhod vyžadujících léčbu přípravkem obsahujícím FXIII. Průměrný počet krvácení vyžadujících léčbu byl stanoven na 0,138 na pacienta/rok. V analýze primárních cílových parametrů, zahrnující zkoumané období, byla frekvence výskytu u 41 pacientů upravená podle věku (počet na pacienta/rok) pro krvácení vyžadující léčbu během léčby rFXIII 0,048/rok (95% CI: 0,009 – 0,250; stanoveno na základě modelu odpovídajícího průměrnému věku testované populace 26,4 let). Ve studii F13CD-3720, která je prodloužením studie F13CD-1725, byla četnost výskytu krvácení vyžadujících léčbu přípravkem obsahujícím FXIII, upravená dle věku, odhadována na 0,021 krvácení na pacientorok s 95% CI [0,0062; 0,073] (odhad založený na modelování odpovídající průměrnému věku populace ve studii 31,0 let). Přibližné četnosti výskytu krvácení ve dvou klinických hodnoceních, F13CD-1725 a F13CD-3720, neupravené dle věku, byly 0,138 a 0,043, odpovídající celkově 13 krvácivým příhodám na 223 pacientoroků, a souhrnná četnost výskytu byla 0,058. Byla provedena 6letá poregistrační studie bezpečnosti NN1841-3868 zahrnující 30 pacientů s nedostatkem podjednotky A FXIII, která měla za úkol prozkoumat dlouhodobou bezpečnost rFXIII. Nebyly zjištěny žádné problémy týkající se bezpečnosti. Během profylaxe bylo přípravkem obsahujícím rFXIII léčeno pět epizod traumatického krvácení u čtyř pacientů. Průměrná míra krvácivých epizod vyžadujících léčbu FXIII byla 0,066 krvácení na pacienta za rok (95% CI: 0,029 - 0,150). Menší operace Během poregistrační studie bezpečnosti NN1841-3868 mělo šest pacientů celkem 9 menších operací. Sedm z 9 menších chirurgických případů se uskutečnilo 0 až 3 dny po poslední profylaktické dávce rFXIII a rFXIII byl po operaci podán v jednom případě. V posledních dvou případech z 9 byla poslední profylaktická dávka podána 12-15 dní před chirurgickým výkonem a další jednorázová dávka rFXIII v dávce 23,2 IU/kg a 21,4 IU/kg. U 8 z 9 případů byla hemostatická odpověď hlášena jako dobrá nebo vynikající. U posledního případu nebyl výsledek uveden. Ve studii F13CD-3720, prodloužená studie k pivotní studii fáze 3 F13CD-1725, bylo provedeno 12 menších operací u 9 pacientů. Všechny operace se uskutečnily během 1-21 dnů po poslední profylaktické dávce rFXIII. Nebyly podány žádné další dávky. Výsledek ve všech 12 případech byl příznivý. Pediatrická populace Analýzy dat pediatrických pacientů zahrnutých do klinických studií neprokázaly rozdíly v odezvě na léčbu související s věkem. Celkem 21 dětí ve věku od 6 let do méně než 18 let a šest dětí mladších 6 let bylo léčeno přípravkem NovoThirteen při celkem 986 podáních. Děti ve věku nad 6 let byly sledovány v pivotní klinické studii fáze 3 (F13CD-1725) a v prodloužené studii (F13CD-3720), jež hodnotila bezpečnost substituční léčby přípravkem NovoThirteen podávaným jednou měsíčně. Šest pacientů mladších 6 let bylo sledováno ve farmakokinetické studii fáze 3b (F13CD-3760) s podáním jednorázové dávky. Poté byli zahrnuti do dlouhodobé follow-up studie (F13CD-3835) hodnotící bezpečnost a účinnost substituční léčby přípravkem NovoThirteen podávaným jednou měsíčně. Během 17 let kumulativního dalšího sledování nebyly u pacientů mladších 6 let (při celkovém počtu dávek 214) zaznamenány žádné krvácivé příhody vyžadující léčbu. Navrhovaná dávka 35 IU/kg se ukázala jako vhodná k poskytnutí hemostatického pokrytí u této mladé populace. Do poregistrační studie bezpečnosti NN1841-3868 bylo zařazeno 13 dětí do 18 let. Celkově nebyly u pediatrické populace pozorovány žádné rozdíly v odpovědi na léčbu nebo v bezpečnostním profilu v porovnání s dospělou populací.