Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
ATC kód
V03AC02
Zdroj
EMA · EMEA/H/C/005004
Farmakoterapeutická skupina: Všechny jiné terapeutické přípravky, látky tvořící cheláty se železem, ATC kód: V03AC02
Mechanismus účinku
Léčivou látkou je deferipron (3-hydroxy-1,2-dimethylpyridin-4-on), dvojvazný ligand, který váže železo v molárním poměru 3:1.
Farmakodynamické účinky
Klinická hodnocení prokázala účinnost deferipronu při stimulaci vylučování železa a dávka 25 mg/kg třikrát denně může zabránit progresi ukládání železa, které se hodnotí podle hladiny feritinu v séru
u pacientů s talasemií vyžadujících transfuzi. Data z publikované literatury o studiích rovnováhy železa u pacientů s onemocněním thalassaemia major ukázala, že současné použití deferipronu
s deferoxaminem (společné podávání obou chelátorů během stejného dne, ať už současně nebo po sobě, např. deferipron během dne a deferoxamin během noci) podporuje vyšší vylučování železa než u kteréhokoliv z těchto léčivých přípravků samostatně. Dávky deferipronu v těchto studiích byly v rozmezí od 50 do 100 mg/kg denně a dávky deferoxaminu od 40 do 60 mg/kg denně. Chelatační terapie však nemusí nutně chránit před poškozením orgánů železem.
Klinická účinnost a bezpečnost
Studie LA16-0102, LA-01 a LA08-9701 porovnávaly účinnost deferipronu s účinností deferoxaminu na kontrolu sérové hladiny feritinu u pacientů s thalassémií závislých na transfuzích. Deferipron
a deferoxamin měly stejný účinek na vyvolání stabilizace či snížení zátěže organismu železem bez ohledu na kontinuální přísun železa do organismu transfuzemi u těchto pacientů (regresní analýza neukázala žádný rozdíl v podílu pacientů s negativní tendencí vývoje sérového feritinu mezi oběma terapeutickými skupinami; p > 0,05).
Ke kvantifikaci zátěže myokardu železem byla též použita metoda magnetické rezonance (MRI), T2*. Přetížení organismu železem vyvolává ztrátu signálu MRI T2* závislou na koncentraci, tudíž zvýšený obsah železa v myokardu vede ke snížení hodnot MRI T2* v myokardu. Hodnoty MRI T2* v myokardu nižší než 20 ms představují přetížení srdce železem. Zvýšení hodnot MRI T2* v myokardu během léčby ukazuje, že dochází k odstraňování železa z myokardu. Byla prokázána pozitivní korelace mezi hodnotami MRI T2* a srdeční funkcí (měřenou pomocí ejekční frakce levé srdeční komory /EFLK/).
Studie LA16-0102 porovnávala účinnost deferipronu s účinností deferoxaminu na snížení přetížení srdce železem a zlepšení srdeční funkce (měřené pomocí EFLK) u pacientů s thalassémií závislých na transfuzích. Šedesát jedna pacientů s přetížením srdce železem, kteří byli dříve léčeni deferoxaminem, bylo randomizováno k pokračující léčbě deferoxaminem (průměrná dávka 43 mg/kg/den; n = 31) nebo k převedení na deferipron (průměrná dávka 92 mg/kg/den; n = 29). Během 12 měsíců trvání studie byl deferipron účinnější na snížení přetížení srdce železem. U pacientů léčených deferipronem došlo ke zlepšení hodnoty T2* v srdci o více než 3 ms ve srovnání se změnou asi o 1 ms u pacientů léčených deferoxaminem. Ve stejném časovém bodě se EFLK zvýšila proti počátku o 3,07 ± 3,58 absolutních jednotek (%) ve skupině léčené přípravkem deferipronem a o 0,32 ± 3,38 absolutních jednotek (%) ve skupině léčené deferoxaminem (rozdíl mezi skupinami; p = 0,003).
Studie LA12-9907 porovnávala přežití, výskyt srdeční choroby a progresi srdeční choroby u 129 pacientů s thalassemia major léčených po dobu nejméně 4 let deferipronem (n = 54) nebo deferoxaminem (n = 75). Srdeční cílové parametry byly hodnoceny echokardiogramem,
elektrokardiogramem, klasifikací dle New York Heart Association (NYHA) a dle úmrtí na srdeční chorobu. Při prvním hodnocení nebyl zaznamenán významný rozdíl v procentu pacientů se srdeční dysfunkcí (13 % deferipron vs. 16 % deferoxamin). U pacientů se srdeční dysfunkcí při prvním hodnocení nedošlo u žádného z pacientů léčených deferipronem ke zhoršení stavu srdce, na rozdíl od 4 (33 %) pacientů ve skupině léčené deferoxaminem (p = 0,245). Nově diagnostikovaná srdeční dysfunkce byla zaznamenána u 13 (20,6 %) pacientů léčených deferoxaminem a u 2 (4,3 %) pacientů léčených deferipronem, kteří při prvním hodnocení nevykazovali srdeční chorobu (p = 0,013).
Celkově došlo u menšího počtu pacientů léčených deferipronem ke zhoršení srdeční dysfunkce od prvního do posledního hodnocení ve srovnání s pacienty léčenými deferoxaminem (4 % vs. 20 %, p = 0,007).
Údaje z publikované literatury odpovídají výsledkům ze studií a prokazují nižší výskyt srdečních chorob a/nebo zvýšené přežití u pacientů léčených deferipronem než u pacientů léčených deferoxaminem.
Randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení hodnotilo účinek souběžné léčby deferipronem a deferoxaminem u pacientů s onemocněním thalassaemia major, kteří dříve dostávali standardní chelatační monoterapii se subkutánně podávaným deferoxaminem a u kterých byla mírná až střední zátěž srdce železem (T2* myokardu z 8 na 20 ms). Po randomizaci dostávalo 32 pacientů deferoxamin (34,9 mg/kg denně po dobu 5 dnů v týdnu) a deferipron (75 mg/kg denně) a 33 pacientů dostávalo monoterapii deferoxaminu (43,4 mg/kg denně po dobu 5 dnů v týdnu). Po jednom roce léčby v rámci studie bylo u pacientů se souběžnou chelatační léčbou vyšší snížení feritinu v krevním séru (1 574 μg/l na 598 μg/l se souběžnou léčbou versus snížení z 1 379 μg/l na
1 146 μg/l u monoterapie deferoxaminem, p<0,001), významně vyšší snížení přetížení myokardu železem dle hodnocení podle zvýšení MRI T2* (11,7 ms na 17,7 ms u souběžné léčby versus 12,4 ms na 15,7 ms u monoterapie deferoxaminem, p = 0,02) a významně vyšší snížení koncentrace železa v játrech, také hodnoceno zvýšením MRI T2* (4,9 ms na 10,7 ms u souběžné léčby versus 4,2 ms na 5,0 ms u monoterapie s deferoxaminem, p < 0,001).
Studie LA37-1111 byla provedena k vyhodnocení účinku jednorázových terapeutických (33 mg/kg) a supraterapeutických (50 mg/kg) perorálních dávek deferipronu na délku srdečního intervalu QT
u zdravých subjektů. Maximální rozdíl mezi průměrem hodnot nejmenších čtverců (least square, LS) terapeutické dávky a placeba byl 3,01 ms (95% jednostranná horní mez spolehlivosti (upper confidence limit, UCL): 5,01 ms) a mezi průměrem LS supraterapeutické dávky a placeba byl 5,23 ms (95% jednostranná horní mez spolehlivosti UCL: 7,19 ms). Závěr byl takový, že deferipron nezpůsobuje žádné významné prodloužení intervalu QT.
⚠️ Upozornění
Neutropenie/agranulocytóza
Deferipron prokazatelně způsobuje neutropenii včetně agranulocytózy (viz bod
4.8
„Popis vybraných nežádoucích účinků“). Během prvního roku terapie je třeba absolutní počet neutrofilů (ANC) u pacienta kontrolovat každý týden. Pokud léčbu deferipronem nebylo nutno během prvního roku přerušit kvůli poklesu počtu neutrofilů, lze interval kontrol ANC po prvním roce prodloužit tak, aby odpovídal intervalu krevních transfuzí (každé 2-4 týdny).
Přechod z týdenních kontrol ANC na interval kontrol shodný s intervalem krevních transfuzí po 12 měsících terapie deferipronem je třeba posoudit individuálně podle toho, jak pacient podle zhodnocení lékaře chápe nutnost opatření k minimalizaci rizika během terapie (viz bod
4.4
níže).
V klinických studiích se tyto týdenní kontroly počtu neutrofilů osvědčily při detekci neutropenie
a agranulocytózy. Agranulocytóza a neutropenie po vysazení deferipronu obvykle ustoupí, byly však hlášeny i fatální případy agranulocytózy. Pokud se u pacienta během léčby deferipronem rozvine infekce, je třeba okamžitě přerušit terapii a neprodleně zkontrolovat ANC. Počet neutrofilů je pak třeba sledovat častěji.
Pacienty je třeba informovat, aby kontaktovali svého lékaře v případě výskytu jakýchkoli příznaků naznačujících infekci (jako je horečka, bolest v hrdle a příznaky podobné chřipce). V případě výskytu infekce je třeba podávání deferipronu ihned přerušit.
Doporučený postup pro případ neutropenie je nastíněn níže. Doporučujeme tento protokol připravit před zahájením jakékoli léčby deferipronem.
Léčba deferipronem nesmí být zahájena, jestliže má pacient neutropenii. Riziko agranulocytózy a neutropenie je vyšší, pokud je počáteční ANC nižší než 1,5 x 10
9
/l.
Výskyt neutropenie (ANC < 1,5 x 10
9
/l a > 0,5 x 10
9
/l)
Pacienta je třeba poučit, aby ihned vysadil deferipron a veškeré další léčivé přípravky, které mohou vyvolat neutropenii. Pacienta je třeba poučit, aby omezil kontakty s jinými osobami a snížil tak riziko potenciální infekce. Ihned po zjištění a následně denně je potřeba vyšetřovat celkový krevní obraz, počet leukocytů, korigovaný na přítomnost erytrocytů s jádry, počet neutrofilů a trombocytů.
Doporučuje se po úpravě neutropenie kontrolovat týdně celkový krevní obraz, počet leukocytů, neutrofilů a trombocytů po dobu tří po sobě následujících týdnů, aby byla získána jistota, že se pacient úplně zotavil. Pokud se současně s neutropenií objeví známky infekce, je třeba zajistit patřičné kultivace a diagnostická vyšetření a nasadit vhodný terapeutický postup.
Výskyt agranulocytózy (ANC < 0,5 x 10
9
/l)
Je třeba postupovat podle výše uvedených pokynů a aplikovat vhodnou terapii jako např. růstový faktor stimulující kolonie granulocytů, a to ode dne, kdy byly potíže zjištěny; aplikovat je třeba denně do obnovení normální hladiny neutrofilů. Je třeba zajistit ochrannou izolaci, a pokud je to klinicky indikováno, je třeba pacienta hospitalizovat.
O opakování terapie jsou k dispozici jen omezené údaje. V případě neutropenie proto není opakování terapie doporučeno. V případě agranulocytózy je opakování terapie kontraindikováno.
Kancerogenita/mutagenita
Vzhledem k výsledkům předklinických testů genotoxicity nelze kancerogenní potenciál deferipronu vyloučit (viz bod 5.3).
Koncentrace Zn
2+
v plazmě
Doporučuje se sledování plazmatických hladin Zn
2+
a v případě nedostatku tohoto prvku jeho suplementace.
HIV pozitivní či jinak imunokompromitovaní pacienti
O použití deferipronu u HIV pozitivních či jinak imunokompromitovaných pacientů nejsou k dispozici žádné údaje. Vzhledem ke spojitosti deferipronu se vznikem neutropenie a agranulocytózy se nemá zahajovat tato terapie u imunokompromitovaných pacientů, pokud potenciální přínos nepřevýší potenciální rizika.
Porucha funkce ledvin nebo jater a jaterní fibróza
Údaje o použití deferipronu u pacientů s terminálními stádiem onemocnění ledvin či těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici (viz bod
5.2
). Musí být věnována zvýšená pozornost pacientům
s terminálním stádiem onemocnění ledvin a s těžkou poruchou funkce jater. U těchto skupin pacientů při léčbě deferipronem mají být monitorovány funkce ledvin a jater. Pokud přetrvává zvýšení sérové hladiny alaninaminotransferázy (ALT), má se zvážit přerušení terapie deferipronem.
U pacientů s thalasemií existuje spojitost mezi jaterní fibrózou a přetížením organismu železem a/nebo hepatitidou typu C. Zvlášť pečlivě je třeba zajistit optimální chelataci železa u pacientů s hepatitidou typu C. U těchto pacientů se doporučuje pečlivě sledovat histologii jater.
Zabarvení moči
Je třeba pacienty informovat, že může dojít k zabarvení moči dočervena až dohněda vzhledem k vylučování komplexu železa a deferipronu.
Neurologické poruchy
U dětí léčených po dobu několika let dávkou převyšující více než 2,5násobně maximální doporučenou dávku byly pozorovány neurologické poruchy, ale byly pozorovány také u standardních dávek deferipronu. Upozorňujeme předepisující lékaře, že používání dávek vyšších než 100 mg/kg/den se nedoporučuje. Pokud jsou pozorovány neurologické poruchy, je třeba užívání deferipronu přerušit (viz body
4.8
a
4.9
).
Kombinované použití s jinými chelátory železa
Použití kombinované léčby je třeba zvažovat případ od případu. Odpověď na léčbu je třeba pravidelně vyhodnocovat a je třeba pozorně sledovat výskyt nežádoucích účinků. Úmrtí a život ohrožující stavy (způsobené agranulocytózou) byly hlášeny při užívání deferipronu v kombinaci s deferoxaminem.
Kombinovaná léčba s deferoxaminem se nedoporučuje v případech, kdy je monoterapie jedním z těchto chelátorů dostatečná nebo když hladina feritinu v krevním séru klesne pod 500 µg/l. O kombinovaném použití deferipronu a deferasiroxu jsou k dispozici omezené údaje a při zvažování této kombinace je třeba postupovat obezřetně.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
