Генвоя®(Genvoya)

Механизм действияГенвоя®— это комбинированный препарат с фиксированной дозой кобицистата, тенофовира алафенамида, элвитегравира и эмтрицитабина.Элвитегравир является ингибитором переноса цепи интегразой вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) (ингибитор интегразы).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Интеграза представляет собой кодируемый фермент ВИЧ-1, необходимый для репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает интеграциюДНКВИЧ-1 в геномнуюДНКорганизма хозяина, блокируя образования провируса ВИЧ-1 и распространение вирусной инфекции.Кобицистат является селективным необратимым ингибитором ферментов цитохрома P450 (CYP) подсемейства CYP3А. Кобицистат ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм, что усиливает системное воздействие субстратов цитохрома CYP3A, таких как элвитегравир, чья биодоступность ограничивается, а время полувыведения укорачивается при метаболизме с участием CYP3A.Эмтрицитабин являетсяНИОТи аналогом нуклеозида 2’-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабин трифосфат ингибирует репликациюВИЧпутем встраивания в вируснуюДНКс помощью обратной транскриптазы (ОТ)ВИЧ, что приводит к обрыву цепиДНК. Эмтрицитабин обладает активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита B (ВГВ).Тенофовира алафенамид — это нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (НтИОТ), представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки и, благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином A, тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и в макрофагах. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликациюВИЧпутем встраивания в вируснуюДНКс помощью ОТВИЧ, что приводит к обрыву цепиДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.Противовирусная активность in vitroЭлвитегравир, эмтрицитабин и тенофовира алафенамид продемонстрировали синергическую противовирусную активность в клеточной культуре. Противовирусная синергия сохранялась при исследовании элвитегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в присутствии кобицистата.Противовирусная активность элвитегравира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали на лимфобластоидных клетках, моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови, при этом значения 50% эффективной концентрации (ЭК50) находились в диапазоне 0,02–1,7 нМ. Элвитегравир показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад A, B, C, D, E, F, G и O ВИЧ-1 (значения ЭК50находились в диапазоне 0,1–1,3 нМ), а также активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК500,53 нМ).Кобицистат не имеет определимой противовирусной активности в отношении ВИЧ-1 и не является антагонистом в отношении противовирусных эффектов элвитегравира, эмтрицитабина или тенофовира.Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. Значения ЭК50для эмтрицитабина находились в диапазоне 0,0013–0,64 мкМ. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад A, B, C, D, E, F и G ВИЧ-1 (значения ЭК50находились в диапазоне 0,007–0,075 мкМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК50находились в диапазоне 0,007–1,5 мкМ).Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 субтипа B оценивали на лимфобластоидных клеточных линиях, МКПК, первичных моноцитах/макрофагах и CD4+-T лимфоцитах. Значения ЭК50для тенофовира алафенамида находились в диапазоне 2–14,7 нМ. Тенофовира алафенамид показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении всех групп ВИЧ-1 (M, N и O), включая субтипы A, B, C, D, E, F и G (значения ЭК50находились в диапазоне 0,10–12,0 нМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК50находились в диапазоне 0,91–2,63 нМ).РезистентностьIn vitro.Снижение чувствительности к элвитегравиру наиболее часто связано с первичными мутациями интегразы T66I, E92Q и Q148R. Дополнительные мутации интегразы, выявленные в ходе селекции клеточных культур, включали H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q и R263K. ВИЧ-1 с вызванными действием ралтегравира заменами T66A/K, Q148H/K и N155H показал перекрестную резистентность к элвитегравиру.Резистентностьin vitroк кобицистату не может быть продемонстрирована из-за отсутствия у этого препарата противовирусной активности.Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с мутациями M184V/I в ОТ ВИЧ-1.Изоляты ВИЧ-1 со снижением чувствительности к тенофовира алафенамиду экспрессируют мутацию K65R в ОТ ВИЧ-1; кроме того, временно наблюдали мутацию K70E в ОТ ВИЧ-1. Изоляты ВИЧ-1 с мутацией K65R имеют слабое снижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину.Пациенты, не получавшие ранее антиретровирусную терапию.В объединенном анализе выполняли генотипирование изолятов ВИЧ-1, полученных от ранее не получавших антиретровирусную терапию пациентов, принимавших препарат Генвоя®в исследованиях фазы 3, с уровнемРНКВИЧ-1 ≥400 копий/мл при подтвержденном отсутствии вирусологического ответа, на 144-й неделе или в момент досрочного прекращения приема исследуемого препарата. Вплоть до 144-й недели развитие одной или более первичных мутаций, ассоциированных с резистентностью к элвитегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду, наблюдали в изолятах ВИЧ-1, полученных у 12 из 22 пациентов с пригодными для оценки данными генотипирования от парных изолятов — исходных и полученных после неэффективной терапии препаратом Генвоя®(12 из 866 пациентов [1,4%]) — в сравнении с 12 из 20 изолятов с неэффективным лечением, полученных у пациентов с пригодными для оценки данными генотипирования в группе лечения E/C/F/TDF (элвитегравир + кобицистат + эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил фумарат) (12 из 867 пациентов [1,4%]). Из изолятов ВИЧ-1 от 12 пациентов с развитием резистентности в группе препарата Генвоя®возникшими мутациями являлись M184V/I (n=11) и K65R/N (n=2) в ОТ и T66T/A/I/V (n=2), E92Q (n=4), Q148Q/R (n=1) и N155H (n=2) в интегразе. Из изолятов ВИЧ-1 от 12 пациентов с развитием резистентности в группе E/C/F/TDF возникшими мутациями являлись M184V/I (n=9), K65R/N (n=4) и L210W (n=1) в ОТ и E92Q/V (n=4), Q148R (n=2) и N155H/S (n=3) в интегразе. У большинства изолятов ВИЧ-1, полученных от пациентов в обеих группах терапии, у которых развились мутации резистентности к элвитегравиру, развились мутации резистентности и к эмтрицитабину, и к элвитегравиру.В фенотипических анализах пациентов в популяции для итогового анализа резистентности у 7 из 22 пациентов (32%) имелись изоляты ВИЧ-1 со снижением чувствительности к элвитегравиру в группе препарата Генвоя®в сравнении с изолятами ВИЧ-1 от 7 из 20 пациентов (35%) в группе E/C/F/TDF; в изолятах ВИЧ-1 от 8 пациентов (36%) отмечалось снижение чувствительности к эмтрицитабину в группе препарата Генвоя®в сравнении с изолятами ВИЧ-1 от 7 пациентов (35%) в группе E/C/F/TDF. У одного пациента в группе препарата Генвоя®(1 из 22 [4,5%]) и у 2 пациентов в группе E/C/F/TDF (2 из 20 [10%]) имелось снижение чувствительности к тенофовиру.Пациенты с вирусологической супрессией. Три пациента с возникшей резистентностью ВИЧ-1 к препарату Генвоя®(M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) были выявлены до 96-й недели в клиническом исследовании с участием пациентов с вирусологической супрессией, переведенных со схемы лечения, включающей эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат и третий препарат.Пациенты с сочетанной инфекциейВИЧи ВГВ.В клиническом исследовании фазы 3 с участием пациентов с вирусологической супрессиейВИЧи сочетанной инфекцией хронического гепатита В, получавших препарат Генвоя®на протяжении 48 недель (n=72), 2 пациента подходили для проведения анализа резистентности. У этих 2 пациентов, не было выявлено никаких замен аминокислот, связанных с резитентностью к любому из компонентов препарата Генвоя®при ВИЧ-1 или ВГВ.Перекрестная резистентность у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее неполучавших лечения или достигших вирусологической супрессии. Вирусы, резистентные к элвитегравиру, показывают различные степени перекрестной резистентности к ингибитору интегразы ралтегравиру в зависимости от типа и количества мутаций. Вирусы, экспрессирующие мутации T66I/A, сохраняют чувствительность к ралтегравиру, тогда как большинство других паттернов показало снижение чувствительности к ралтегравиру. Вирусы, экспрессирующие мутации резистентности к элвитегравиру или ралтегравиру, сохраняют чувствительность к долутегравиру.Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную резистентность к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.Мутации K65R и K70E приводят к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, но сохраняют чувствительность вируса к зидовудину. Всасывание. После приема внутрь во время еды у ВИЧ-1-инфицированных пациентовCmaxв плазме крови наблюдались приблизительно через 4 ч после приема дозы для элвитегравира, через 3 ч после приема дозы для кобицистата, через 3 ч после приема дозы для эмтрицитабина и через 1 ч после приема дозы для тенофовира алафенамида. Средние значения в равновесном состоянии показателейCmax, AUCtauи Ctrough(среднее значение ± СО) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов составили соответственно (1,7±0,39) мкг/мл, (23±7,5) мкг·ч/мл и (0,45±0,26) мкг/мл для элвитегравира, который обеспечивает коэффициент ингибирования ~10 (отношение Ctrough: концентрация, при которой достигается IC95с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа). Соответствующие средние значения в равновесном состоянии показателейCmax, AUCtauи Ctrough(среднее значение ± СО) составили (1,1±0,4) мкг/мл, (8,3±3,8) мкг·ч/мл и (0,05±0,13) мкг/мл для кобицистата; (1,9±0,5) мкг/мл, (13±4,5) мкг·ч/мл и (0,14±0,25) мкг/мл для эмтрицитабина. Средние значения в равновесном состоянии показателейCmaxи AUCtauдля тенофовира алафенамида составили (0,16±0,08) мкг/мл и (0,21±0,15) мкг·ч/мл соответственно.Для элвитегравира показателиCmaxи AUC увеличивались на 22 и 36% при приеме с легкой пищей и на 56 и 91% при приеме с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак. Экспозиции кобицистата не изменялись под влиянием легкой пищи и, несмотря на незначительное снижение на 24 и 18% показателейCmaxи AUC соответственно при приеме с пищей с высоким содержанием жиров, никаких различий в ее способности приводить к усилению фармакологического действия элвитегравира не наблюдалось. Экспозиции эмтрицитабина не изменялись под влиянием легкой пищи или пищи с высоким содержанием жиров. По сравнению с приемом препарата натощак, прием препарата Генвоя®с легкой пищей (~400 ккал, 20% жиров) или пищей с высоким содержанием жиров (~800 ккал, 50% жиров) в целом не влияет на экспозиции тенофовира алафенамида в клинически значимой степени (при приеме с легкой пищей или пищей с высоким содержанием жировAUCприблизительно на 15 и 18% выше по сравнению с приемом натощак соответственно).Распределение. Элвитегравир на 98–99% связывался с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 1 нг/мл до 1,6 мкг/мл. Среднее отношение концентраций препарата в плазме и в крови составляло 1,37.Кобицистат на 97–98% связывался с белками плазмы крови человека, и среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации препарата в крови составляло 2.In vitroсвязывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне 0,02–200 мкг/мл. ПриCmaxв плазме крови среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации в крови составляло ~1,0, а среднее отношение концентрации препарата в сперме к концентрации в плазме составляло ~4,0.Связывание тенофовира с белками плазмы крови человекаin vitroсоставляет <0,7% и не зависит от концентрации в диапазоне 0,01–25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови человекаex vivoв образцах, собранных в ходе клинических исследований, составляло ~80%.Метаболизм. Элвитегравир первоначально подвергается окислительному метаболизму посредством цитохрома CYP3A, затем вторичной глюкуронизации ферментами УДФ-ГТ 1A1/3. После приема внутрь меченого (14C ) элвитегравира он являлся преобладающим препаратом в плазме крови, составляя ~94% циркулирующих радиоактивных соединений. Метаболиты ароматического и алифатического гидроксилирования или глюкуронизации присутствуют в очень низких концентрациях, что отражает значительно более низкую противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 и отсутствие их вклада в общую противовирусную активность элвитегравира.Кобицистат метаболизируется путем опосредованного цитохромом CYP3A (основного) и цитохромом CYP2D6 (второстепенного) окисления и не подвергается глюкуронизации. После приема внутрь (14C)-кобицистата 99% циркулирующих радиоактивных соединений в плазме крови приходилось на долю неизмененного кобицистата.Исследованияin vitroпоказывают, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов цитохрома P450 человека. После приема (14C)-эмтрицитабина полное выведение дозы эмтрицитабина осуществлялось с мочой (~86%) и калом (~14%). Тринадцать процентов дозы выводилось с мочой в виде трех предполагаемых метаболитов. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление тиольной части с образованием 3’-сульфоксидных диастереомеров (~9% от дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2’-O-глюкуронида (~4% от дозы). Другие идентифицируемые метаболиты отсутствовали.Для человека метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80% пероральной дозы. Исследованияin vitroпоказали, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основной метаболит) катепсином A в МКПК (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофагах; а также карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах.In vivoтенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется с образованием активного метаболита тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях с участием людей прием пероральной дозы 10 мг тенофовира алафенамида в препарате Генвоя®приводил к тому, что концентрации тенофовира дифосфата были более чем 4-кратно выше в МКПК и на >90% ниже в плазме крови по сравнению с таковыми для пероральной дозы 245 мг тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) в составе E/C/F/TDF.In vitroтенофовира алафенамид не метаболизируется под действием цитохромов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовира алафенамид минимально метаболизируется при посредстве цитохрома CYP3A4. При совместном применении с пробой умеренного индуктора цитохрома CYP3A эфавиренза значимые изменения экспозиции тенофовира алафенамида отсутствовали. После приема тенофовира алафенамида (14C)-радиоактивность в плазме крови демонстрировала зависимый от времени профиль, причем первые несколько часов преобладающим соединением являлся тенофовира алафенамид, а в оставшийся период — мочевая кислота.Выведение. После приема внутрь (14C)-элвитегравира/ритонавира 94,8% дозы выводилось с калом, что соответствует данным о гепатобилиарной экскреции элвитегравира; 6,7% принятой дозы выводилось с мочой. Медиана конечногоT1/2элвитегравира из плазмы крови после приема E/C/F/TDF составляет приблизительно 12,9 ч.После приема внутрь (14C)-кобицистата 86 и 8,2% дозы выводилось с калом и мочой соответственно. Медиана конечногоT1/2кобицистата из плазмы крови после приема E/C/F/TDF составляет приблизительно 3,5 ч, а связанные с этим экспозиции кобицистата обеспечивают приблизительно 10-кратное повышение Ctroughэлвитегравира относительно IC95с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа.Эмтрицитабин преимущественно выделяется почками с полным выведением полученной дозы с мочой (приблизительно 86%) и калом (приблизительно 14%). Тринадцать процентов дозы эмтрицитабина обнаруживались в моче в виде трех метаболитов. Общий клиренс эмтрицитабина составлял в среднем 307 мл/мин. После приема внутрьT1/2эмтрицитабина составляет приблизительно 10 ч.Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида представляет собой вспомогательный путь, по которому с мочой выводится менее 1% дозы. Тенофовира алафенамид большей частью выводится после метаболизма до тенофовира. МедианаT1/2тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляют 0,51 и 32,37 ч соответственно. Тенофовир выводится из организма почками, в этом задействованы два механизма — КФ и активная канальцевая секреция.Фармакокинетика у особых групп пациентовВозраст, пол и этническая принадлежность. Не было выявлено клинически значимых фармакокинетических различий, связанных с половой или этнической принадлежностью, для элвитегравира, усиленного кобицистатом, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.Экспозиции элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида, достигнутые у 24 пациентов-подростков от 12 до <18 лет, получавших препарат Генвоя®в исследовании фазы 2/3, были схожими с экспозициями, достигнутыми у ранее не получавших лечения взрослых пациентов после приема препарата Генвоя®(таблица 1).Таблица 1Фармакокинетика элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида у подростков и взрослых, ранее не получавших антиретровирусную терапиюПодростки от 12 до <18 лет, ≥35 кгВзрослыеГенвоя®Генвоя®EVGаCOBIаFTCаTAFbTFVbEVGeCOBIeFTCeTAFfTFVfAUCtau, нг·ч/мл23,840.1 (25,5)8,240.8 (36,1)b14,424.4 (23,9)242.8c(57,8)275,8 (18,4)22,797.0 (34,7)9,459.1 (33,9)11.714.1 (16,6)206.4 (71,8)292.6 (27,4)Cmax, нг/мл2,229.6 (19,2)1,202.4 (35,0)2,265.0 (22,5)121.7 (46,2)14.6 (20,0)2,113.1 (33,7)1,450.3 (28,4)2,056.3 (20,2)162.2 (51,1)15.2 (26,1)Ctau, нг/мл300,8 (81,0)25,0 (180,0)d102,4 (38,9)bН/П10,0 (19,6)287,3 (61,7)20,6 (85,2)95,2 (46,7)Н/П10,6 (28,5)EVG = элвитегравир; COBI = кобицистат; FTC = эмтрицитабин; TAF = тенофовира алафенамида фумарат; TFV = тенофовир; Н/П = не применимо.Данные представлены в виде среднего значения (% КВ).an = 24 подростка.bn = 23 подростка.cAUClast.dn = 15 подростков.en = 19 взрослых.fn = 539 (TAF) или 841 (TFV) взрослых.Средние экспозиции элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида, полученные у детей от 8 до <12 лет (>25 кг; n=23), получавших препарат Генвоя®в рамках исследования фазы 2/3, были выше (от 20 до 80%), чем средние экспозиции у взрослых (таблица 2).Таблица 2Фармакокинетика элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида у детей и взрослых с вирусологической супрессиейДети от 8 до <12 лет, >25 кгВзрослыеГенвоя®Генвоя®EVGаCOBIаFTCаTAFaTFVaEVGeCOBIeFTCeTAFfTFVfAUCtau(нг·ч/мл)33,813.9 (57,8)b15,890.7 (51,7)c20,629.2 (18,9)b332,9d(44,8)440,2 (20,9)22,797.0 (34,7)9,459.1 (33,9)11,714.1 (16,6)206,4 (71,8)292,6 (27,4)Cmax(нг/мл)3,055.2 (38,7)2,079.4 (46,7)3,397.4 (27,0)313,3 (61,2)26,1 (20,8)2,113.1 (33,7)1,450.3 (28,4)2,056.3 (20,2)162,2 (51,1)15,2 (26,1)Ctau(нг/мл)370,0 (118,5)96,0 (168,7)114,9 (24,1)Н/П15,1 (24,9)287,3 (61,7)20,6 (85,2)95,2 (46,7)Н/П10,6 (28,5)EVG = элвитегравир: COBI = кобицистат: FTC = эмтрицитабин: TAF = тенофовира алафенамида фумарат; TFV = тенофовир.Н/Д – нет данных.Данные представлены в виде среднего значения (% КВ).an = 23 ребенка.bn = 23 ребенка.cn = 20 детей.dAUClast.en = 19 взрослых.fn = 539 (TAF) или 841 (TFV) взрослых.Пациенты с нарушением функции почек. Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира, кобицистата, тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми участниками исследований и пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный Cl креатинина ≥15, но <30 мл/мин) в исследованиях фазы 1 с элвитегравиром, усиленным кобицистатом, или с тенофовира алафенамидом не наблюдалось. В отдельном исследовании фазы 1 с эмтрицитабином средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек была выше (расчетный Cl креатинина <30 мл/мин) (33,7 мкг·час/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг·час/мл). Безопасность препарата Генвоя®не была установлена у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетныйCl креатинина≥15 мл/мин и <30 мл/мин).Экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный Cl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, которые принимали препарат Генвоя®в исследовании фазы 3, были значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира, кобицистата или тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Профиль безопасности препарата Генвоя®у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, был схож с таковым у пациентов с нормальной функцией почек.Отсутствуют фармакокинетические данные для элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у пациентов, не находящихся на постоянном гемодиализе. Безопасность элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у таких пациентов не установлена.Пациенты с нарушением функции печени. Элвитегравир и кобицистат преимущественно метаболизируются в печени и выводятся печенью. Исследование фармакокинетики элвитегравира, усиленного кобицистатом, было выполнено с участием пациентов, не инфицированных ВИЧ-1, с нарушением функции печени средней степени тяжести (Класс B по классификации Чайлд-Пью). Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира или кобицистата между пациентами с нарушением функции печени средней степени тяжести и участниками с нормальной функцией печени не наблюдалось. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени (Класс C по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику элвитегравира или кобицистата не исследовалось.У пациентов с нарушением функции печени фармакокинетику эмтрицитабина не исследовали; тем не менее значимого метаболизма эмтрицитабина ферментами печени не происходит, поэтому влияние нарушения функции печени должно быть ограниченным.Клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести выявлено не было. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени в целом концентрации тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме крови были ниже, чем таковые, наблюдаемые у участников исследования с нормальной функцией печени. С поправкой на связывание с белками концентрации несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида в плазме крови у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени и нормальный функцией печени были схожими.Коинфекция, вызванная ВГBи/или гепатита C (ВГС). Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира алафенамида не была полностью изучена у пациентов с коинфекцией ВГB и/или ВГС. Ограниченные данные популяционного анализа фармакокинетики (n=24) показали, что инфекция, обусловленная ВГB и/или ВГC, не оказывала клинически значимого влияния на экспозицию усиленного элвитегравира.Беременность и период после родов. Результаты проспективного пострегистрационного исследования показали, что терапия во время беременности режимами, содержащими кобицистат и элвитегравир, приводит к более низким экспозициям элвитегравира и кобицистата. Таблетки:капсулообразные, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «510» — на другой. Фармакологическое действиеАнтиретровирусное.