ACARIZAX 12SQ-HDM Sublingual lyophilisate

Pharmakotherapeutische Gruppe: Allergenextrakte, Hausstaubmilben ATC-Code: V01AA03 Wirkmechanismus ACARIZAX ist ein Arzneimittel zur Allergen-Immuntherapie. Die Allergen-Immuntherapie mit Allergenpräparaten besteht in der wiederholten Verabreichung von Allergenen an Allergiker, um die immunologische Reaktion auf eine Allergenexposition zu modifizieren. Die pharmakodynamische Wirkung der Allergen-Immuntherapie ist auf das Immunsystem gerichtet, der vollständige und genaue Wirkmechanismus, der dem klinischen Effekt zugrunde liegt, ist jedoch noch nicht abschließend geklärt. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit ACARIZAX zu einer Erhöhung der hausstaubmilbenspezifischen IgG4-Spiegel führt und eine systemische Antikörperantwort induziert, die mit IgE um die Bindung an Hausstaubmilbenallergene konkurriert. Dieser Effekt ist bereits 4 Wochen nach Behandlungsbeginn nachweisbar. Die Wirkung von ACARIZAX ist auf die zugrunde liegende Ursache der durch Hausstaubmilben induzierten Atemwegserkrankung gerichtet; die klinische Wirksamkeit wurde sowohl für die oberen als auch für die unteren Atemwege belegt. ACARIZAX bietet einen anhaltenden Schutz, der zu einer verbesserten Krankheitskontrolle, einer höheren Lebensqualität durch Symptomlinderung, einem verringerten Bedarf an zusätzlichen Arzneimitteln sowie einem geringeren Risiko von Krankheitsexazerbationen führt. Klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen Die Wirksamkeit der Behandlung mit ACARIZAX 12 SQ-HDM bei durch Hausstaubmilben induzierter allergischer Atemwegserkrankung wurde in zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien mit unterschiedlichen Endpunkten und unterschiedlichen Patientenpopulationen untersucht. Zwei Drittel der Probanden waren neben Hausstaubmilbenallergenen gegen weitere Allergene sensibilisiert. Eine Sensibilisierung ausschließlich gegen Hausstaubmilben oder gegen Hausstaubmilben in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Allergenen hatte keinen Einfluss auf die Studienergebnisse. Ergänzend wurden Daten aus einer Allergen-Provokationskammerstudie sowie aus einer Studie mit niedrigeren Dosierungen vorgelegt. Allergische Rhinitis: MERIT-Studie (MT-06) In die MERIT-Studie wurden 992 Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer, durch Hausstaubmilben induzierter allergischer Rhinitis aufgenommen, die eine Rhinitis-Medikation einnahmen. Die Probanden wurden randomisiert und erhielten ein Jahr lang täglich 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM oder Placebo; alle Probanden hatten Zugang zur standardmäßigen Rhinitis-Pharmakotherapie. Während der Studie wurden die Probanden in Abständen von etwa 2 Monaten von Fachärzten untersucht. Primärer Endpunkt war der durchschnittliche tägliche Gesamtrhinitis-Score (TCRS), bestimmt während der letzten 8 Behandlungswochen. Der TCRS war die Summe aus Rhinitis-Symptomscore und Rhinitis-Medikationsscore. Für den Symptomscore wurden täglich 4 nasale Symptome (laufende Nase, verstopfte Nase, Nasenjucken, Niesen) auf einer Skala von 0–3 (keine, leichte, mittelschwere, schwere Symptome) bewertet, der Skalenbereich betrug somit 0–12. Der Medikationsscore war die Summe aus verabreichten nasalen Kortikosteroiden (2 Punkte pro Sprühstoß, max. 4 Sprühstöße täglich) und oralen Antihistaminika (4 Punkte pro Tablette, max. 1 Tablette täglich), Bereich: 0–12. Der Skalenbereich des TCRS betrug somit 0–24. Weitere präspezifizierte zentrale sekundäre Endpunkte umfassten den Gesamtrhinokonjunktivitis-Score sowie die Lebensqualität bei Rhinokonjunktivitis (RQLQ). Zur Veranschaulichung der klinischen Relevanz der Ergebnisse wurden zudem Post-hoc-Analysen der Tage mit Rhinitis-Exazerbation durchgeführt. Eine Rhinitis-Exazerbation wurde definiert als ein Tag, an dem der Proband ein Symptomniveau erreichte, das dem Einschlusskriterium der Studie entsprach: ein Rhinitis-Symptomscore von mindestens 6 oder von mindestens 5 mit einem als schwer bewerteten Symptom. Behandlungswochen Placebo (adjustierter Mittelwert + 1/2 Breite des 95-%-KI für die Differenz der adjustierten Mittelwerte) 12 SQ-HDM (adjustierter Mittelwert + 1/2 Breite des 95-%-KI für die Differenz der adjustierten Mittelwerte) TCRS – Gesamtrhinitis-Score MERIT-Studie: Gesamtrhinitis-Score im Zeitverlauf TCRS: Gesamtrhinitis-Score (Symptom- + Medikationsscore). Primärer Endpunkt war der durchschnittliche tägliche TCRS während der letzten ca. 8 Behandlungswochen (Woche ~44–52). Adjustierte Mittelwerte des TCRS im Zeitverlauf mit Fehlerbalken für die Differenz der adjustierten Mittelwerte. Nicht überlappende Intervalle weisen auf einen statistisch signifikanten Unterschied hin. Ergebnisse der MERIT-Studie 12 SQ-HDM Placebo Behandlungseffekt Primärer Endpunkt N Score N Score Absolute Differenz c Relative Differenz d p-Wert Gesamtrhinitis-Score FAS-MI a (adjustierter Mittelwert) 318 5,71 338 6,81 1,09 [0,35; 1,84] - 0,004 FAS b (adjustierter Mittelwert) 284 5,53 298 6,76 1,22 [0,49; 1,96] 18 % 0,001 FAS b (Median) 284 5,88 298 7,54 1,66 22 % - Präspezifizierte zentrale sekundäre Endpunkte N Score N Score Absolute Differenz c Relative Differenz d p-Wert Rhinitis-Symptomscore FAS b (adjustierter Mittelwert) 284 2,76 298 3,30 0,54 [0,18; 0,89] 16 % 0,003 FAS b (Median) 284 2,98 298 3,98 1,00 25 % - Rhinitis-Medikationsscore FAS b (adjustierter Mittelwert) 284 2,22 298 2,83 0,60 [0,08; 1,13] 21 % 0,024 FAS b (Median) 284 2,83 298 4,00 1,17 29 % - Gesamtrhinokonjunktivitis-Score FAS b (adjustierter Mittelwert) 241 7,91 257 9,12 1,21 [0,13; 2,28] 13 % 0,029 FAS b (Median) 241 8,38 257 10,05 1,67 17 % - Score des Rhinokonjunktivitis-Lebensqualitätsfragebogens (RQLQ(S)) FAS b (adjustierter Mittelwert) 229 1,38 240 1,58 0,19 e [0,02; 0,37] 12 % 0,031 FAS b (Median) 229 1,25 240 1,46 0,21 14 % - Ergebnisse der MERIT-Studie 12 SQ-HDM Placebo Behandlungseffekt Post-hoc-Endpunkte N Anteil N Anteil Odds Ratio f [95-%-KI] p-Wert Wahrscheinlichkeit eines Tages mit Rhinitis-Exazerbation FAS (Schätzung) b 284 5,33 % 298 11,14 % 0,45 [0,28; 0,72] 0,001 Wahrscheinlichkeit eines Tages mit Rhinitis-Exazerbation trotz Pharmakotherapie FAS (Schätzung) b 284 3,43 % 298 6,50 % 0,51 [0,32; 0,81] 0,005 N: Anzahl der Probanden in der Behandlungsgruppe mit auswertbaren Daten. KI: Konfidenzintervall a FAS-MI: vollständiger Analyseset mit multipler Imputation. Probanden, die die Behandlung während der Studie vor der Wirksamkeitsbeurteilung abgebrochen hatten, wurden in der Analyse der Placebogruppe zugeordnet. Für die Primäranalyse (FAS-MI) war ausschließlich die absolute Differenz präspezifiziert. b FAS: vollständiger Analyseset. Sämtliche verfügbaren Daten wurden in maximalem Umfang verwendet, d. h. Probanden, die während des Wirksamkeitsbeurteilungszeitraums Daten geliefert haben. c Absolute Differenz: Placebo minus 12 SQ-HDM, 95-%-Konfidenzintervall. d Relative Differenz versus Placebo: Placebo minus 12 SQ-HDM dividiert durch Placebo. e Der Unterschied zwischen 12 SQ-HDM und Placebo wurde in erster Linie durch Differenzen in drei Domänen bedingt: Schlafstörungen, Beeinträchtigungen bei Alltagsaktivitäten und nasale Symptome. f Odds Ratio für eine Rhinitis-Exazerbation: 12 SQ-HDM versus Placebo. Ergänzende Evidenz – allergische Rhinitis In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie wurden 124 Erwachsene mit durch Hausstaubmilben induzierter allergischer Rhinitis dem Allergen in einer Allergen-Provokationskammer ausgesetzt. Vor jeder Allergenexposition in der Kammer durchliefen die Probanden eine Auswaschphase aller antiallergischen Pharmakotherapien. Nach der letzten Allergenexposition der Studie nach 24 Behandlungswochen mit 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM oder Placebo betrug der mittlere Rhinitis-Symptomscore 7,45 [6,57; 8,33] in der Placebogruppe und 3,83 [2,94; 4,72] in der 12-SQ-HDM-Gruppe, was einer absoluten Differenz von 3,62 und einer relativen Differenz von 49 % entspricht (95-%-Konfidenzintervall [35 %; 60 %], p < 0,001). Der Unterschied zwischen 12 SQ-HDM und Placebo war auch in Woche 16 (mittlere Scores 4,82 und 6,90, Differenz 2,08, entsprechend 30 %, 95-%-KI [17 %; 42 %], p < 0,001) sowie in Woche 8 (mittlere Scores 5,34 und 6,71, Differenz 1,37, entsprechend 20 %, 95-%-KI [7 %; 33 %], p = 0,007) statistisch signifikant. Allergisches Asthma: MITRA-Studie (MT-04) In die MITRA-Studie wurden 834 Erwachsene mit durch Hausstaubmilben induziertem allergischem Asthma aufgenommen, das unter täglichen inhalativen Kortikosteroiden (ICS) in einer Dosis äquivalent zu 400–1200 µg Budesonid nicht ausreichend kontrolliert war. Vor der ICS-Dosisreduktion erhielten alle Probanden 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM oder Placebo zusätzlich zu ihrer bestehenden ICS-Therapie und ihrem kurzwirksamen Beta-Agonisten über einen Zeitraum von 7–12 Monaten. Vor der Randomisierung wurde keine Titrationsphase zur Bestimmung der niedrigsten ICS-Erhaltungsdosis durchgeführt. Die Wirksamkeit wurde anhand der Zeit bis zur ersten mittelschweren bis schweren Asthma-Exazerbation während der ICS-Reduktion in den letzten 6 Monaten der 13- bis 18-monatigen Behandlungsphase beurteilt. Die Definition einer mittelschweren Asthma-Exazerbation war erfüllt, wenn der Proband eines oder mehrere der folgenden 4 Kriterien erlebte, die zu einer Therapieänderung führten: Nächtliches Erwachen oder Symptomverschlechterung: nächtliches Erwachen mit Bedarf an kurzwirksamen β2-Agonisten (SABA) an zwei aufeinanderfolgenden Nächten oder Anstieg des täglichen Symptomscores um ≥ 0,75 gegenüber dem Ausgangswert an zwei aufeinanderfolgenden Tagen. Erhöhter SABA-Verbrauch: Anstieg der SABA-Ausgangsdosen an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Mindestanstieg: 4 Sprühstöße/Tag). Lungenfunktionsabfall: Abnahme des PEF um ≥ 20 % gegenüber dem Ausgangswert an mindestens zwei aufeinanderfolgenden Morgen-/Abendmessungen oder Abnahme des FEV1 um ≥ 20 % gegenüber dem Ausgangswert. Arztbesuch: Notfall-/Studienzentrumsbesuch zur Asthma-Behandlung ohne Erfordernis systemischer Kortikosteroide. Eine schwere Asthma-Exazerbation war durch das Auftreten mindestens einer der folgenden zwei Situationen definiert: Bedarf an systemischen Kortikosteroiden über ≥ 3 Tage Notfallbesuch mit Erfordernis systemischer Kortikosteroide oder Krankenhausaufenthalt von ≥ 12 Stunden. MITRA-Studie Darstellung der primären Wirksamkeitsdaten: zeitlicher Verlauf des Risikos einer mittelschweren oder schweren Asthma-Exazerbation während der ICS-Reduktion/-Absetzung. In der Grafik bezeichnet Zeit = 0 auf der Zeitachse den Zeitpunkt, zu dem die ICS um 50 % reduziert wurden. Nach etwa 3 Monaten, d. h. zum Zeitpunkt = 90 Tage, wurden die ICS bei Probanden, die keine Exazerbation erlebt hatten, vollständig abgesetzt. Ergebnisse der MITRA-Studie 12 SQ-HDM Placebo Wirksamkeit 12 SQ-HDM versus Placebo p-Wert N n (%) N n (%) Hazard Ratio [95-%-KI] Risikoreduktion a Primärer Endpunkt Jegliche Exazerbation, mittelschwer oder schwer (FAS-MI) b 282 59 (21 %) 277 83 (30 %) 0,69 [0,50; 0,96] 31 % 0,027 Jegliche Exazerbation, mittelschwer oder schwer (FAS) c 248 59 (24 %) 257 83 (32 %) 0,66 [0,47; 0,93] 34 % 0,017 Präspezifizierte Komponentenanalysen der primären Endpunkte Nächtliches Erwachen oder Symptomverschlechterung c 248 39 (16 %) 257 57 (22 %) 0,64 [0,42; 0,96] 36 % 0,031 Erhöhter SABA-Verbrauch c 248 18 (7 %) 257 32 (12 %) 0,52 [0,29; 0,94] 48 % 0,029 Lungenfunktionsabfall c 248 30 (12 %) 257 45 (18 %) 0,58 [0,36; 0,93] 42 % 0,022 Schwere Exazerbation c 248 10 (4 %) 257 18 (7 %) 0,49 [0,23; 1,08] 51 % 0,076 N: Anzahl der Probanden in der Behandlungsgruppe mit auswertbaren Daten. n (%): Anzahl und Anteil der Probanden in der Behandlungsgruppe, die die Kriterien erfüllten KI: Konfidenzintervall a geschätzt anhand der Hazard Ratio b FAS-MI: vollständiger Analyseset mit multipler Imputation. Probanden, die die Behandlung während der Studie vor der Wirksamkeitsbeurteilung abgebrochen hatten, wurden in der Analyse der Placebogruppe zugeordnet. c FAS: vollständiger Analyseset. Sämtliche verfügbaren Daten wurden in maximalem Umfang verwendet, d. h. Probanden, die während des Wirksamkeitsbeurteilungszeitraums Daten geliefert haben. Zur Untersuchung der Wirkung von ACARIZAX als Add-on-Therapie zu inhalativen Kortikosteroiden wurden zudem Post-hoc-Analysen der Asthma-Symptome und der symptomatischen Behandlung in den letzten 4 Behandlungswochen vor der ICS-Dosisreduktion durchgeführt. Die Analysen konzentrierten sich auf den Asthma-Symptomscore tagsüber und nachts, das nächtliche Erwachen sowie den SABA-Verbrauch. Die Post-hoc-Analysen zeigten in den letzten 4 Behandlungswochen vor der ICS-Reduktion für sämtliche untersuchten Parameter durchgängig numerische Unterschiede zugunsten von 12 SQ-HDM gegenüber Placebo. Statistisch signifikant waren die Unterschiede ausschließlich für den Asthma-Symptomscore tagsüber (p = 0,0450) und für die Wahrscheinlichkeit, nicht nachts zu erwachen (p = 0,0409). Ergänzende Evidenz – allergisches Asthma In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie wurden 604 Probanden ab 14 Jahren mit durch Hausstaubmilben induziertem allergischem Asthma, das mit inhalativen Kortikosteroiden (100–800 µg Budesonid) kontrolliert war und mit einer klinischen Anamnese einer durch Hausstaubmilben induzierten allergischen Rhinitis einherging, randomisiert und erhielten etwa ein Jahr lang eine Behandlung mit 1, 3 oder 6 SQ-HDM oder Placebo. In Woche 4 der letzten Auswertungsphase der Studie betrug die mittlere Differenz der täglichen ICS-Dosis gegenüber dem Ausgangswert 207,6 µg Budesonid in der 6-SQ-HDM-Gruppe und 126,3 µg in der Placebogruppe, was einer absoluten Differenz von 81 µg Budesonid täglich entspricht (95-%-Konfidenzintervall [27; 136], p = 0,004). Die relative mittlere und mediane Reduktion des ICS-Verbrauchs gegenüber dem Ausgangswert betrug 42 % bzw. 50 % für 6 SQ-HDM und 15 % bzw. 25 % für Placebo. In einer Post-hoc-Analyse einer Untergruppe von Probanden (N = 108) mit schlechterer Asthma-Kontrolle und einem ICS-Verbrauch ≥ 400 µg Budesonid betrug die mittlere Differenz der täglichen ICS-Dosis gegenüber dem Ausgangswert 384,4 µg Budesonid in der 6-SQ-HDM-Gruppe und 57,8 µg in der Placebogruppe, was einer absoluten Differenz von 327 µg Budesonid täglich zwischen 6 SQ-HDM und Placebo entspricht (95-%-KI [182; 471], p < 0,0001, Post-hoc-Analyse). Pädiatrische Population Klinische Wirksamkeit bei Kindern Die Wirksamkeit der Behandlung mit ACARIZAX 12 SQ-HDM bei durch Hausstaubmilben induzierter allergischer Atemwegserkrankung bei Kindern wurde in zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien beurteilt. Primäres Ziel war die Beurteilung der Wirksamkeit bei allergischer Rhinitis in der Studie MT-12 und der Wirksamkeit bei allergischem Asthma in der Studie MT-11. Allergische Rhinitis: Kinder im Alter von 5–11 Jahren MATIC-Studie (MT-12) Die Wirksamkeit der Behandlung mit ACARIZAX 12 SQ-HDM bei durch Hausstaubmilben induzierter allergischer Rhinitis bei Kindern im Alter von 5–11 Jahren wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie (MATIC-Studie (MT-12)) beurteilt. In die MATIC-Studie (MT-12) wurden 1.458 Kinder (im Alter von 5–11 Jahren) mit mittelschwerer bis schwerer, durch Hausstaubmilben induzierter allergischer Rhinitis/Rhinokonjunktivitis (Ausgangswert des mittleren Gesamtrhinitis-Scores (TCRS) 18,3) eingeschlossen. Etwa 40 % der Studienpopulation berichteten zu Beginn der Studie über ein begleitendes Asthma. Die Probanden wurden randomisiert und erhielten ca. ein Jahr lang täglich 12 SQ-HDM oder Placebo und hatten Zugang zur standardmäßigen Rhinitis- und Konjunktivitis-Pharmakotherapie. Primärer Endpunkt war der durchschnittliche tägliche Gesamtrhinitis-Score (TCRS), bestimmt während der letzten 8 Behandlungswochen. Der tägliche TCRS war die Summe aus dem täglichen Rhinitis-Symptomscore (DSS) und dem täglichen Rhinitis-Medikationsscore (DMS). Für den Symptomscore wurden täglich 4 nasale Symptome (laufende Nase, verstopfte Nase, Niesen, Nasenjucken) auf einer Skala von 0–3 (keine, leichte, mittelschwere, schwere Symptome) bewertet, der Skalenbereich betrug somit 0–12. Der Medikationsscore war die Summe aus verabreichten nasalen Kortikosteroiden (max. 8 Punkte täglich) und oralen Antihistaminika (max. 4 Punkte täglich), Bereich: 0–12. Der Skalenbereich des TCRS betrug somit 0–24. Nach einem Jahr Behandlung mit 12 SQ-HDM wurde im Vergleich zu Placebo eine absolute Differenz der adjustierten Mittelwerte von 0,97 (95-%-Konfidenzintervall [0,50; 1,44]) und eine relative Differenz von 22 % (p < 0,0001) beobachtet. Der Behandlungseffekt kann zwischen einzelnen Patienten je nach Status der allergischen Erkrankung variieren. Der Wirkungseintritt wurde nach 8 Behandlungswochen beobachtet (p = 0,01). MATIC-Studie: Gesamtrhinitis-Score im Zeitverlauf TCRS: Gesamtrhinitis-Score (Symptom- + Medikationsscore). TCRS, gemessen als Mittelwert über 2-wöchige Auswertungszeiträume ab Woche 8 und Woche 16. Primärer Endpunkt war der durchschnittliche tägliche TCRS während der letzten ca. 8 Behandlungswochen (Woche ~44–52). Adjustierte Mittelwerte des TCRS im Zeitverlauf mit Fehlerbalken für die Differenz der adjustierten Mittelwerte. Nicht überlappende Intervalle weisen auf einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen hin. Ergebnisse der MATIC-Studie 12 SQ-HDM Placebo Behandlungseffekt Primärer Endpunkt n Score n Score Absolute Differenz b Relative Differenz c p-Wert Gesamtrhinitis-Score FAS a (adjustierter Mittelwert) 693 3,44 706 4,41 0,97 [0,50; 1,44] 22,0 % < 0,0001 Sensitivitätsschätzung 1 e 727 f 3,45 731 f 4,42 0,97 [0,49; 1,44] 21,9 % < 0,0001 Präspezifizierte zentrale sekundäre Endpunkte n Score n Score Absolute Differenz b Relative Differenz c p-Wert Rhinitis-Symptomscore FAS (adjustierter Mittelwert) 693 1,50 706 1,92 0,43 [0,23; 0,62] 22,2 % < 0,0001 Rhinitis-Medikationsscore FAS (adjustierter Mittelwert) 693 1,44 706 1,94 0,49 [0,18; 0,80] 25,3 % 0,0016 Gesamtrhinokonjunktivitis-Score FAS (adjustierter Mittelwert) 693 4,01 706 5,16 1,15 [0,58; 1,71] 22,2 < 0,0001 Präspezifizierte sekundäre Endpunkte n Score n Score Absolute Differenz b Relative Differenz c p-Wert Pädiatrischer Rhinokonjunktivitis-Lebensqualitätsfragebogen (PRQLQ) FAS (adjustierter Mittelwert) 695 0,84 690 1,01 0,17 [0,08; 0,25] 16,6 % < 0,0001 Präspezifizierte sekundäre Endpunkte n Anteil n Anteil Odds Ratio d [95-%-KI] p-Wert Tage mit Rhinitis-Exazerbation FAS (Schätzung) 693 0,025 706 0,044 0,56 [0,42; 0,74] < 0,0001 Tage mit leichter Rhinitis FAS (Schätzung) 693 0,318 706 0,209 1,77 [1,27; 2,47] 0,0008 Präspezifizierte exploratorische Endpunkte n Anteil n Anteil Odds Ratio d [95-%-KI] p-Wert Tage ohne Rhinitis-Symptome FAS (Schätzung) 693 0,200 706 0,116 1,90 [1,37; 2,66] 0,0002 n: Anzahl der Probanden mit zur Analyse beitragenden Beobachtungen. KI: Konfidenzintervall a FAS: vollständiger Analyseset. Sämtliche verfügbaren Daten wurden in maximalem Umfang verwendet, d. h. Probanden, die während des Wirksamkeitsbeurteilungszeitraums Daten geliefert haben. b Absolute Differenz: Placebo minus 12 SQ-HDM, 95-%-Konfidenzintervall. c Relative Differenz versus Placebo: Placebo minus 12 SQ-HDM dividiert durch Placebo. d Odds Ratio für Rhinitis-Exazerbation, Tage mit leichter Rhinitis und Tage ohne Rhinitis-Symptome: 12 SQ-HDM versus Placebo. Tage mit Rhinitis-Exazerbation (Tage mit einem Rhinitis-DSS von 6 oder von 5 mit einem Einzelsymptom-Score von 3 (schwer erträgliches Symptom; verursacht eine Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens und/oder des Schlafs)). e Sensitivitätsschätzung des klinischen Effekts: Bei Probanden, die die Behandlung wegen mangelnder Wirksamkeit oder behandlungsbedingter Nebenwirkungen abgebrochen hatten, wurden fehlende Endpunkte aus der Placebogruppe imputiert. Bei Abbrüchen aus anderen Gründen wurden fehlende Endpunkte aus der eigenen Behandlungsgruppe imputiert. f Für die Sensitivitätsschätzung 1 schließt n Probanden mit imputierten Beobachtungen ein. Eine Subgruppenanalyse des primären Endpunkts (TCRS) nach Asthma-Status zu Studienbeginn ergab eine absolute Differenz der adjustierten Mittelwerte von 1,26 (95-%-Konfidenzintervall [0,46; 2,06]) bei Kindern mit begleitendem Asthma und von 0,77 (95-%-Konfidenzintervall [0,19; 1,36]) bei Kindern ohne begleitendes Asthma. Eine gepoolte Analyse des TCRS aus 5 Phase-III-Studien bei Patienten mit durch Hausstaubmilben induzierter allergischer Rhinitis, die mit 12 SQ-HDM oder Placebo behandelt wurden, ergab eine absolute Differenz der adjustierten Mittelwerte von 1,27 (95-%-Konfidenzintervall [0,82; 1,72]) bei Patienten mit begleitendem Asthma (n = 1.450) und von 0,81 (95-%-Konfidenzintervall [0,49; 1,13]) bei Patienten ohne begleitendes Asthma (n = 2.595). Zugunsten von Placebo Differenz mit 95-%-KI p-Wert Absolut Absolute Behandlungsdifferenz (95-%-KI) Zugunsten von 12 SQ-HDM Asthma-Status zu Studienbeginn Ohne Asthma Mit Asthma MATIC-Studie: Forest-Plot der Behandlungsdifferenz im durchschnittlichen täglichen TCRS in Subgruppen nach Asthma-Status zu Studienbeginn – beobachteter Fall (FAS) KI = Konfidenzintervall, FAS = vollständiger Analyseset, n = Anzahl der Probanden mit zur Analyse beitragenden Beobachtungen, TCRS = Gesamtrhinitis-Score Präspezifizierte Analysen asthmabezogener Endpunkte umfassten den täglichen Asthma-Symptomscore, den SABA-Verbrauch, SABA-freie Tage sowie nächtliches Erwachen mit Bedarf an SABA. Die Ergebnisse zeigten für alle 4 Parameter durchgängig numerische Unterschiede zugunsten von 12 SQ-HDM gegenüber Placebo. Statistisch signifikant waren die Unterschiede für den täglichen Asthma-Symptomscore (p = 0,0259) und das nächtliche Erwachen mit Bedarf an SABA (p = 0,0279). Kinder im Alter von 5–17 Jahren MAPIT-Studie (MT-11) Primäres Ziel war es, die Wirksamkeit von ACARIZAX 12 SQ-HDM gegenüber Placebo bei Kindern und Jugendlichen (5–17 Jahre) mit durch Hausstaubmilben induziertem allergischem Asthma anhand klinisch relevanter Asthma-Exazerbationen nach mindestens 4 Behandlungsmonaten zu belegen. ACARIZAX 12 SQ-HDM wurde als Add-on-Therapie zur asthmatischen Hintergrundtherapie verabreicht (niedrig dosierte ICS und langwirksame β2-Agonisten [LABA] oder mittel-/hochdosierte ICS mit oder ohne LABA). Die Studienpopulation hatte zudem eine klinische Anamnese einer durch Hausstaubmilben induzierten allergischen Rhinitis beliebigen Schweregrads (Gesamtrhinitis-Score (TCRS) > 0 zu Studienbeginn; mittlerer Ausgangs-TCRS 9,0). Die Studie MT-11 war nicht darauf ausgelegt, den klinischen Effekt auf die allergische Rhinitis zu beurteilen. Die Ergebnisse der Rhinitis-Endpunkte TCRS, Rhinitis-DSS und Rhinitis-DMS sind in der nachstehenden Tabelle dargestellt. Ergebnisse der MAPIT-Studie 12 SQ-HDM Placebo Behandlungseffekt Präspezifizierte zusätzliche sekundäre Endpunkte a n Score n Score Absolute Differenz b Relative Differenz c p-Wert d Gesamtrhinitis-Score 0,30 FAS e (adjustierter Mittelwert) 253 2,16 259 2,46 [-0,22; 12,1 % 0,2597 0,81] Rhinitis-Symptomscore 0,12 FAS (adjustierter Mittelwert) 253 0,55 259 0,67 [-0,04; 18,2 % 0,1349 0,28] Rhinitis-Medikationsscore 0,12 FAS (adjustierter Mittelwert) 253 1,27 259 1,40 [-0,24; 8,8 % 0,5071 0,48] FAS: vollständiger Analyseset. n: Anzahl der Probanden mit zur Analyse beitragenden Beobachtungen. a Rhinitis-Endpunkte b Absolute Differenz: Placebo minus 12 SQ-HDM, 95-%-Konfidenzintervall. c Relative Differenz versus Placebo: Placebo minus 12 SQ-HDM dividiert durch Placebo. d Die p-Werte wurden nicht für Multiplizität adjustiert. Die Analysen sind daher als exploratorisch zu betrachten. e Sämtliche verfügbaren Daten wurden in maximalem Umfang verwendet, d. h. Probanden, die während des Wirksamkeitsbeurteilungszeitraums Daten geliefert haben. Jugendliche im Alter von 12–17 Jahren Die Wirksamkeit der Behandlung mit ACARIZAX 12 SQ-HDM bei durch Hausstaubmilben induzierter allergischer Rhinitis bei Jugendlichen wurde in zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien (P001 und TO-203-3-2) untersucht. In diesen Studien waren Jugendliche Teil der Studienpopulation. In die Studie P001 wurden 189 Jugendliche (von insgesamt 1.482 Probanden) mit mittelschwerer bis schwerer, durch Hausstaubmilben induzierter allergischer Rhinitis/Rhinokonjunktivitis mit oder ohne Asthma eingeschlossen. Die Probanden wurden randomisiert und erhielten ca. ein Jahr lang täglich 12 SQ-HDM oder Placebo, und alle hatten freien Zugang zur standardmäßigen Rhinitis-Pharmakotherapie. Primärer Endpunkt war der durchschnittliche tägliche Gesamtrhinitis-Score (TCRS), bestimmt während der letzten 8 Behandlungswochen. Nach einem Jahr Behandlung mit 12 SQ-HDM zeigte die Untergruppe der Jugendlichen im Vergleich zu Placebo eine absolute Differenz der Mediane von 1,0 (95-%-Konfidenzintervall [0,1; 2,0]) und eine relative Differenz von 22 % (p = 0,024). In die Studie TO-203-3-2 wurden 278 Jugendliche (von insgesamt 851 randomisierten Probanden) mit mittelschwerer bis schwerer persistierender, durch Hausstaubmilben induzierter allergischer Rhinitis eingeschlossen. Die Probanden wurden randomisiert und erhielten ca. ein Jahr lang täglich 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM oder Placebo, und alle hatten freien Zugang zur standardmäßigen Rhinitis-Pharmakotherapie. Primärer Endpunkt war der durchschnittliche tägliche Gesamtrhinitis-Score (TCRS), bestimmt während der letzten 8 Behandlungswochen. Am Ende der Studie zeigte die Untergruppe der Jugendlichen nach einem Jahr Behandlung mit 12 SQ-HDM im Vergleich zu Placebo eine absolute Differenz der Mediane von 1,0 (95-%-Konfidenzintervall [0,1; 1,9], p = 0,037) und eine relative Differenz von 20 %. Untergruppen der Jugendlichen 12 SQ-HDM Placebo Behandlungseffekt Primärer Endpunkt: TCRS N Score N Score Absolute Differenz Relative Differenz d p-Wert P001 FAS (adjustierter Mittelwert) 76 3,6 84 4,8 1,2 a [0,1; 2,3] 25 % < 0,05 FAS (Median) 76 3,3 84 4,3 1,0 b [0,1; 2,0] 22 % 0,024 TO-203-3-2 FAS (adjustierter Mittelwert) 99 4,1 92 5,1 1,0 c [0,1; 1,9] 20 % 0,037 FAS (Median) 99 4,2 92 5,2 1,0 19 % - TCRS: Gesamtrhinitis-Score a: ANCOVA b: Hodges-Lehmann-Schätzer mit 95-%-Konfidenzintervallen (Primäranalyse in der Studie P001) c: Lineares gemischtes Modell (Primäranalyse in der Studie TO-203-3-2) d: Relative Differenz versus Placebo: Placebo minus 12 SQ-HDM dividiert durch Placebo Allergisches Asthma: Kinder im Alter von 5–17 Jahren In die MAPIT-Studie (MT-11) wurden 533 Kinder und Jugendliche (5–17 Jahre) mit durch Hausstaubmilben induziertem allergischem Asthma eingeschlossen. Die Probanden hatten unter präventiver antiasthmatischer Medikation (niedrig dosierte ICS und LABA oder mittel-/hochdosierte ICS mit oder ohne LABA) eine Anamnese kürzlicher Asthma-Exazerbationen. Die Probanden wurden randomisiert und erhielten ca. 24–30 Monate lang täglich 12 SQ-HDM oder Placebo als Add-on-Therapie zur präventiven antiasthmatischen Medikation. Primärer Endpunkt war die annualisierte Rate klinisch relevanter Asthma-Exazerbationen, berechnet als Anzahl der Exazerbationen pro Jahr und Proband während des Wirksamkeitsbeurteilungszeitraums. Die adjustierte Ratenrate (12 SQ-HDM dividiert durch Placebo) fiel zugunsten von 12 SQ-HDM aus, doch bestand kein statistisch signifikanter Unterschied im Behandlungseffekt zwischen den Behandlungsgruppen (Ratenrate = 0,89, 95-%-KI [0,60; 1,31], p = 0,54). Bei den Probanden der MAPIT-Studie (MT-11) war die Rate der Asthma-Exazerbationen während der Studie in beiden Behandlungsgruppen insgesamt niedrig und nahm während der COVID-19-Pandemie im Vergleich zum Niveau vor der COVID-19-Pandemie um etwa 67 % ab, was möglicherweise zur Unfähigkeit beigetragen hat, einen statistisch signifikanten Unterschied nachzuweisen (Hinweise zur Anwendung bei Kindern siehe Abschnitt 4.2). Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen zu ACARIZAX bei Kindern unter 5 Jahren mit durch Hausstaubmilben induzierter Atemwegsallergie (Behandlung der allergischen Rhinitis, Behandlung des Asthmas) ausgesetzt. Ältere Patienten ACARIZAX ist nicht für Patienten über 65 Jahre vorgesehen (siehe Abschnitt 4.2). Zur Sicherheit und Verträglichkeit bei Patienten über 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Langzeitbehandlung Internationale Behandlungsleitlinien empfehlen für die Allergen-Immuntherapie eine 3-jährige Behandlungsdauer, um eine Krankheitsmodifikation zu erreichen. Aus der MITRA-Studie liegen Wirksamkeitsdaten für 18 Behandlungsmonate mit ACARIZAX vor. Eine Langzeitwirksamkeit wurde nicht nachgewiesen.