GLYXAMBI 10MG/5MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód: A10BD19 Mechanismus účinku Glyxambi je kombinací dvou antidiabetik s doplňujícími se mechanismy účinku ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem II.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ typu: empagliflozinu, inhibitoru sodíko-glukózového kotransportéru (SGLT2), a linagliptinu, inhibitoru DPP-4. Empagliflozin Empagliflozin je reverzibilní, vysoce potentní (IC50 1,3 nmol) a selektivní kompetitivní inhibitor SGLT2. Empagliflozin neinhibuje ostatní glukózové transportéry důležité pro přenos glukózy do periferní tkáně a je 5 000krát selektivnější k SGLT2 než SGLT1, což je hlavní transportér zodpovědný za absorpci glukózy ve střevech. SGLT2 je silně exprimovaný v ledvinách, přičemž exprese v jiných tkáních chybí nebo je velmi nízká. Je hlavním transportérem zodpovědným za reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu zpět do cirkulace. U pacientů s diabetem II. typu a hyperglykemií je filtrováno a reabsorbováno větší množství glukózy. Empagliflozin zlepšuje kontrolu glykemie u pacientů s diabetem mellitem II. typu snížením reabsorpce glukózy v ledvinách. Množství glukózy odstraněné ledvinami tímto glukuretickým mechanismem závisí na koncentraci glukózy v krvi a GFR. Inhibice SGLT2 u pacientů s diabetem mellitem II. typu a hyperglykemií vede k nadměrnému vylučování glukózy do moči. Zahájení léčby empagliflozinem navíc zvyšuje vylučování sodíku, což vede k osmotické diuréze a snížení intravaskulárního objemu. U pacientů s diabetem II. typu došlo okamžitě po podání první dávky empagliflozinu ke zvýšení vylučování glukózy do moči, které trvalo po celý 24hodinový dávkovací interval. Zvýšení vylučování glukózy do moči přetrvávalo na konci 4týdenního léčebného cyklu, přičemž průměrná hodnota byla přibližně 78 g/den. Zvýšené vylučování glukózy do moči vedlo u pacientů s diabetem II. typu k okamžitému snížení plazmatických hladin glukózy. Empagliflozin zlepšuje plazmatické hladiny glukózy jak na lačno, tak postprandiálně. Mechanismus účinku empagliflozinu je nezávislý na funkci beta buněk a inzulinové dráze, což přispívá k nízkému riziku hypoglykemie. Bylo zjištěno zlepšení zástupných markerů funkce beta buněk, včetně indexu Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β). Vylučování glukózy do moči navíc vyvolává ztrátu kalorií spojenou s úbytkem tělesného tuku a úbytkem tělesné hmotnosti. Glukosurie pozorovaná při podání empagliflozinu je spojena s diurézou, která může přispívat k přetrvávajícímu a mírnému snížení krevního tlaku. Glukosurie, natriuréza a osmotická diuréza pozorované u empagliflozinu mohou přispívat ke zlepšení kardiovaskulárních parametrů. Linagliptin Linagliptin je inhibitorem DPP-4, enzymu, který je zapojen do inaktivace hormonů inkretinů GLP-1 a GIP (glucagon-like peptid-1, glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid). Tyto hormony jsou enzymem DPP-4 rychle degradovány. Oba inkretiny jsou zapojeny do fyziologické regulace homeostázy glukózy. Inkretiny se v průběhu dne vylučují na nízké bazální úrovni a jejich hladiny se zvyšují okamžitě po příjmu jídla. GLP-1 a GIP zvyšují biosyntézu inzulinu a jeho sekreci z beta buněk pankreatu za přítomnosti normální či zvýšené hladiny glukózy v krvi. Vedle toho GLP-1 také snižuje sekreci glukagonu z pankreatických alfa buněk, což má za následek pokles výdeje glukózy z jater. Linagliptin se velmi efektivně a reverzibilně váže na DPP-4, a tím vede k setrvalému zvýšení a prodloužení hladin aktivních inkretinů. Linagliptin v závislosti na glukóze zvyšuje sekreci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu, čímž vede k celkovému zlepšení glukózové homeostázy. Linagliptin se váže na DPP-4 selektivně a in vitro vykazuje > 10 000násobnou selektivitu oproti aktivitě DPP-8 nebo DPP-9. Klinická účinnost a bezpečnost V klinických hodnoceních bezpečnosti a účinnosti přípravku Glyxambi bylo léčeno celkem 2 173 pacientů s diabetem mellitem II. typu a nedostatečnou kontrolou glykemie; 1 005 pacientů bylo léčeno přípravkem Glyxambi 10 mg empagliflozin/5 mg linagliptin nebo 25 mg empagliflozin/5 mg linagliptin. Pacienti byli v klinických hodnoceních léčeni po dobu až 24 nebo 52 týdnů. Přípravek Glyxambi přidaný k metforminu V hodnocení s faktoriálním uspořádáním byli pacienti s nedostatečnou kontrolou metforminem léčeni 24 týdnů přípravkem Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, empagliflozinem 10 mg, empagliflozinem 25 mg nebo linagliptinem 5 mg. Léčba přípravkem Glyxambi vedla ve srovnání s linagliptinem 5 mg i s empagliflozinem 10 mg nebo 25 mg ke statisticky významnému zlepšení HbA1c (viz tabulka 3) a plazmatických hladin glukózy na lačno (FPG). Léčba přípravkem Glyxambi také ve srovnání s linagliptinem 5 mg vedla ke statisticky významnému zlepšení tělesné hmotnosti. Tabulka 3 Parametry účinnosti v klinickém hodnocení srovnávajícím přípravek Glyxambi s jednotlivými léčivými látkami jako přídavnou léčbou u pacientů s nedostatečnou kontrolou metforminem Glyxambi 25 mg/5 mg Glyxambi 10 mg/5 mg Empaglifl ozin 25 mg Empaglifl ozin 10 mg Linaglip tin 5 mg Primární cílový parametr: HbA1c (%) – 24 týdnů Počet analyzovaných pacientů 134 135 140 137 128 Průměrná výchozí hodnota (SE) 7,90 (0,07) 7,95 (0,07) 8,02 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02(0,08) Změna oproti výchozím hodnotám ve 24. týdnu 1 :- upravený průměr 2 (SE) -1,19 (0,06) -1,08 (0,06) -0,62(0,06) -0,66(0,06) -0,70(0,06) Porovnánís empagliflozinem 1 :- 95,0% CI oproti 25 mg-0,58 (0,09)-0,75; -0,41< 0,0001 oproti 10 mg-0,42 (0,09)-0,59; -0,25< 0,0001 -- -- -- Porovnání s linagliptinem 5 mg 1 :- 95,0% CI -0,50 (0,09)-0,67; -0,32< 0,0001 -0,39 (0,09)-0,56; -0,21< 0,0001 -- -- -- upravený průměr 2 (SE) p-hodnota upravený průměr 2 (SE) p-hodnota 1 Extrapolace posledních získaných údajů (LOCF) (před použitím záchranné terapie glykemie) 2 Průměr upravený podle výchozí hodnoty a stratifikace V předem specifikované podskupině pacientů s výchozí hodnotou HbA1c vyšší nebo rovnou 8,5 % byl pokles HbA1c oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu u přípravku Glyxambi 25 mg/5 mg -1,8 % (p < 0,0001 oproti linagliptinu 5 mg, p < 0,001 oproti empagliflozinu 25 mg) a u přípravku Glyxambi 10 mg/5 mg -1,6 % (p < 0,01 oproti linagliptinu 5 mg, nevýznamné oproti empagliflozinu 10 mg). Celkově účinky na snížení hladiny HbA1c zjištěné ve 24. týdnu přetrvávaly i v 52. týdnu. Empagliflozin u pacientů s nedostatečnou kontrolou metforminem a linagliptinem U pacientů s nedostatečnou kontrolou maximálními tolerovanými dávkami metforminu byla po dobu 16 týdnů přidána otevřená léčba linagliptinem 5 mg. Pacienti s nedostatečnou kontrolou po tomto období 16 týdnů přešli na dvojitě zaslepenou léčbu empagliflozinem 10 mg, empagliflozinem 25 mg nebo placebem po dobu 24 týdnů. Po tomto období s dvojitým zaslepením vedla léčba empagliflozinem 10 mg a empagliflozinem 25 mg ke statisticky významnému zlepšení HbA1c, FPG a tělesné hmotnosti ve srovnání s placebem; všichni pacienti pokračovali během hodnocení v léčbě metforminem a linagliptinem 5 mg. Statisticky významně vyšší počet pacientů s výchozí hodnotou HbA1c ≥ 7,0 % léčených oběma dávkami empagliflozinu dosáhl cílové hodnoty HbA1c < 7 % ve srovnání s placebem (viz tabulka 4). Po 24týdenní léčbě empagliflozinem se snížil systolický i diastolický krevní tlak: -2,6/-1,1 mmHg (nevýznamné oproti placebu u systolického a diastolického tlaku) u empagliflozinu 25 mg a -1,3/-0,1 mmHg (nevýznamné oproti placebu u systolického a diastolického tlaku) u empagliflozinu 10 mg. Po 24 týdnech byla záchranná terapie použita u 4 (3,6 %) pacientů léčených empagliflozinem 25 mg a u 2 (1,8 %) pacientů léčených empagliflozinem 10 mg ve srovnání s 13 (12,0 %) pacienty léčenými placebem (všichni pacienti se vstupní terapií metformin + linagliptin 5 mg). Tabulka 4 Parametry účinnosti v klinickém hodnocení srovnávajícím empagliflozin s placebem jako přídavnou léčbou pacientů s nedostatečnou kontrolou metforminem a linagliptinem 5 mg Metformin + linagliptin 5 mg Empagliflozin 10 mg 1 Empagliflozin 25 mg 1 Placebo 2 HbA1c (%) – 24 týdnů 3 n 109 110 106 Výchozí hodnoty (průměr) 7,97 7,97 7,96 Změna oproti výchozím hodnotám(upravený průměr) -0,65 -0,56 0,14 Porovnání s placebem (upravený průměr)(95% CI) 2 -0,79(-1,02; -0,55)p < 0,0001 -0,70(-0,93; -0,46)p < 0,0001 Tělesná hmotnost – 24 týdnů 3 n 109 110 106 Výchozí hodnoty (průměr) v kg 88,4 84,4 82,3 Změna oproti výchozím hodnotám (upravený průměr) -3,1 -2,5 -0,3 Porovnání s placebem (upravený průměr) (95% CI)1 -2,8(-3,5; -2,1)p < 0,0001 -2,2(-2,9; -1,5)p < 0,0001 Pacienti (%) dosahujícíHbA1c < 7 % při výchozím HbA1c ≥ 7 % – 24 týdnů 4 n 100 107 100 Pacienti (%) dosahující HbA1c< 7 % 37,0 32,7 17,0 Porovnání s placebem (poměr šancí) (95% CI) 5 4,0(1,9; 8,7) 2,9(1,4; 6,1) 1 Pacienti randomizovaní do skupin s empagliflozinem 10 mg nebo 25 mg dostávali Glyxambi 10 mg/5 mg nebo 25 mg/5 mg spolu s výchozím metforminem 2 Pacienti randomizovaní do skupiny s placebem dostávali placebo plus linagliptin 5 mg spolu s výchozím metforminem 3 Modely smíšených efektů opakovaných měření (MMRM) na FAS (OC) zahrnují výchozí HbA1c, výchozí eGFR (MDRD), zeměpisné oblasti, léčbu při návštěvě a léčbu podle interakce při návštěvě. U FPG se také zahrnuje výchozí FPG. U hmotnosti se také zahrnuje výchozí hmotnost 4 Nebyla hodnocena statistická významnost; nebylo součástí sekvenční analýzy sekundárních cílových parametrů 5 Logistická regrese u FAS (NCF) zahrnuje výchozí HbA1c, výchozí eGFR (MDRD), zeměpisné oblasti a léčbu; na základě pacientů s výchozí hodnotou HbA1c 7 % a vyšší V předem specifikované podskupině pacientů s výchozí hodnotou HbA1c vyšší nebo rovnou 8,5 % byl pokles HbA1c oproti výchozí hodnotě u empagliflozinu 25 mg/linagliptinu 5 mg -1,3 % ve 24. týdnu (p < 0,0001 oproti placebu a linagliptinu 5 mg) a u empagliflozinu 10 mg/linagliptinu 5 mg -1,3 % ve 24. týdnu (p < 0,0001 oproti placebu a linagliptinu 5 mg). Linagliptin 5 mg u pacientů s nedostatečnou kontrolou metforminem a empagliflozinem 10 mg nebo empagliflozinem 25 mg U pacientů s nedostatečnou kontrolou maximálními tolerovanými dávkami metforminu byla po dobu 16 týdnů přidána otevřená léčba empagliflozinem 10 mg nebo empagliflozinem 25 mg. Pacienti s nedostatečnou kontrolou po tomto období 16 týdnů přešli na dvojitě zaslepenou léčbu linagliptinem 5 mg nebo placebem po dobu 24 týdnů. Po tomto období s dvojitým zaslepením vedla u obou populací (metformin + empagliflozin 10 mg a metformin + empagliflozin 25 mg) léčba linagliptinem 5 mg ke statisticky významnému zlepšení HbA1c ve srovnání s placebem; všichni pacienti pokračovali během hodnocení v léčbě metforminem a empagliflozinem. Statisticky významně vyšší počet pacientů s výchozí hodnotou HbA1c ≥ 7,0 % a léčených linagliptinem dosáhl cílové hodnoty HbA1c < 7 % ve srovnání s placebem (viz tabulka 5). Tabulka 5 Parametry účinnosti v klinických hodnoceních srovnávajících přípravek Glyxambi 10 mg/5 mg s empagliflozinem 10 mg a přípravek Glyxambi 25 mg/5 mg s empagliflozinem 25 mg jako přídavnou léčbou u pacientů s nedostatečnou kontrolou empagliflozinem 10 mg/25 mg a metforminem Metformin + empagliflozin 10 mg Metformin + empagliflozin 25 mg Linagliptin 5 mg Placebo Linagliptin 5 mg Placebo HbA1c (%) – 24 týdnů 1 n 122 125 109 108 Výchozí hodnoty (průměr) 8,04 8,03 7,82 7,88 Změna oproti výchozím hodnotám(upravený průměr) -0,53 -0,21 -0,58 -0,10 Porovnání s placebem (upravený průměr) (95% CI) -0,32(-0,52; -0,13)p = 0,0013 -0,47(-0,66; -0,28)p < 0,0001 Pacienti (%) dosahující HbA1c< 7 % při výchozím HbA1c≥ 7 % – 24 týdnů 2 n 116 119 100 107 Pacienti (%) dosahující HbA1c< 7 % 25,9 10,9 36,0 15,0 Porovnání s placebem (poměr šancí) (95% CI) 3 3,965 (1,771;8,876)p = 0,0008 4,429 (2,097;9,353)p < 0,0001 Pacienti randomizovaní do skupiny s linagliptinem 5 mg dostávali buď fixní kombinaci tablet Glyxambi 10 mg/5 mg plus metformin, nebo fixní kombinaci tablet Glyxambi 25 mg/5 mg plus metformin; pacienti randomizovaní do skupiny s placebem dostávali placebo plus empagliflozin 10 mg plus metformin, nebo placebo plus empagliflozin 25 mg plus metformin. 1 Model MMRM na FAS (OC) zahrnuje výchozí HbA1c, výchozí eGFR (MDRD), zeměpisné oblasti, návštěvu, léčbu a léčbu podle interakce při návštěvě. U FPG se také zahrnuje výchozí FPG 2 Nebyla hodnocena statistická významnost; nebylo součástí sekvenční analýzy sekundárních cílových parametrů 3 Logistická regrese u FAS (NCF) zahrnuje výchozí HbA1c, výchozí eGFR (MDRD), zeměpisné oblasti a léčbu; na základě pacientů s výchozí hodnotou HbA1c 7 % a vyšší Kardiovaskulární bezpečnost Hodnocení kardiovaskulárních výsledků u empagliflozinu (EMPA-REG OUTCOME) Dvojitě zaslepené, placebem kontrolované hodnocení EMPA-REG OUTCOME porovnávalo sdružené dávky empagliflozinu 10 mg a 25 mg s placebem jakožto přídavné léčby ke standardní terapii u pacientů s diabetem II. typu a diagnostikovaným kardiovaskulárním onemocněním. Celkem bylo léčeno 7 020 pacientů (empagliflozin 10 mg: 2 345, empagliflozin 25 mg: 2 342, placebo 2 333), kteří byli sledováni po dobu 3,1 roku (medián). Průměrný věk byl 63 let, průměrný HbA1c byl 8,1 % a 71,5 % byli muži. Při zařazení do studie bylo 74 % pacientů léčeno metforminem, 48 % inzulinem a 43 % deriváty sulfonylurey. Přibližně polovina pacientů (52,2 %) měla eGFR 60-90 ml/min/1,73 m 2 , 17,8 % 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7 % 30-45 ml/min/1,73 m 2 . Ve 12. týdnu bylo pozorováno upravené průměrné (SE) zlepšení HbA1c při porovnání s výchozím stavem o 0,11 % (0,02) ve skupině s placebem, 0,65 % (0,02) a 0,71 % (0,02) ve skupinách s empagliflozinem 10 a 25 mg. Po prvních 12 týdnech se kontrola glykemie optimalizovala nezávisle na hodnocené léčbě. Proto se účinek zeslabil v 94. týdnu s upraveným průměrným (SE) zlepšením HbA1c 0,08 % (0,02) ve skupině s placebem, 0,50 % (0,02) a 0,55 % (0,02) ve skupinách s empagliflozinem 10 mg a 25 mg. Byla prokázána superiorita empagliflozinu oproti placebu z hlediska prevence primárního kombinovaného cílového parametru, což bylo kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda. Tento léčebný účinek byl dán významným snížením u kardiovaskulárního úmrtí, přičemž změny u nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody nebyly významně ovlivněny. Snížení u kardiovaskulárního úmrtí bylo srovnatelné u empagliflozinu 10 mg a 25 mg a bylo potvrzeno zlepšeným celkovým přežitím (viz tabulka 6). Účinek empagliflozinu na primární kombinovaný cílový parametr KV úmrtí, nefatálního IM či nefatální cévní mozkové příhody byl v hodnocení EMPA-REG OUTCOME do značné míry nezávislý na kontrole glykemie či na renální funkci (eGFR) a celkově konzistentní napříč kategoriemi eGFR směrem dolů až k hodnotě eGFR 30 ml/min/1,73 m 2 . Tabulka 6 Léčebný účinek u primárního složeného cílového parametru, jeho složky a mortalita a Placebo Empagliflozin b n 2 333 4 687 Doba do první příhody kardiovaskulárního (KV) úmrtí, nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody, n (%) 282 (12,1) 490 (10,5) Poměr rizik vůči placebu (95,02% CI)* 0,86 (0,74; 0,99) p-hodnota pro superioritu 0,0382 KV úmrtí, n (%) 137 (5,9) 172 (3,7) Poměr rizik vůči placebu (95% CI) 0,62 (0,49; 0,77) p-hodnota < 0,0001 Nefatální IM, n (%) 121 (5,2) 213 (4,5) Poměr rizik vůči placebu (95% CI) 0,87 (0,70; 1,09) p-hodnota 0,2189 Nefatální cévní mozková příhoda, n (%) 60 (2,6) 150 (3,2) Poměr rizik vůči placebu (95% CI) 1,24 (0,92; 1,67) p-hodnota 0,1638 Celková mortalita, n (%) 194 (8,3) 269 (5,7) Poměr rizik vůči placebu (95% CI) 0,68 (0,57; 0,82) p-hodnota < 0,0001 Mortalita nezpůsobená KV, n (%) 57 (2,4) 97 (2,1) Poměr rizik vůči placebu (95% CI) 0,84 (0,60; 1,16) KV = kardiovaskulární, IM = infarkt myokardu a Léčený soubor (TS), tj. pacienti, kterým byla podána nejméně jedna dávka hodnoceného přípravku b Sdružené dávky empagliflozinu 10 mg a 25 mg * Protože byly údaje z klinického hodnocení zahrnuty do průběžné (interim) analýzy, byl použit oboustranný interval spolehlivosti 95,02 %, který odpovídá p-hodnotě menší než 0,0498 pro významnost Účinnost v prevenci kardiovaskulární mortality nebyla přesvědčivě zjištěna u pacientů, kteří užívali empagliflozin souběžně s inhibitory DPP-4, ani u pacientů černošské rasy, protože zastoupení těchto skupin v hodnocení EMPA-REG OUTCOME bylo omezené. Srdeční selhání vyžadující hospitalizaci V hodnocení EMPA-REG OUTCOME snižoval empagliflozin v porovnání s placebem riziko srdečního selhání vyžadujícího hospitalizaci (empagliflozin 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85). Nefropatie V hodnocení EMPA-REG OUTCOME byla hodnota HR pro dobu do první příhody nefropatie 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) u empagliflozinu (12,7 %) oproti placebu (18,8 %). Empagliflozin dále vykazoval vyšší (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) výskyt trvalé normo- nebo mikroalbuminurie (49,7 %) u pacientů s výchozí makroalbuminurií v porovnání s placebem (28,8 %). Hodnocení kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu (CARMELINA) Ve dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení CARMELINA byla hodnocena kardiovaskulární a renální bezpečnost linagliptinu v porovnání s placebem přidanými ke standardní léčbě u pacientů s diabetem II. typu a se zvýšeným KV rizikem prokázaným makrovaskulárním nebo renálním onemocněním v anamnéze. Bylo léčeno celkem 6 979 pacientů (linagliptin 5 mg: 3 494, placebo: 3 485) a sledováno po dobu s mediánem 2,2 roku. Hodnocená populace zahrnovala 1 211 (17,4 %) pacientů ve věku ≥ 75 let, průměrná hodnota HbA1c byla 8,0 %, 63 % bylo mužů. Přibližně 19 % populace mělo eGFR 45-60 ml/min/1,73 m 2 , 28 % populace mělo eGFR 30-45 ml/min/1,73 m 2 a 15 % mělo eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Linagliptin nezvyšoval riziko složeného cílového parametru úmrtí z KV příčin, nefatálního infarktu myokardu či nefatální cévní mozkové příhody (MACE-3) (HR = 1,02; [95% CI 0,89; 1,17]; p = 0,0002 pro non-inferioritu) ani riziko složeného cílového parametru úmrtí z renálních příčin, ESRD, dlouhotrvajícího snížení eGFR o 40 % nebo více (HR = 1,04; [95% CI 0,89; 1,22]). V analýzách progrese albuminurie (změna z normoalbuminurie na mikro- nebo makroalbuminurii nebo z mikroalbuminurie na makroalbuminurii) byl odhadovaný poměr rizik u linagliptinu v porovnání s placebem 0,86 (95% CI 0,78; 0,95). Dále linagliptin nezvyšoval riziko hospitalizace pro srdeční selhání (HR = 0,90; [95% CI 0,74; 1,08]). Nebylo zjištěno zvýšené riziko úmrtí z KV příčin ani mortality ze všech příčin. Bezpečnostní údaje z tohoto hodnocení byly ve shodě s dříve známým bezpečnostním profilem linagliptinu. Hodnocení kardiovaskulární bezpečnosti linagliptinu (CAROLINA) Ve dvojitě zaslepeném hodnocení CAROLINA s paralelními skupinami byla hodnocena kardiovaskulární bezpečnost linagliptinu v porovnání s glimepiridem přidanými ke standardní léčbě u pacientů s diabetem II. typu a se zvýšeným KV rizikem. Bylo léčeno celkem 6 033 pacientů (linagliptin 5 mg: 3 023, glimepirid 1 mg až 4 mg: 3 010) a sledováno po dobu s mediánem 6,25 roku. Průměrný věk byl 64 let, průměrný HbA 1c byl 7,15 % a 60 % byli muži. Přibližně 19 % této populace mělo eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 . Hodnocení bylo navrženo k průkazu non-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru, složeného z času do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (3P-MACE). Linagliptin, když byl přidán ke standardní léčbě u dospělých pacientů s diabetem II. typu a se zvýšeným KV rizikem, nezvyšoval v porovnání s glimepiridem riziko primárního složeného cílového parametru, tj. úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního IM či nefatální CMP (MACE-3) (HR = 0,98; [95% CI 0,84; 1,14]; p < 0,0001 pro non-inferioritu) (viz tabulka 7). Tabulka 7 Závažné kardiovaskulární příhody (MACE) a mortalita podle léčebných skupin v hodnocení CAROLINA Linagliptin 5 mg Glimepirid (1-4 mg) Poměr rizik Početsubjektů (%) Incidence na 1 000 PY* Početsubjektů (%) Incidence na1 000 PY* (95% CI) Počet pacientů 3 023 3 010 Primární KV složený cílový parametr (úmrtíz kardiovaskulárních příčin, nefatální IM, nefatální CMP) 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84;1,14)** Celková mortalita 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78; 1,06) Úmrtí z KV příčin 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81; 1,24) Hospitalizace pro srdeční selhání 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92; 1,59) * PY = pacient-roky ** Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,3 Pediatrická populace Použití přípravku Glyxambi se nedoporučuje u dětí ve věku do 18 let, protože jeho bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Klinická účinnost a bezpečnost empagliflozinu v dávce 10 mg s možným zvýšením dávky na 25 mg nebo linagliptinu v dávce 5 mg jednou denně byly zkoumány u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let s onemocněním diabetes mellitus II. typu ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami (DINAMO) trvající 26 týdnů, s bezpečnostním prodloužením s aktivní dvojitě zaslepenou léčbou po dobu až 52 týdnů. Průměrná hodnota HbA1c byla ve výchozím stavu 8,03 %. Primárním cílovým parametrem ve studii byla změna hodnoty HbA1c od výchozího stavu do konce 26. týdne, bez ohledu na záchrannou léčbu při úpravě glykemie či na ukončení léčby. Empagliflozin Empagliflozin byl při snižování hladiny HbA1c účinnější než placebo. Rozdíl v léčbě mezi empagliflozinem a placebem vyjádřený jako upravená průměrná změna hodnoty HbA1c byl -0,84 % (95% CI -1,50; -0,19; p = 0,0116). Upravená průměrná změna hodnoty HbA1c od výchozího stavu u pacientů léčených empagliflozinem (n = 52) byla -0,17 % a u pacientů, jimž bylo podáváno placebo (n = 53), pak 0,68 %. Linagliptin Při léčbě linagliptinem nedošlo k významnému zlepšení hodnoty HbA1c. Rozdíl v léčbě mezi linagliptinem a placebem vyjádřený jako upravená průměrná změna hodnoty HbA1c byl -0,34 % (95% CI -0,99; 0,30; p = 0,2935). Upravená průměrná změna hodnoty HbA1c od výchozího stavu u pacientů léčených linagliptinem byla 0,33 % a u pacientů, jimž bylo podáváno placebo, pak 0,68 %.