GENVOYA 150MG/150MG/200MG/10MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: J05AR18. Mechanismus účinku Elvitegravir je inhibitor HIV-1 integrázy (integrase strand transfer inhibitor, INSTI). Integráza je enzym kódovaný HIV-1, který je nezbytný pro virovou replikaci. Inhibice integrázy brání integraci kyseliny deoxyribonukleové (DNA) HIV-1 do genomové DNA hostitele, čímž zabraňuje tvorbě proviru HIV-1 a šíření virové infekce. Kobicistat je selektivní inhibitor mechanizmu účinku cytochromu P450 (CYP) enzymů z podskupiny CYP3A. Inhibice metabolismu zprostředkovaného CYP3A způsobená kobicistatem zvyšuje systémovou expozici substrátům CYP3A, jako je například elvitegravir, u nichž je biologická dostupnost omezená a poločas zkrácen v důsledku metabolismu závislého na CYP3A. Emtricitabin je nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI) a nukleosidový analog 2´-deoxycytidinu. Emtricitabin je fosforylován buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát. Emtricitabin-trifosfát inhibuje replikaci HIV prostřednictvím inkorporace do virové DNA pomocí reverzní transkriptázy (RT) HIV, což vede k ukončení řetězce DNA. Emtricitabin působí proti viru HIV-1, HIV-2 a HBV. Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy (NtRTI) a fosfonamidátové proléčivo tenofoviru (analog 2’-deoxyadenosin-monofosfátu). Tenofovir-alafenamid proniká do buněk a v důsledku zvýšené plazmatické stability a intracelulární aktivace přes hydrolýzu katepsinem A je tenofovir-alafenamid účinnější než tenofovir-disoproxil při koncentrování tenofoviru v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) (zahrnujících lymfocyty a další cílové buňky HIV) a makrofázích. Intracelulární tenofovir je následně fosforylován na farmakologicky aktivní metabolit tenofovir-difosfát. Tenofovir-difosfát inhibuje replikaci HIV inkorporací do virové DNA působením HIV RT, což vede k ukončení řetězce DNA. Tenofovir působí proti viru HIV-1, HIV-2 a HBV. Antivirová aktivita in vitro Elvitegravir, emtricitabin a tenofovir-alafenamid vykazovaly v buněčné kultuře synergickou antivirovou aktivitu. Při testování v přítomnosti kobicistatu byla zachována antivirová synergie elvitegraviru, emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu. Antivirová aktivita elvitegraviru vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na lymfoblastoidních buňkách, monocytech/makrofágových buňkách a lymfocytech periferní krve. Hodnoty 50 % účinné koncentrace (EC50) byly v rozmezí 0,02 až 1,7 nM. Elvitegravir vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči kmenům HIV-1 A, B, C, D, E, F, G a O (hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,1 až 1,3 nM) a aktivitu vůči HIV-2 (EC50 byla 0,53 nM). Kobicistat nevykazuje měřitelnou antivirovou aktivitu vůči HIV-1 a neantagonizuje antivirové účinky elvitegraviru, emtricitabinu nebo tenofoviru. Antivirová aktivita emtricitabinu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, buněčných liniích MAGI CCR5 a na PBMC. Hodnoty EC50 pro emtricitabin byly v rozmezí 0,0013 až 0,64 µM. Emtricitabin vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči kmenům HIV-1 A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,007 až 0,075 µM) a vůči HIV-2 vykazoval kmenově specifickou aktivitu (hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,007 až 1,5 µM). Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 podtypu B byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, PBMC, primárních monocytech/makrofágových buňkách a na CD4+-T lymfocytech. Hodnoty EC50 pro tenofovir- alafenamid byly v rozmezí 2,0 až 14,7 nM. Tenofovir-alafenamid vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči všem kmenům skupiny HIV-1 (M, N a O), včetně podtypů A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,10 až 12,0 nM) a vůči HIV-2 vykazoval kmenově specifickou aktivitu (hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,91 až 2,63 nM). Rezistence In vitro Snížená citlivost na elvitegravir byla nejčastěji spojena s primárními mutacemi integrázy T66I, E92Q a Q148R. Mezi další mutace integrázy, jejichž selekce byla pozorována v buněčné kultuře, patřily H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q a R263K. HIV-1 se substitucemi T66A/K, Q148H/K a N155H selektovanými raltegravirem vykazoval zkříženou rezistenci na elvitegravir. In vitro nelze prokázat rezistenci na kobicistat v důsledku jeho chybějící antivirové aktivity. Snížená citlivost na emtricitabin souvisí s mutacemi M184V/I u HIV-1 RT. Izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na tenofovir-alafenamid exprimují mutaci K65R v HIV-1 RT; kromě toho byla přechodně pozorována mutace K70E v HIV-1 RT. Izoláty HIV-1 s mutací K65R mají citlivost na abakavir, emtricitabin, tenofovir a lamivudin sníženou na nízkou úroveň. Dosud neléčení pacienti Ve sdružené analýze byla provedena analýza genotypů na plazmatických izolátech HIV-1 pacientů, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky a užívali přípravek Genvoya ve studiích fáze III GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 a měli hladinu HIV-1 RNA ≥400 kopií/ml při potvrzeném virologickém selhání, ve 144. týdnu nebo v době předčasného ukončení podávání hodnoceného léku. Do 144. týdne byl pozorován vývoj jedné nebo více primárních mutací spojených s rezistencí na elvitegravir, emtricitabin nebo tenofovir-alafenamid u izolátů HIV-1 od 12 z 22 pacientů s hodnotitelnými genotypovými daty z párových výchozích izolátů a izolátů po selhání léčby přípravkem Genvoya (12 z 866 pacientů [1,4 %]) v porovnání s 12 z 20 izolátů po selhání léčby od pacientů s hodnotitelnými genotypovými daty v léčebné skupině E/C/F/TDF (12 z 867 pacientů [1,4 %]). V izolátech HIV-1 od 12 pacientů s vývojem rezistence ve skupině přípravku Genvoya byly mutace, které se nově objevily, M184V/I (n = 11) a K65R/N (n = 2) v RT a T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) a N155H (n = 2) v integráze. V izolátech HIV-1 od 12 pacientů s vývojem rezistence ve skupině E/C/F/TDF byly mutace, které se objevily, M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) a L210W (n = 1) v RT a E92Q/V (n = 4) a Q148R (n = 2) a N155H/S (n = 3) v integráze. U většiny izolátů HIV-1 od pacientů z obou léčebných skupin, u kterých se vyvinuly mutace na elvitegravir, se vyvinuly mutace rezistentní na emtricitabin i elvitegravir. Při fenotypových analýzách pacientů z populace pro závěrečnou analýzu rezistence byly přítomny izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na elvitegravir ve skupině přípravku Genvoya u 7 z 22 pacientů (32 %) oproti izolátům HIV-1 u 7 z 20 pacientů (35 %) ve skupině E/C/F/TDF, ve skupině přípravku Genvoya měly sníženou citlivost na emtricitabin izoláty HIV-1 od 8 pacientů (36 %) oproti izolátům HIV-1 od 7 pacientů (35 %) ve skupině E/C/F/TDF. Jeden pacient ve skupině přípravku Genvoya (1 z 22 [4,5 %]) a 2 pacienti ve skupině E/C/F/TDF (2 z 20 [10 %]) měli sníženou citlivost na tenofovir. Pacienti s virovou supresí Byli identifikováni tři pacienti s nově vzniklou rezistencí HIV-1 na přípravek Genvoya (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) do 96. týdne v klinické studii virologicky suprimovaných pacientů, kteří byli převedeni z režimu obsahujícího emtricitabin/tenofovir-disoproxil a třetí látku (GS-US-292-0109, n = 959). U pacientů současně infikovaných HIV a HBV V klinické studii virologicky suprimovaných pacientů s HIV a současně s chronickou hepatitidou B, kteří užívali přípravek Genvoya po dobu 48 týdnů, (GS-US-292-1249, n = 72) byli 2 pacienti způsobilí pro analýzu rezistence. U těchto 2 pacientů nebyla u HIV-1 ani u HBV zjištěna žádná substituce aminokyselin spojená s rezistencí na kteroukoli ze složek přípravku Genvoya. Zkřížená rezistence u dosud neléčených nebo virologicky suprimovaných pacientů infikovaných HIV-1 Viry rezistentní na elvitegravir vykazují různé stupně zkřížené rezistence na INSTI raltegravir v závislosti na typu a počtu mutací. Viry exprimující mutace T66I/A si udržují citlivost na raltegravir, zatímco většina dalších typů vykazovala sníženou citlivost na raltegravir. Viry exprimující mutace rezistentní na elvitegravir nebo raltegravir zůstávají citlivé na dolutegravir. Viry rezistentní na emtricitabin se substitucí M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, ale uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin. Mutace K65R a K70E vedou ke snížené citlivosti na abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin a tenofovir, ale ponechávají citlivost na zidovudin. Klinické údaje Dosud neléčení pacienti infikovaní HIV-1 Ve studiích GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 byli pacienti randomizovaní v poměru 1:1 pro léčbu buď přípravkem Genvoya (n = 866) jednou denně, nebo elvitegravir 150 mg/kobicistat 150 mg/emtricitabin 200 mg/tenofovir-disoproxil (ve formě fumarátu) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) jednou denně. Průměrný věk pacientů byl 36 let (rozmezí 18 - 76), 85 % byli muži, 57 % byli běloši, 25 % byli černoši a 10 % byli Asiaté. Devatenáct procent pacientů byli Hispánci/Latinoameričané. Průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,5 log10 kopií/ml (rozmezí 1,3-7,0) a 23 % pacientů mělo výchozí virovou nálož > 100 000 kopií/ml. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 427 buněk/mm 3 (rozmezí 0-1 360) a 13 % pacientů mělo počet CD4+ buněk < 200 buněk/mm 3 . Při srovnání s E/C/F/TDF prokázal přípravek Genvoya ve 144. týdnu statistickou superioritu při dosahování koncentrace HIV-1 RNA < 50 kopií/ml. Procentuální rozdíl činil 4,2 % (95% CI: 0,6 % až 7,8 %). Výsledky ze sdružené léčby ve 48. a 144. týdnu jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 3: Sdružené virologické výsledky studií GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 ve 48. a 144. týdnu a,b 48. týden 144. týden Genvoya(n = 866) E/C/F/TDF(n = 867) Genvoya(n = 866) E/C/F/TDF(n = 867) HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 92 % 90 % 84 % 80 % Rozdíl mezi léčbami 2,0 % (95 % CI: -0,7 % až 4,7 %) 4,2 % (95 % CI: 0,6 % až 7,8 %) HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml c 4 % 4 % 5 % 4 % Žádná virologická data ve48. nebo 144. týdnu 4 % 6 % 11 % 16 % Studijní léčba přerušenakvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí d 1 % 2 % 1 % 3 % Studijní léčba přerušena z jiných důvodů a poslední dostupný údaj o koncentraci HIV-1 RNA< 50 kopií/ml) e 2 % 4 % 9 % 11 % Údaje z tohoto obdobíchybí, ale jedinec nadále na studijní léčbě 1 % < 1 % 1 % 1 % Podíl (%) pacientů sHIV-1 RNA < 50 kopií/ml podle podskupiny Věk< 50 let≥ 50 let 716/777 (92 %)84/89 (94 %) 680/753 (90 %)104/114 (91 %) 647/777 (83 %)82/89 (92 %) 602/753 (80 %)92/114 (81 %) PohlavíMužŽena 674/733 (92 %)126/133 (95 %) 673/740 (91 %)111/127 (87 %) 616/733 (84 %)113/133 (85 %) 603/740 (81 %)91/127 (72 %) RasaČernošskáJiná než černošská 197/223 (88 %)603/643 (94 %) 177/213 (83 %)607/654 (93 %) 168/223 (75 %)561/643 (87 %) 152/213 (71 %)542/654 (83 %) 48. týden 144. týden Genvoya(n = 866) E/C/F/TDF(n = 867) Genvoya(n = 866) E/C/F/TDF(n = 867) Výchozí virová nálož≤ 100 000 kopií/ml> 100 000 kopií/ml 629/670 (94 %)171/196 (87 %) 610/672 (91 %)174/195 (89 %) 567/670 (85 %)162/196 (83 %) 537/672 (80 %)157/195 (81 %) Výchozí počet CD4+ buněk< 200 buněk/mm 3 ≥ 200 buněk/mm 3 96/112 (86 %)703/753 (93 %) 104/117 (89 %)680/750 (91 %) 93/112 (83 %)635/753 (84 %) 94/117 (80 %)600/750 (80 %) HIV-1 RNA < 20 kopií/ml 84,4 % 84,0 % 81,1 % 75,8 % Rozdíl mezi léčbami 0,4 % (95 % CI: -3,0 % až 3,8 %) 5,4 % (95 % CI: 1,5 % až 9,2 %) E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát Období 48. týdne je doba od 294. do 377. dne (včetně); období 144. týdne je doba od 966. do 1049. dne (včetně). V obou studiích byli pacienti stratifikováni podle výchozí hodnoty HIV-1 RNA (≤ 100 000 kopií/ml, > 100 000 kopií/ml až ≤ 400 000 kopií/ml nebo > 400 000 kopií/ml), podle počtu CD4+ buněk (< 50 buněk/μl, 50-199 buněk/μl nebo ≥ 200 buněk/μl) a podle regionu (USA nebo mimo USA). Zařazení pacienti, kteří měli ≥ 50 kopií/ml ve 48. nebo 144. týdnu; pacienti, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, pacienti, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou nálož ≥ 50 kopií/ml. Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období. Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd. Průměrné zvýšení počtu CD4+ buněk oproti výchozímu stavu bylo 230 buněk/mm 3 u pacientů léčených přípravkem Genvoya a 211 buněk/mm 3 u pacientů léčených pomocí E/C/F/TDF (p = 0,024) ve 48. týdnu a 326 buněk/mm 3 u pacientů léčených přípravkem Genvoya a 305 buněk/mm 3 u pacientů léčených pomocí E/C/F/TDF (p = 0,06) ve 144. týdnu. Pacienti infikovaní HIV-1 s virologickou supresí Ve studii GS-US-292-0109 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost přechodu buď z efavirenzu (EFV)/emtricitabinu (FTC)/tenofovir-disoproxilu, FTC/tenofovir-disoproxilu plus atazanaviru (posíleného buď kobicistatem, nebo ritonavirem), nebo E/C/F/TDF na přípravek Genvoya v randomizované, otevřené studii u virologicky suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) dospělých infikovaných HIV-1 (n = 1 436). Pacienti museli být před vstupem do studie stabilně suprimovaní (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) na svém výchozím režimu po dobu minimálně 6 měsíců a museli mít HIV-1 bez rezistence na jakoukoli složku přípravku Genvoya. Pacienti byli na počátku studie randomizováni v poměru 2:1 buď k převodu na přípravek Genvoya (n = 959), nebo k setrvání na výchozí antiretrovirové léčbě (n = 477). Průměrný věk pacientů byl 41 let (rozmezí 21 - 77), 89 % byli muži, 67 % byli běloši a 19 % byli černoši. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 697 buněk/mm 3 (rozmezí 79-1 951). Pacienti byli stratifikovaní podle předchozího režimu léčby. Při screeningu dostávalo 42 % pacientů FTC/tenofovir-disoproxil plus atazanavir (posílený buď kobicistatem, nebo ritonavirem), 32 % pacientů dostávalo E/C/F/TDF a 26 % pacientů dostávalo EFV/FTC/tenofovir-disoproxil. Přechod z režimu zahrnujícího tenofovir-disoproxil na přípravek Genvoya byl v porovnání s pokračováním výchozího režimu lepší v udržení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml (tabulka 4). Tabulka 4: Virologické výsledky studie GS-US-292-0109 ve 48 a . a 96 b . týdnu 48. týden 96. týden Genvoya(n = 959) Výchozí režim(n = 477) Genvoya(n = 959) Výchozí režim(n = 477) HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 97 % 93 % 93 % 89 % Rozdíl mezi léčbami 4,1 % (95 % CI: 1,6 % až 6,7 %,p < 0,001 c ) 3,7 % (95 % CI: 0,4 % až 7,0 %,p < 0,017 c ) HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml d 1 % 1 % 2 % 2 % Žádná virologická data ve48./96. týdnu 2 % 6 % 5 % 9 % Studijní léčba přerušenakvůli nežádoucím účinkůmnebo úmrtí e 1 % 1 % 1 % 3 % Studijní léčba přerušena zjiných důvodů a poslední dostupný údaj o koncentraci HIV-1 RNA< 50 kopií/ml f 1 % 4 % 3 % 6 % Údaje z tohoto obdobíchybí, ale jedinec nadále na studijní léčbě 0 % < 1 % 1 % < 1 % Podíl (%) pacientů sHIV-1 RNA < 50 kopií/ml podle předchozího režimu léčby EFV/FTC/tenofovir-disoproxil 96 % 90 % 90 % 86 % FTC/tenofovir-disoproxilplus posílený atazanavir 97 % 92 % 92 % 88 % E/C/F/TDF 98 % 97 % 96 % 93 % EFV = efavirenz; FTC = emtricitabin; E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát Období 48. týdne je doba od 294. do 377. dne (včetně). Období 96. týdne je doba od 630. do 713. dne (včetně). P-hodnota pro test superiority porovnávající procenta virologické úspěšnosti byla z CMH testu stratifikovaná podle předchozího léčebného režimu (EFV/FTC/tenofovir-disoproxil, FTC/tenofovir-disoproxil plus posílený atazanavir nebo E/C/F/TDF). Zařazení pacienti, kteří měli ≥ 50 kopií/ml ve 48. týdnu nebo 96. týdnu; pacienti, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, pacienti, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou nálož ≥ 50 kopií/ml. Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období. Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd. Pacienti infikovaní HIV-1 s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin Ve studii GS-US-292-0112 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost přípravku Genvoya v otevřené klinické studii u 242 pacientů infikovaných HIV-1 s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFRCG: 30-69 ml/min). Pacienti byli virologicky suprimovaní (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) po dobu minimálně 6 měsíců před převedením na léčbu přípravkem Genvoya. Průměrný věk byl 58 let (rozmezí 24-82), s 63 pacienty (26 %), kteří byli ve věku ≥ 65 let. Sedmdesát devět procent byli muži, 63 % byli běloši, 18 % byli černoši a 14 % byli Asiaté. Třináct procent pacientů bylo identifikováno jako Hispánci/Latinoameričané. Ve výchozím stavu mělo 80 pacientů (33 %) eGFRCG < 50 ml/min a 162 pacientů mělo eGFRCG ≥ 50 ml/min a medián eGFR byl 56 ml/min. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 664 buněk/mm 3 (rozmezí 126-1 813). Ve 144. týdnu si 83,1 % (197/237 pacientů) udrželo HIV-1 RNA < 50 kopií/ml po převedení na léčbu přípravkem Genvoya. Ve studii GS-US-292-1825 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost přípravku Genvoya v jednoramenné, otevřené klinické studii, do níž bylo zařazeno 55 pacientů infikovaných HIV-1 v terminálním stadiu onemocnění ledvin (eGFRCG < 15 ml/min) na dlouhodobé hemodialýze po dobu minimálně 6 měsíců před převedením na léčbu přípravkem Genvoya. Pacienti byli virologicky suprimovaní (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) po dobu minimálně 6 měsíců před převedením na léčbu přípravkem Genvoya. Průměrný věk byl 48 let (rozmezí 23-64). Sedmdesát šest procent byli muži, 82 % byli černoši a 18 % byli běloši. Patnáct procent pacientů bylo identifikováno jako Hispánci/Latinoameričané. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 545 buněk/mm 3 (rozmezí 205-1 473). V 48. týdnu mělo 81,8 % (45/55 pacientů) nadále hladinu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml po převedení na léčbu přípravkem Genvoya. U pacientů, kteří byli převedeni na léčbu přípravkem Genvoya, nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v laboratorních vyšetřeních lipidových parametrů nalačno. Pacienti současně infikovaní HIV a HBV V otevřené klinické studii GS-US-292-1249 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost přípravku Genvoya u dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a virem chronické hepatitidy B. Ze 72 pacientů bylo 69 před tím léčeno antivirotiky obsahujícími tenofovir-disoproxil. Na začátku léčby přípravkem Genvoya byl u 72 pacientů suprimován HIV (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) nejméně po dobu 6 měsíců, a to se supresí DNA HBV či bez ní, a tito pacienti měli kompenzované jaterní funkce. Průměrný věk byl 50 let (rozmezí 28-67), 92 % pacientů byli muži, 69 % pacientů byli běloši, 18 % byli černoši a 10 % byli Asiaté. Průměrný počet buněk CD4+ na vstupu byl 636 buněk/mm 3 (rozmezí 263-1498). U 86 % pacientů (62 ze 72) byl suprimován HBV (DNA HBV < 29 IU/ml) a 42 % (30 ze 72) bylo na vstupu HBeAg pozitivních. Z pacientů, kteří byli na vstupu HBeAg pozitivní, bylo ve 48. týdnu dosaženo sérokonverze na anti-HBe u 1 z 30 (3,3 %). Z pacientů, kteří byli na vstupu HBsAg pozitivní, bylo ve 48. týdnu dosaženo sérokonverze na anti-HBs u 3 ze 70 (4,3 %). Ve 48. týdnu byl u 92 % pacientů (66 ze 72) zachován počet kopií HIV-1 RNA < 50 kopií/ml po převedení na léčbu přípravkem Genvoya. Průměrná změna počtu buněk CD4+ oproti výchozímu stavu ve 48. týdnu byla -2 buňky/mm 3 . Dvaadevadesát % pacientů (66 ze 72 pacientů) mělo ve 48. týdnu HBV DNA < 29 IU/ml, což bylo zjištěno analýzou typu „missing = failure“ (chybějící údaje = selhání). Z 62 pacientů, u nichž byl na vstupu HBV suprimován, jich 59 zůstalo suprimovaných a u 3 pacientů chyběly údaje. Z 10 pacientů, u nichž nebyl na vstupu HBV suprimován (DNA HBV ≥ 29 IU/ml), u 7 došlo k supresi, u 2 zůstal virus detekovatelný a u 1 pacienta chyběly údaje. Existují omezené klinické údaje o použití přípravku Genvoya u pacientů současně infikovaných HIV/HBV, kteří dosud nepodstoupili léčbu. Změny v parametrech kostní minerální denzity Ve studiích u dosud neléčených pacientů vykazoval přípravek Genvoya menší snížení kostní minerální denzity (BMD) v porovnání s kombinací E/C/F/TDF podle měření metodou analýzy DXA proximálního konce femuru (průměrná změna: −0,8 oproti −3,4 %, p < 0,001) a lumbální páteře (průměrná změna: −0,9 oproti −3,0 %, p < 0,001) po 144 týdnech léčby. Zlepšení BMD byla zaznamenána v 96. týdnu po převodu na přípravek Genvoya z režimu obsahujícího tenofovir-disoproxil v porovnání s pokračováním v režimu obsahujícím tenofovir- disoproxil. Změny v parametrech renální funkce Ve studiích u dosud neléčených pacientů vykazoval přípravek Genvoya nižší dopad na renální bezpečnostní parametry (podle měření odhadované glomerulární filtrace podle Cockcroft-Gaultovy metody a poměru bílkoviny a kreatininu v moči po 144 týdnech léčby a poměru albuminu a kreatininu v moči po 96 týdnech léčby) v porovnání s kombinací E/C/F/TDF (viz také bod 4.4 ). Až do konce 144-týdenní léčby žádný z pacientů neukončil léčbu přípravkem Genvoya kvůli renální nežádoucí příhodě vzniklé v průběhu léčby, zatímco léčbu kombinací E/C/F/TDF ukončilo 12 pacientů (p < 0,001). Zlepšený renální bezpečnostní profil byl zachován v průběhu 96. týdne u pacientů, kteří byli převedeni na léčbu přípravkem Genvoya, v porovnání s těmi, kteří zůstali v režimu obsahujícím tenofovir- disoproxil. Pediatrická populace Studie GS-US-292-0106 Ve studii GS-US-292-0106 byly hodnoceny účinnost, bezpečnost a farmakokinetika přípravku Genvoya v otevřené studii s dosud neléčenými dospívajícími infikovanými HIV-1 ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg (n = 50) v kohortě 1, s virologicky suprimovanými dětmi ve věku od 7 do < 12 let s tělesnou hmotností > 25 kg (n = 52) v kohortě 2 a s virologicky suprimovanými dětmi ve věku od 3 do 9 let s tělesnou hmotností ≥ 14 až < 25 kg (n = 27) v kohortě 3. Pacienti v kohortě 1 měli průměrný věk 15 let (rozmezí 12 až 17), 44 % byli muži, 12 % Asiaté a 88 % černoši. Ve výchozím stavu byla průměrná hladina plazmatické HIV-1 RNA 4,6 log10 kopií/ml, medián počtu CD4+ buněk byl 456 buněk/mm 3 (rozmezí: 95 až 1 110) a medián CD4+% byl 23 % (rozmezí: 7 až 45 %). Celkem 22 % mělo výchozí plazmatickou hladinu HIV-1 RNA > 100 000 kopií/ml. V 48. týdnu byla míra virologické odpovědi na přípravek Genvoya u dosud neléčených dospívajících infikovaných HIV-1 podobná jako ve studiích s dosud neléčenými dospělými infikovanými HIV-1. Z pacientů léčených přípravkem Genvoya 92 % (46/50) dosáhlo hladiny HIV-1 RNA < 50 kopií/ml. Průměrné zvýšení počtu CD4+ buněk oproti výchozímu stavu bylo v 48. týdnu 224 buněk/mm 3 . U 3 pacientů došlo v 48. týdnu k virologickému selhání; nebyla zjištěna virologická rezistence na přípravek Genvoya. Průměrný věk pacientů v kohortě 2 byl 10 let (rozmezí: 7 až 11), průměrná výchozí tělesná hmotnost 32 kg (rozmezí: 26 až 58), v 42 % byli pacienty muži, 25 % Asiaté a 71 % černoši. Ve výchozím stavu byl medián počtu CD4+ buněk 926 buněk/mm 3 (rozmezí: 336 až 1611) a medián CD4+% byl 38 % (rozmezí: 23 až 51 %). Po převedení na přípravek Genvoya zůstalo v 48. týdnu 98 % (51/52) pacientů v kohortě 2 suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml). V 48. týdnu byla průměrná změna oproti výchozímu počtu CD4+ buněk -66 buněk/mm 3 , v procentuálním podílu -0,6 %. Jeden z 52 pacientů splnil do 48. týdne kritéria pro zařazení do populace pro analýzu rezistence; do 48 týdne nebyla zjištěna žádná vzniklá rezistence na přípravek Genvoya. Průměrný věk pacientů v kohortě 3 byl 6 let (rozmezí: 3 až 9), průměrná výchozí tělesná hmotnost 19 kg (rozmezí: 15 až 24), v 37 % byli pacienty muži, 11 % Asijci a 89 % černoši. Ve výchozím stavu byl medián počtu CD4+ buněk 1 061 buněk/mm 3 (rozmezí: 383 až 2 401) a medián počtu CD4+% buněk byl 37 % (rozmezí: 24 až 53 %). Po převedení na přípravek Genvoya zůstalo v 48. týdnu 96 % (26/27) pacientů v kohortě 3 suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml). V 48. týdnu byla průměrná změna oproti výchozímu počtu CD4+ buněk -179 buněk/mm 3 , v procentuálním podílu -0,2 %. U jednoho pacienta došlo v 48. týdnu k virologickému selhání; do 48 týdne nebyla zjištěna žádná vzniklá rezistence na přípravek Genvoya. Studie GS-US-292-1515 Ve studii GS-US-292-1515 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost přípravku Genvoya v otevřené studii u virologicky suprimovaných a HIV-1 pozitivních dospívajících ve věku 12–18 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg (n = 50). Medián věku pacientů ve studii byl 15 let (rozmezí: 12–17 let), 64 % byly ženy a 98 % byli černoši. Medián počtu CD4+ buněk ve výchozím stavu byl 742 buněk/mm 3 (rozmezí: 255–1246) a medián procentuálního podílu CD4+ byl 34 % (rozmezí: 21–53 %). Po převedení na přípravek Genvoya zůstalo ve 48. týdnu 90 % pacientů (45/50) suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kopií /ml). V 48. týdnu byla průměrná změna oproti výchozímu stavu v počtu CD4+ buněk -43 buněk/mm 3 , v procentuálním podílu -0,1 %. U pěti pacientů došlo k virologickému selhání, které setrvalo do konce studie; žádná fenotypová nebo genotypová rezistence k přípravku Genvoya nebyla zjištěna.