⚠️ Warnhinweise
WARNHINWEISE (Siehe auch umrandete GEGENANZEIGEN UND WARNHINWEISE.) Hepatotoxizität: Von den 525 in US-amerikanischen klinischen Studien behandelten Probanden zeigten 2 einen klinischen Ikterus mit erhöhtem Serumbilirubin und erhöhten Transaminasen, der als therapieassoziiert mit Acitretin eingestuft wurde. Die Leberfunktionswerte dieser Probanden normalisierten sich nach dem Absetzen von Acitretin. Zwei der 1.289 in europäischen klinischen Studien behandelten Probanden entwickelten eine bioptisch gesicherte toxische Hepatitis. Eine zweite Biopsie bei einem dieser Probanden zeigte eine Knotenbildung, die auf eine Zirrhose hinweisend war. Ein Proband in einer kanadischen klinischen Studie mit 63 Probanden entwickelte einen 3-fachen Anstieg der Transaminasen. Eine Leberbiopsie dieses Probanden zeigte eine leichte lobuläre Desorganisation, multifokalen Hepatozytenverlust und eine leichte Triaditis der Portalfelder, vereinbar mit einer akuten reversiblen Leberschädigung. Die Transaminasenwerte des Probanden normalisierten sich 2 Monate nach dem Absetzen von Acitretin. Das Potenzial einer Therapie mit Acitretin, eine Hepatotoxizität zu induzieren, wurde anhand von Leberbiopsien in einer offenen Studie mit 128 Probanden prospektiv untersucht. Bei 87 Probanden lagen Biopsien vor und nach der Behandlung vor. Ein Vergleich der Befunde der Leberbiopsie vor und nach der Therapie ergab, dass 49 (58 %) Probanden keine Veränderung zeigten, 21 (25 %) eine Besserung und 14 (17 %) Probanden eine Verschlechterung des Leberbiopsiebefunds aufwiesen. Bei 6 Probanden änderte sich die Klassifikation von Klasse 0 (keine Pathologie) auf Klasse I (normale Fettinfiltration; Kernvariabilität und Portalentzündung; jeweils leicht); bei 7 Probanden von Klasse I auf Klasse II (Fettinfiltration, Kernvariabilität, Portalentzündung und fokale Nekrose; jeweils mäßig bis schwer); und bei 1 Probanden von Klasse II auf Klasse IIIb (Fibrose, mäßig bis schwer). Es konnte keine Korrelation zwischen Leberfunktionswertabweichungen und der Veränderung des Leberbiopsiebefunds festgestellt werden, und es ergab sich keine kumulative Dosisbeziehung. Erhöhungen von AST (SGOT), ALT (SGPT), GGT (GGTP) oder LDH traten bei etwa 1 von 3 mit Acitretin behandelten Probanden auf. Von den 525 in US-amerikanischen klinischen Studien behandelten Probanden wurde die Behandlung bei 20 (3,8 %) aufgrund erhöhter Leberfunktionswerte abgebrochen. Bei Verdacht auf Hepatotoxizität während der Behandlung mit Acitretin sollte das Arzneimittel abgesetzt und die Ätiologie weiter abgeklärt werden. Zehn von 652 Probanden in US-amerikanischen klinischen Studien mit Etretinat, dessen aktiver Metabolit Acitretin ist, hatten eine klinische oder histologische Hepatitis, die als möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Etretinat-Behandlung assoziiert betrachtet wurde. Es liegen weltweit Berichte über Hepatitis-bedingte Todesfälle vor; einige dieser Probanden hatten Etretinat einen Monat oder weniger erhalten, bevor sie hepatische Symptome oder Anzeichen entwickelten. Skelettveränderungen: Bei Erwachsenen, die langfristig mit Acitretin behandelt werden, sollten im Hinblick auf mögliche Ossifikationsstörungen regelmäßig entsprechende Untersuchungen durchgeführt werden (siehe NEBENWIRKUNGEN). Da die Häufigkeit und Schwere iatrogener Knochenveränderungen bei Erwachsenen gering ist, sind regelmäßige Röntgenuntersuchungen nur beim Vorliegen von Symptomen oder bei langfristiger Anwendung von Acitretin gerechtfertigt. Falls solche Störungen auftreten, sollte die Fortführung der Therapie auf Grundlage einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung mit dem Patienten besprochen werden. In klinischen Studien mit Acitretin wurden Probanden prospektiv auf Anzeichen einer Entwicklung oder Veränderung knöcherner Anomalien der Wirbelsäule, der Knie und der Sprunggelenke untersucht. Von 380 mit Acitretin behandelten Probanden hatten 15 % präexistente Wirbelsäulenanomalien, die neue Veränderungen oder eine Progression vorbestehender Befunde zeigten. Zu den Veränderungen zählten degenerative Spornbildungen, vordere Überbrückung der Wirbelkörper, diffuse idiopathische Skeletthyperostose, Bandverkalkungen sowie Verengung und Destruktion eines zervikalen Bandscheibenraums. Neu aufgetretene Veränderungen (Bildung kleiner Sporne) wurden bei 3 Probanden nach 1½ bis 2½ Jahren beobachtet. Sechs von 128 mit Acitretin behandelten Probanden zeigten vor der Behandlung Anomalien an Knien und Sprunggelenken, die unter der Therapie progredient waren. Bei 5 betrafen diese Veränderungen die Bildung zusätzlicher Sporne oder die Vergrößerung bestehender Sporne. Der sechste Proband hatte eine degenerative Gelenkerkrankung, die sich verschlechterte. Bei keinem Probanden bildeten sich Sporne de novo. Klinische Beschwerden ließen keine Rückschlüsse auf radiologische Veränderungen zu. Lipide und mögliche kardiovaskuläre Wirkungen: Vor der Verabreichung von Acitretin und anschließend in Abständen von 1 bis 2 Wochen, bis das Lipidansprechen auf das Arzneimittel etabliert ist, in der Regel innerhalb von 4 bis 8 Wochen, sollten Blutfettbestimmungen durchgeführt werden. Bei den Probanden, die in klinischen Studien Acitretin erhielten, traten bei 66 % bzw. 33 % Erhöhungen der Triglyceride und des Cholesterins auf. Eine Erniedrigung der High-Density-Lipoproteine (HDL) trat bei 40 % der Probanden auf. Diese Wirkungen von Acitretin waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel. Zu den Probanden mit erhöhter Neigung zur Entwicklung einer Hypertriglyzeridämie zählten Personen mit Lipidstoffwechselstörungen, Diabetes mellitus, Adipositas, erhöhtem Alkoholkonsum oder einer Familienanamnese dieser Erkrankungen. Aufgrund des Risikos einer Hypertriglyzeridämie müssen die Serumlipide bei Hochrisikopatienten und während einer Langzeitbehandlung engmaschiger überwacht werden. Eine Hypertriglyzeridämie und ein erniedrigtes HDL können das kardiovaskuläre Risikoprofil eines Patienten erhöhen. Obwohl kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen wurde, gibt es Postmarketing-Berichte über akute Myokardinfarkte oder thromboembolische Ereignisse bei Patienten unter Therapie mit Acitretin. Darüber hinaus wurde eine Erhöhung der Serumtriglyceride über 800 mg/dl mit einer tödlichen fulminanten Pankreatitis in Verbindung gebracht. Daher sollten zur Kontrolle signifikanter Triglyceriderhöhungen Ernährungsanpassungen, eine Dosisreduktion von Acitretin oder eine medikamentöse Therapie erfolgen. Wenn trotz dieser Maßnahmen eine Hypertriglyzeridämie und niedrige HDL-Spiegel persistieren, sollte das Absetzen von Acitretin in Erwägung gezogen werden. Ophthalmologische Wirkungen: Augen und Sehvermögen von 329 mit Acitretin behandelten Probanden wurden ophthalmologisch untersucht. Die Befunde umfassten trockene Augen (23 %), Augenreizung (9 %) sowie Verlust von Augenbrauen und Wimpern (5 %). Die folgenden Befunde wurden bei weniger als 5 % der Probanden berichtet: Bell-Lähmung, Blepharitis und/oder Lidkrusten, verschwommenes Sehen, Konjunktivitis, Hornhautepithelanomalien, kortikale Katarakt, vermindertes Nachtsehen, Diplopie, juckende Augen oder Augenlider, Kernkatarakt, Pannus, Papillenödem, Photophobie, hintere subkapsuläre Katarakt, rezidivierende Gerstenkörner und subepitheliale Hornhautläsionen. Jeder mit Acitretin behandelte Patient mit Sehstörungen sollte das Arzneimittel absetzen und eine ophthalmologische Untersuchung durchführen lassen. Pankreatitis: Lipiderhöhungen treten bei 25 % bis 50 % der mit Acitretin behandelten Probanden auf. Triglyceriderhöhungen, die mit einer Pankreatitis assoziiert sein können, sind deutlich seltener, obwohl über tödliche fulminante Pankreatitiden berichtet wurde. Es liegen seltene Berichte über Pankreatitiden während der Therapie mit Acitretin in Abwesenheit einer Hypertriglyzeridämie vor. Pseudotumor cerebri: Acitretin und andere oral verabreichte Retinoide wurden mit Fällen eines Pseudotumor cerebri (benigne intrakranielle Hypertonie) in Verbindung gebracht. Einige dieser Ereignisse betrafen die gleichzeitige Anwendung von Isotretinoin und Tetracyclinen. Das bei einem einzelnen Patienten unter Acitretin beobachtete Ereignis stand jedoch nicht im Zusammenhang mit einer Tetracyclin-Anwendung. Zu den Frühzeichen und -symptomen zählen Papillenödem, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen sowie Sehstörungen. Patienten mit diesen Anzeichen und Symptomen sollten auf ein Papillenödem untersucht werden, und falls dieses vorliegt, sollte Acitretin sofort abgesetzt und eine neurologische Abklärung und Versorgung veranlasst werden. Da sowohl Acitretin als auch Tetracycline einen erhöhten intrakraniellen Druck verursachen können, ist deren kombinierte Anwendung kontraindiziert (siehe GEGENANZEIGEN). Capillary-Leak-Syndrom: Es wurde über das Capillary-Leak-Syndrom, eine mögliche Manifestation des Retinsäure-Syndroms, bei Patienten unter Acitretin berichtet. Merkmale dieses Syndroms können lokalisierte oder generalisierte Ödeme mit sekundärer Gewichtszunahme, Fieber und Hypotonie sein. Im Zusammenhang mit dem Capillary-Leak-Syndrom wurde über Rhabdomyolyse und Myalgien berichtet, und Laboruntersuchungen können eine Neutrophilie, Hypalbuminämie und einen erhöhten Hämatokrit zeigen. Setzen Sie Acitretin ab, wenn sich während der Therapie ein Capillary-Leak-Syndrom entwickelt. Exfoliative Dermatitis/Erythrodermie: Über exfoliative Dermatitis/Erythrodermie wurde bei Patienten unter Acitretin berichtet. Setzen Sie Acitretin ab, wenn während der Therapie eine exfoliative Dermatitis/Erythrodermie auftritt.
