Deferiprone Lipomed 500 mg, filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Všetky ostatné liečivá, látky tvoriace cheláty so železom, ATC kód: V03AC02 Mechanizmus účinku Liečivom je deferiprón (3-hydroxy-1,2-dimethylpyridin-4-ón), dvojzubý ligand, ktorý viaže železo v molárnom pomere 3:1. Farmakodynamické účinky Klinické skúšania preukázali, že deferiprón je účinný v podpore vylučovania železa a dávka 25 mg/kg trikrát denne môže zabrániť progresii ukladania železa, ktoré sa hodnotí podľa hladiny feritínu v sére u pacientov s talasémiou vyžadujúcich transfúzie.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Údaje z publikovanej literatúry o štúdiách rovnováhy železa u pacientov s talasemia major ukazujú, že súčasné používanie deferiprónu a deferoxamínu (spoločné podávanie obidvoch chelačných látok počas 24 hodín, a to buď súčasne, alebo po sebe, napríklad deferiprónu počas dňa a deferoxamínu počas noci) podporuje vyššie vylučovanie železa než pri používaní len jedného z týchto liekov. Dávky deferiprónu podávané v rámci týchto štúdií boli od 50 do 100 mg/kg/deň a dávky deferoxamínu od 40 do 60 mg/kg/deň. Napriek tomu chelátová liečba nemusí ochrániť pred poškodením orgánov vyvolaným železom. Klinická účinnosť a bezpečnosť V štúdiách LA16-0102, LA-01 a LA08-9701 sa porovnávala účinnosť deferiprónu s účinnosťou deferoxamínu na kontrolu sérových koncentrácií feritínu u pacientov s talasémiou vyžadujúcich transfúzie. Deferiprón a deferoxamín boli rovnocenné v stabilizácii alebo znižovaní ukladania železa v tele napriek kontinuálnemu transfúznemu podávaniu železa týmto pacientom (bez proporčného rozdielu u pacientov s negatívnym trendom sérového feritínu medzi dvomi liečebnými skupinami regresnou analýzou; p > 0,05). Na kvantifikáciu hromadenia železa v myokarde bola tiež použitá metóda zobrazovania magnetickou rezonanciou (MRI) T2*. Preťaženie železom spôsobuje stratu signálu MRI T2* v závislosti od koncentrácie, teda zvýšené železo v myokarde znižuje myokardiálne hodnoty MRI T2*. Myokardiálne hodnoty MRI T2* nižšie ako 20 ms predstavujú preťaženie srdca železom. Zvýšenie týchto hodnôt MRI T2* počas liečby indikuje skutočnosť, že sa železo zo srdca odstraňuje. Pozitívna korelácia medzi hodnotami MRI T2* a funkciou srdca (meranou pomocou ejekčnej frakcie ľavej srdcovej komory (LVEF)) je potvrdená. V štúdii LA16-0102 sa porovnávala účinnosť deferiprónu s účinnosťou deferoxamínu na znižovaní preťaženia srdca železom a na zlepšení jeho funkcie (meranej pomocou LVEF) u pacientov s talasémiou vyžadujúcich transfúzie. Šesťdesiatjeden pacientov s preťažením srdca železom, ktorí predtým podstúpili liečbu deferoxamínom, bolo randomizovaných do dvoch liečebných skupín, z ktorých jedna pokračovala v liečbe deferoxamínom (priemerná dávka 43 mg/kg/deň; N = 31) a druhá prešla na deferiprón (priemerná dávka 92 mg/kg/deň; N = 29). Počas 12 mesiacov trvania štúdie sa deferiprón ukázal lepším v znižovaní ukladania železa v srdci ako deferoxamín. U pacientov liečeným deferiprónom došlo k zlepšeniu srdcových hodnôt T2* o viac ako 3 ms v porovnaní so zmenou približne o 1 ms u pacientov liečených deferoxamínom. Rovnako LVEF sa zo základnej úrovne zvýšila o 3,07 ± 3,58 absolútnych jednotiek (%) v skupine s deferiprónom a o 0,32 ± 3,38 absolútnych jednotiek (%) v skupine s deferoxamínom (rozdiel medzi skupinami; p = 0,003). Štúdia LA12-9907 porovnávala prežívanie, incidenciu a progresiu kardiovaskulárneho ochorenia u 129 pacientov s talasemia major liečených deferiprónom (N = 54) alebo deferoxamínom (N = 75) minimálne 4 roky. Kardiálne koncové body boli hodnotené echokardiogramom, elektrokardiogramom, klasifikácia NYHA a úmrtím na kardiovaskulárne ochorenie. Pri prvom hodnotení nebol medzi pacientmi so srdcovou dysfunkciou žiadny významný percentuálny rozdiel (13 % pre deferiprón oproti 16 % pre deferoxamín). U žiadneho pacienta z pacientov so srdcovou dysfunkciou pri prvom hodnotení, ktorí boli liečení deferiprónom, nedošlo k zhoršeniu kardiovaskulárneho stavu, v porovnaní so štyrmi (33 %) pacientmi liečenými deferoxamínom, u ktorých k tomuto zhoršeniu došlo (p = 0,245). Novo diagnostikovaná srdcová dysfunkcia sa vyskytla u 13 (20,6 %) pacientov liečených deferoxamínom a u 2 (4,3 %) pacientov liečených deferiprónom, ktorí nemali žiadne kardiovaskulárne ochorenie pri prvom hodnotení (p = 0,013). Celkový počet pacientov liečených deferiprónom, ktorí vykazovali zhoršenie srdcovej dysfunkcie, bol nižší ako počet pacientov liečených deferoxamínom od prvého po posledné hodnotenie (4 % oproti 20 %, p = 0,007). Údaje z publikovanej literatúry sa zhodujú s výsledkami štúdií, ktoré potvrdzujú menší výskyt kardiovaskulárnych ochorení a/alebo zvýšené prežívanie u pacientov liečených deferiprónom ako u pacientov liečených deferoxamínom. Randomizované dvojito zaslepené skúšanie kontrolované placebom hodnotilo účinok súčasnej liečby deferiprónom a deferoxamínom u pacientov s talasemia major, ktorí predtým dostávali štandardnú chelačnú monoterapiu so subkutánne podávaným deferoxamínom a u ktorých bola mierna až stredná záťaž srdca železom (T2* myokardu z 8 na 20 ms). Po randomizácii dostávalo 32 pacientov deferoxamín (34,9 mg/kg/deň po dobu 5 dní za týždeň) a deferiprón (75 mg/kg/deň) a 33 pacientov dostávalo len deferoxamín (43,4 mg/kg/deň po dobu 5 dní za týždeň). Po jednom roku liečby v rámci štúdie bolo u pacientov so súbežnou chelačnou liečbou zaznamenané významne výraznejšie zníženie feritínu v sére (zníženie z 1 574 μg/l na 598 μg/l pri súbežnej liečbe verzus zníženie z 1 379 μg/l na 1 146 μg/l pri monoterapii deferoxamínom, p < 0,001), významne výraznejšie zníženie preťaženia myokardu železom podľa posúdenia vychádzajúceho zo zvýšenia hodnôt MRI T2* (zvýšenie z 11,7 ms na 17,7 ms pri súbežnej liečbe verzus zvýšenie z 12,4 ms na 15,7 ms u monoterapie deferoxamínom, p = 0,02) a významne výraznejšie zníženie koncentrácie železa v pečeni, takisto posúdené zo zvýšenia hodnôt MRI T2* (zvýšenie zo 4,9 ms na 10,7 ms pri súbežnej liečbe verzus zvýšenie zo 4,2 ms na 5,0 ms pri monoterapii deferoxamínom, p < 0,001). Cieľom štúdie LA37-1111 bolo posúdiť účinok monoterapeutických (33 mg/kg) a supraterapeutických (50 mg/kg) perorálnych dávok deferiprónu na dĺžku QT intervalu srdca u zdravých ľudí. Maximálny rozdiel medzi priemermi najmenších štvorcov (LS means) terapeutickej dávky a placeba bol 3,01 ms (95 % jednostranná horná hranica spoľahlivosti (UCL): 5,01 ms) a medzi priemermi najmenších štvorcov (LS means) supraterapeutickej dávky a placeba 5,23 ms (95 % jednostranná horná hranica spoľahlivosti (UCL): 7,19 ms). Jej záverom bolo, že deferiprón nespôsobuje žiadne významné predlžovanie QT intervalu.