Afiveg

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika / Mittel zur Hemmung der Neovaskularisation ATC-Code: S01LA05 Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, bestehend aus Anteilen der extrazellulären Domänen der humanen VEGF-Rezeptoren 1 und 2, die mit dem Fc-Teil des humanen IgG1 fusioniert sind. Aflibercept wird in K1-Zellen aus Ovarialgewebe des Chinesischen Hamsters (CHO) mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt. Aflibercept wirkt als löslicher Köderrezeptor, der VEGF-A und PlGF mit höherer Affinität bindet als deren natürliche Rezeptoren und somit die Bindung und Aktivierung dieser zugehörigen VEGF-Rezeptoren hemmen kann. Afqlir ist ein biosimilares Arzneimittel. Wirkmechanismus Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und der plazentare Wachstumsfaktor (PlGF) sind Mitglieder der VEGF-Familie angiogener Faktoren, die als potente mitogene, chemotaktische und gefäßpermeabilitätssteigernde Faktoren auf Endothelzellen wirken können. VEGF wirkt über zwei Rezeptor-Tyrosinkinasen, VEGFR-1 und VEGFR-2, die auf der Oberfläche von Endothelzellen vorkommen. PlGF bindet nur an VEGFR-1, der ebenfalls auf der Oberfläche von Leukozyten exprimiert wird. Eine übermäßige Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zu pathologischer Neovaskularisation und übermäßiger Gefäßpermeabilität führen. PlGF kann mit VEGF-A in diesen Prozessen synergistisch wirken und fördert zudem nachweislich die Leukozyteninfiltration und vaskuläre Entzündung. Pharmakodynamische Wirkungen Feuchte AMD Die feuchte AMD ist durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) gekennzeichnet. Austritt von Blut und Flüssigkeit aus der CNV kann eine Netzhautverdickung bzw. ein Ödem und/oder eine sub-/intraretinale Blutung verursachen und so zu einem Verlust der Sehschärfe führen. Bei mit Aflibercept behandelten Patienten (eine Injektion pro Monat über drei aufeinanderfolgende Monate, gefolgt von einer Injektion alle 2 Monate) nahm die zentrale Netzhautdicke (CRT) kurz nach Therapiebeginn ab, und die mittlere Größe der CNV-Läsion verringerte sich; dies stand im Einklang mit den Ergebnissen unter Ranibizumab 0,5 mg monatlich. In der VIEW1-Studie wurden in der optischen Kohärenztomographie (OCT) mittlere Abnahmen der CRT beobachtet (‑130 bzw. ‑129 Mikrometer in Woche 52 in den Studiengruppen Aflibercept 2 mg alle zwei Monate bzw. Ranibizumab 0,5 mg monatlich). Ebenfalls zum Zeitpunkt Woche 52 zeigten sich in der VIEW2-Studie mittlere Abnahmen der CRT in der OCT (‑149 bzw. ‑139 Mikrometer für Aflibercept 2 mg alle zwei Monate bzw. Ranibizumab 0,5 mg monatlich). Die Verringerung der CNV-Größe und der CRT blieb im zweiten Studienjahr im Allgemeinen erhalten. Die ALTAIR-Studie wurde an japanischen Patienten mit therapienaiver feuchter AMD durchgeführt und zeigte vergleichbare Ergebnisse zu den VIEW-Studien, wobei initial 3 monatliche Aflibercept-Injektionen 2 mg, gefolgt von einer Injektion nach weiteren 2 Monaten, und anschließend ein Treat-and-Extend-Regime mit variablen Behandlungsintervallen (Anpassungen um 2 oder 4 Wochen) bis zu einem maximalen Intervall von 16 Wochen nach vordefinierten Kriterien angewendet wurde. In Woche 52 zeigten sich in der OCT mittlere Abnahmen der zentralen Netzhautdicke (CRT) von ‑134,4 bzw. ‑126,1 Mikrometer in der Gruppe mit 2-Wochen- bzw. 4-Wochen-Anpassung. Der Anteil der Patienten ohne Flüssigkeit in der OCT betrug in Woche 52 68,3 % bzw. 69,1 % in den Gruppen mit 2- bzw. 4-Wochen-Anpassung. Die Verringerung der CRT blieb in beiden Behandlungsarmen im zweiten Jahr der ALTAIR-Studie im Allgemeinen erhalten. Die ARIES-Studie war darauf angelegt, die Nichtunterlegenheit eines Aflibercept-2-mg-Treat-and-Extend-Regimes, das unmittelbar nach Gabe von 3 initialen monatlichen Injektionen sowie einer zusätzlichen Injektion nach 2 Monaten begonnen wurde, gegenüber einem Treat-and-Extend-Regime, das nach einem Jahr Behandlung eingeleitet wurde, zu untersuchen. Bei Patienten, die im Studienverlauf mindestens einmal eine häufigere Dosierung als Q8 benötigten, blieb die CRT höher, doch die mittlere Abnahme der CRT vom Ausgangswert bis Woche 104 betrug ‑160,4 Mikrometer und war damit vergleichbar mit den Patienten, die in Intervallen von Q8 oder länger behandelt wurden. Makulaödem infolge eines CRVO und BRVO Bei CRVO und BRVO kommt es zu einer retinalen Ischämie, die die Freisetzung von VEGF signalisiert, was wiederum die Tight Junctions destabilisiert und die Proliferation von Endothelzellen fördert. Eine Hochregulation von VEGF ist mit dem Zusammenbruch der Blut-Retina-Schranke, einer erhöhten Gefäßpermeabilität, einem Netzhautödem und Komplikationen durch Neovaskularisation assoziiert. Bei Patienten, die mit 6 aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen von Aflibercept 2 mg behandelt wurden, zeigte sich eine konsistente, schnelle und robuste morphologische Reaktion (gemessen an Verbesserungen der mittleren CRT). In Woche 24 war die Reduktion der CRT statistisch signifikant höher als in der Kontrollgruppe in allen drei Studien (COPERNICUS bei CRVO: ‑457 vs. ‑145 Mikrometer; GALILEO bei CRVO: ‑449 vs. ‑169 Mikrometer; VIBRANT bei BRVO: ‑280 vs. ‑128 Mikrometer). Diese Abnahme der CRT gegenüber dem Ausgangswert blieb bis zum jeweiligen Studienende erhalten – Woche 100 in COPERNICUS, Woche 76 in GALILEO und Woche 52 in VIBRANT. Diabetisches Makulaödem Das diabetische Makulaödem ist eine Folge der diabetischen Retinopathie und ist durch eine erhöhte Gefäßpermeabilität sowie eine Schädigung der retinalen Kapillaren gekennzeichnet, was zu einem Verlust der Sehschärfe führen kann. Bei mit Aflibercept behandelten Patienten, von denen die Mehrheit als Typ-II-Diabetiker eingestuft wurde, wurde eine rasche und robuste Reaktion in der Morphologie (CRT, DRSS-Stadium) beobachtet. In den Studien VIVID DME und VISTA DME wurde eine statistisch signifikant größere mittlere Abnahme der CRT vom Ausgangswert bis Woche 52 bei den mit Aflibercept behandelten Patienten als unter Laserkontrolle festgestellt: ‑192,4 bzw. ‑183,1 Mikrometer für die 2Q8-Aflibercept-Gruppen sowie ‑66,2 bzw. ‑73,3 Mikrometer für die Kontrollgruppen. In Woche 100 blieb die Abnahme erhalten, mit ‑195,8 bzw. ‑191,1 Mikrometer für die 2Q8-Aflibercept-Gruppen und ‑85,7 bzw. ‑83,9 Mikrometer für die Kontrollgruppen in den Studien VIVID DME bzw. VISTA DME. Eine Verbesserung um ≥ 2 Stufen im DRSS wurde in VIVID DME und VISTA DME in präspezifizierter Weise erfasst. Der DRSS-Score war bei 73,7 % der Patienten in VIVID DME und 98,3 % der Patienten in VISTA DME bewertbar. In Woche 52 zeigten 27,7 % bzw. 29,1 % der Aflibercept-2Q8-Gruppen und 7,5 % bzw. 14,3 % der Kontrollgruppen eine Verbesserung des DRSS um ≥ 2 Stufen. In Woche 100 betrugen die entsprechenden Prozentsätze 32,6 % bzw. 37,1 % in den Aflibercept-2Q8-Gruppen sowie 8,2 % bzw. 15,6 % in den Kontrollgruppen. Die VIOLET-Studie verglich drei unterschiedliche Dosierungsregime von Aflibercept 2 mg zur Behandlung des DME nach mindestens einem Jahr Therapie in festen Intervallen, wobei die Behandlung mit 5 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen begonnen wurde, gefolgt von einer Dosierung alle 2 Monate. In Woche 52 und Woche 100 der Studie, d. h. im zweiten und dritten Behandlungsjahr, waren die mittleren Veränderungen der CRT für Treat-and-Extend (2T&E), Pro re nata (2PRN) und 2Q8 klinisch vergleichbar: ‑2,1, 2,2 bzw. ‑18,8 Mikrometer in Woche 52 und 2,3, ‑13,9 bzw. ‑15,5 Mikrometer in Woche 100. Myope choroidale Neovaskularisation Die myope choroidale Neovaskularisation (myope CNV) ist eine häufige Ursache für Sehverlust bei Erwachsenen mit pathologischer Myopie. Sie entwickelt sich als Wundheilungsmechanismus infolge von Rupturen der Bruch-Membran und stellt das visusbedrohlichste Ereignis bei pathologischer Myopie dar. Bei mit Aflibercept behandelten Patienten in der MYRROR-Studie (eine Injektion zu Therapiebeginn, mit weiteren Injektionen bei Persistenz oder Rezidiv der Erkrankung) nahm die CRT kurz nach Therapiebeginn ab, was Aflibercept in Woche 24 begünstigte (‑79 Mikrometer bzw. ‑4 Mikrometer für die Aflibercept-2-mg-Behandlungsgruppe bzw. die Kontrollgruppe); dies blieb bis Woche 48 erhalten. Zusätzlich verringerte sich die mittlere Größe der CNV-Läsion. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Feuchte AMD Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelt verblindeten, aktiv kontrollierten Studien bei Patienten mit feuchter AMD (VIEW1 und VIEW2) untersucht, in denen insgesamt 2 412 Patienten behandelt und bezüglich der Wirksamkeit auswertbar waren (1 817 mit Aflibercept). Das Patientenalter reichte von 49 bis 99 Jahren mit einem Mittelwert von 76 Jahren. In diesen klinischen Studien waren etwa 89 % (1 616/1 817) der zur Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre alt oder älter, und etwa 63 % (1 139/1 817) waren 75 Jahre alt oder älter. In jeder Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1:1 zu einem von 4 Dosierungsregimen randomisiert zugewiesen: 1) Aflibercept 2 mg alle 8 Wochen nach 3 initialen monatlichen Dosen (Aflibercept 2Q8); 2) Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen (Aflibercept 2Q4); 3) Aflibercept 0,5 mg alle 4 Wochen (Aflibercept 0,5Q4); und 4) Ranibizumab 0,5 mg alle 4 Wochen (Ranibizumab 0,5Q4). Im zweiten Studienjahr erhielten die Patienten weiterhin die ursprünglich randomisierte Dosis, jedoch nach einem modifizierten Dosierungsschema, das durch die Beurteilung visueller und anatomischer Ergebnisse mit einem protokolldefinierten maximalen Dosierungsintervall von 12 Wochen geleitet wurde. In beiden Studien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten im Per-Protocol-Set, die das Sehvermögen erhielten, d. h. in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert weniger als 15 Buchstaben Sehschärfe verloren. In der VIEW1-Studie erhielten in Woche 52 95,1 % der Patienten in der Aflibercept-2Q8-Gruppe das Sehvermögen, verglichen mit 94,4 % der Patienten in der Ranibizumab-0,5Q4-Gruppe. In der VIEW2-Studie erhielten in Woche 52 95,6 % der Patienten in der Aflibercept-2Q8-Gruppe das Sehvermögen, verglichen mit 94,4 % der Patienten in der Ranibizumab-0,5Q4-Gruppe. In beiden Studien erwies sich Aflibercept gegenüber der Ranibizumab-0,5Q4-Gruppe als nicht unterlegen und klinisch äquivalent. Detaillierte Ergebnisse der kombinierten Analyse beider Studien sind in Tabelle 2 und Abbildung 1 unten dargestellt. Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 52 (Primäranalyse) und Woche 96; kombinierte Daten der Studien VIEW1 und VIEW2 B) Wirksamkeitsergebnis Aflibercept 2Q8 E) (Aflibercept 2 mg alle 8 Wochen nach 3 initialen monatlichen Dosen) (N = 607) Ranibizumab 0,5Q4 (Ranibizumab 0,5 mg alle 4 Wochen) (N = 595) Woche 52 Woche 96 Woche 52 Woche 96 Mittlere Anzahl der Injektionen seit Ausgangswert 7,6 11,2 12,3 16,5 Mittlere Anzahl der Injektionen von Woche 52 bis 96 4,2 4,7 Anteil der Patienten mit einem Verlust von < 15 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert (PPS A)) 95,33 % B) 92,42 % 94,42 % B) 91,60 % Differenz C) 0,9 % 0,8 % (95 %-KI) D) (-1,7; 3,5) F) (-2,3; 3,8) F) Mittlere Veränderung der BCVA, gemessen anhand des ETDRS A)-Buchstabenwerts gegenüber dem Ausgangswert 8,40 7,62 8,74 7,89 Differenz der mittleren LS A)-Veränderung (ETDRS-Buchstaben) C) (95 %-KI) D) -0,32 (-1,87; 1,23) -0,25 (-1,98; 1,49) Anteil der Patienten mit einem Gewinn von ≥ 15 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert 30,97 % 33,44 % 32,44 % 31,60 % Differenz C) (95 %-KI) D) -1,5 % (-6,8; 3,8) 1,8 % (-3,5; 7,1) A) BCVA: Bestkorrigierte Sehschärfe ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS: Least-Square-Mittelwerte, abgeleitet aus ANCOVA PPS: Per-Protocol-Set B) Full Analysis Set (FAS), Last Observation Carried Forward (LOCF) für alle Analysen mit Ausnahme des Anteils der Patienten mit erhaltener Sehschärfe in Woche 52, der auf dem PPS beruht C) Die Differenz ist der Wert der Aflibercept-Gruppe minus der Wert der Ranibizumab-Gruppe. Ein positiver Wert spricht zugunsten von Aflibercept. D) Das Konfidenzintervall (KI) wird durch Normalapproximation berechnet E) Nach Therapiebeginn mit drei monatlichen Dosen F) Ein Konfidenzintervall, das vollständig oberhalb von ‑10 % liegt, zeigt die Nichtunterlegenheit von Aflibercept gegenüber Ranibizumab an Abbildung 1. Mittlere Veränderung der Sehschärfe vom Ausgangswert bis Woche 96 für die kombinierten Daten der Studien VIEW1 und VIEW2 In der kombinierten Datenanalyse von VIEW1 und VIEW2 zeigte Aflibercept klinisch bedeutsame Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert beim präspezifizierten sekundären Wirksamkeitsendpunkt des National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25), ohne klinisch bedeutsame Unterschiede zu Ranibizumab. Das Ausmaß dieser Veränderungen war vergleichbar mit dem in veröffentlichten Studien, was einem Gewinn von 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) entsprach. Im zweiten Studienjahr blieb die Wirksamkeit im Allgemeinen bis zur letzten Beurteilung in Woche 96 erhalten; 2–4 % der Patienten benötigten alle Injektionen auf monatlicher Basis, und ein Drittel der Patienten benötigte mindestens eine Injektion mit einem Behandlungsintervall von nur einem Monat. In beiden Studien zeigten sich in allen Dosisgruppen Abnahmen der mittleren CNV-Fläche. Die Wirksamkeitsergebnisse in allen auswertbaren Subgruppen (z. B. Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Sehschärfe zu Studienbeginn, Läsionstyp, Läsionsgröße) in jeder Studie sowie in der kombinierten Analyse waren konsistent mit den Ergebnissen in den Gesamtpopulationen. ALTAIR war eine 96-wöchige multizentrische, randomisierte, offene Studie an 247 japanischen Patienten mit therapienaiver feuchter AMD, die darauf ausgelegt war, die Wirksamkeit und Sicherheit von Aflibercept nach zwei verschiedenen Anpassungsintervallen (2 Wochen und 4 Wochen) eines Treat-and-Extend-Regimes zu beurteilen. Alle Patienten erhielten monatliche Dosen von Aflibercept 2 mg über 3 Monate, gefolgt von einer Injektion nach einem weiteren Intervall von 2 Monaten. In Woche 16 wurden die Patienten 1:1 in zwei Behandlungsgruppen randomisiert: 1) Aflibercept Treat-and-Extend mit 2-Wochen-Anpassungen und 2) Aflibercept Treat-and-Extend mit 4-Wochen-Anpassungen. Die Verlängerung oder Verkürzung des Behandlungsintervalls wurde anhand der im Protokoll definierten visuellen und/oder anatomischen Kriterien entschieden, mit einem maximalen Behandlungsintervall von 16 Wochen für beide Gruppen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der BCVA vom Ausgangswert bis Woche 52. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren der Anteil der Patienten, die keinen Verlust von ≥ 15 Buchstaben erlitten, sowie der Anteil der Patienten, die mindestens 15 Buchstaben BCVA vom Ausgangswert bis Woche 52 gewannen. In Woche 52 erzielten die Patienten im Treat-and-Extend-Arm mit 2-Wochen-Anpassungen einen mittleren Gewinn von 9,0 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 8,4 Buchstaben in der Gruppe mit 4-Wochen-Anpassung [LS-Mitteldifferenz in Buchstaben (95 %-KI): ‑0,4 (‑3,8; 3,0), ANCOVA]. Der Anteil der Patienten, die keinen Verlust von ≥ 15 Buchstaben erlitten, war in beiden Behandlungsarmen ähnlich (96,7 % in der Gruppe mit 2-Wochen-Anpassung und 95,9 % in der Gruppe mit 4-Wochen-Anpassung). Der Anteil der Patienten, die in Woche 52 ≥ 15 Buchstaben gewannen, betrug 32,5 % in der Gruppe mit 2-Wochen-Anpassung und 30,9 % in der Gruppe mit 4-Wochen-Anpassung. Der Anteil der Patienten, deren Behandlungsintervall auf 12 Wochen oder länger verlängert wurde, betrug 42,3 % in der Gruppe mit 2-Wochen-Anpassung und 49,6 % in der Gruppe mit 4-Wochen-Anpassung. Darüber hinaus wurden in der Gruppe mit 4-Wochen-Anpassung 40,7 % der Patienten auf 16-Wochen-Intervalle ausgedehnt. Beim letzten Besuch bis Woche 52 war bei 56,8 % bzw. 57,8 % der Patienten in den Gruppen mit 2- bzw. 4-Wochen-Anpassung die nächste Injektion in einem Intervall von 12 Wochen oder länger geplant. Im zweiten Studienjahr blieb die Wirksamkeit im Allgemeinen bis einschließlich der letzten Beurteilung in Woche 96 erhalten, mit einem mittleren Gewinn vom Ausgangswert von 7,6 Buchstaben in der Gruppe mit 2-Wochen-Anpassung und 6,1 Buchstaben in der Gruppe mit 4-Wochen-Anpassung. Der Anteil der Patienten, deren Behandlungsintervall auf 12 Wochen oder länger verlängert wurde, betrug 56,9 % in der Gruppe mit 2-Wochen-Anpassung und 60,2 % in der Gruppe mit 4-Wochen-Anpassung. Beim letzten Besuch vor Woche 96 war bei 64,9 % bzw. 61,2 % der Patienten in den Gruppen mit 2- bzw. 4-Wochen-Anpassung die nächste Injektion in einem Intervall von 12 Wochen oder länger geplant. Im zweiten Behandlungsjahr erhielten die Patienten in den Gruppen mit 2- bzw. 4-Wochen-Anpassung durchschnittlich 3,6 bzw. 3,7 Injektionen. Über den 2-jährigen Behandlungszeitraum erhielten die Patienten durchschnittlich 10,4 Injektionen. Die okulären und systemischen Sicherheitsprofile waren vergleichbar mit der in den pivotalen Studien VIEW1 und VIEW2 beobachteten Sicherheit. ARIES war eine 104-wöchige multizentrische, randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie an 269 Patienten mit therapienaiver feuchter AMD zur Beurteilung der Nichtunterlegenheit hinsichtlich Wirksamkeit sowie der Sicherheit eines Treat-and-Extend-Regimes, das nach 3 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen gefolgt von einer Verlängerung auf ein 2-monatiges Behandlungsintervall begonnen wurde, gegenüber einem Treat-and-Extend-Regime, das nach dem ersten Behandlungsjahr eingeleitet wurde. Die ARIES-Studie untersuchte auch den Anteil der Patienten, die nach Entscheidung des Prüfarztes eine häufigere Behandlung als alle 8 Wochen benötigten. Von den 269 Patienten erhielten 62 Patienten mindestens einmal im Studienverlauf eine häufigere Dosierung. Diese Patienten verblieben in der Studie und wurden gemäß bestem klinischen Urteil des Prüfarztes behandelt, jedoch nicht häufiger als alle 4 Wochen; ihre Behandlungsintervalle konnten anschließend wieder verlängert werden. Das durchschnittliche Behandlungsintervall nach der Entscheidung zu einer häufigeren Behandlung betrug 6,1 Wochen. Die BCVA in Woche 104 war bei Patienten, die im Studienverlauf mindestens einmal eine intensivere Behandlung benötigten, niedriger als bei den übrigen, und die mittlere Veränderung der BCVA vom Ausgangswert bis Studienende betrug +2,3 ± 15,6 Buchstaben. Unter den häufiger behandelten Patienten erhielten 85,5 % ihre Sehkraft, d. h. verloren weniger als 15 Buchstaben, und 19,4 % gewannen 15 oder mehr Buchstaben. Das Sicherheitsprofil der häufiger als alle 8 Wochen behandelten Patienten war mit den Sicherheitsdaten aus VIEW1 und VIEW2 vergleichbar. Makulaödem infolge eines CRVO Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelt verblindeten, scheinkontrollierten Studien bei Patienten mit Makulaödem infolge eines CRVO (COPERNICUS und GALILEO) untersucht, in denen insgesamt 358 Patienten behandelt und bezüglich der Wirksamkeit auswertbar waren (217 mit Aflibercept). Das Patientenalter reichte von 22 bis 89 Jahren mit einem Mittelwert von 64 Jahren. In den CRVO-Studien waren etwa 52 % (112/217) der zur Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre alt oder älter, und etwa 18 % (38/217) waren 75 Jahre alt oder älter. In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 3:2 entweder auf 2 mg Aflibercept alle 4 Wochen (2Q4) oder auf die Kontrollgruppe mit Scheininjektionen alle 4 Wochen, insgesamt 6 Injektionen, randomisiert. Nach 6 aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen wurden die Patienten nur behandelt, wenn sie die präspezifizierten Wiederbehandlungskriterien erfüllten, mit Ausnahme der Patienten in der Kontrollgruppe der GALILEO-Studie, die bis Woche 52 weiterhin Scheininjektionen (Kontroll-zu-Kontroll) erhielten. Ab diesem Zeitpunkt wurden alle Patienten behandelt, sofern präspezifizierte Kriterien erfüllt waren. In beiden Studien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten, die in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert mindestens 15 Buchstaben in der BCVA gewannen. Eine sekundäre Wirksamkeitsvariable war die Veränderung der Sehschärfe in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen war in beiden Studien statistisch signifikant zugunsten von Aflibercept. Die maximale Verbesserung der Sehschärfe wurde in Monat 3 erreicht mit anschließender Stabilisierung der Sehschärfe und der CRT bis Monat 6. Der statistisch signifikante Unterschied blieb bis Woche 52 erhalten. Detaillierte Ergebnisse der Analyse beider Studien sind in Tabelle 3 und Abbildung 2 unten dargestellt. Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 24, Woche 52 und Woche 76/100 (Full Analysis Set mit LOCF C)) in den Studien COPERNICUS und GALILEO Wirksamkeitsergebnisse COPERNICUS GALILEO 24 Wochen 52 Wochen 100 Wochen 24 Wochen 52 Wochen 76 Wochen Aflibercept 2 mg Q4 (N = 114) Kontrolle (N = 73) Aflibercept 2 mg (N = 114) Kontrolle E) (N = 73) Aflibercept F) 2 mg (N = 114) Kontrolle E,F) (N = 73) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 103) Kontrolle (N = 68) Aflibercept 2 mg (N = 103) Kontrolle (N = 68) Aflibercept G) 2 mg (N = 103) Kontrolle G) (N = 68) Anteil der Patienten mit einem Gewinn von ≥ 15 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert 56 % 12 % 55 % 30 % 49,1 % 23,3 % 60 % 22 % 60 % 32 % 57,3 % 29,4 % Gewichtete Differenz A,B,E) (95 %-KI) p-Wert 44,8 % (33,0; 56,6) p < 0,0001 25,9 % (11,8; 40,1) p = 0,0006 26,7 % (13,1; 40,3) p = 0,0003 38,3 % (24,4; 52,1) p < 0,0001 27,9 % (13,0; 42,7) p = 0,0004 28,0 % (13,3; 42,6) p = 0,0004 Mittlere Veränderung der BCVA C), gemessen anhand des ETDRS C)-Buchstabenwerts gegenüber dem Ausgangswert (SD) 17,3 (12,8) -4,0 (18,0) 16,2 (17,4) 3,8 (17,1) 13,0 (17,7) 1,5 (17,7) 18,0 (12,2) 3,3 (14,1) 16,9 (14,8) 3,8 (18,1) 13,7 (17,8) 6,2 (17,7) Differenz der LS-Mittelwerte A,C,D,E) (95 %-KI) p-Wert 21,7 (17,4; 26,0) p < 0,0001 12,7 (7,7; 17,7) p < 0,0001 11,8 (6,7; 17,0) p < 0,0001 14,7 (10,8; 18,7) p < 0,0001 13,2 (8,2; 18,2) p < 0,0001 7,6 (2,1; 13,1) p = 0,0070 A) Die Differenz ist Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen minus Kontrolle B) Differenz und Konfidenzintervall (KI) werden mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test (CMH) berechnet, adjustiert nach Region (Amerika vs. übrige Welt für COPERNICUS und Europa vs. Asien/Pazifik für GALILEO) und BCVA-Kategorie zu Studienbeginn (> 20/200 und ≤ 20/200) C) BCVA: Bestkorrigierte Sehschärfe ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Last Observation Carried Forward SD: Standardabweichung LS: Least-Square-Mittelwerte, abgeleitet aus ANCOVA D) LS-Mitteldifferenz und Konfidenzintervall basierend auf einem ANCOVA-Modell mit den Faktoren Behandlungsgruppe, Region (Amerika vs. übrige Welt für COPERNICUS und Europa vs. Asien/Pazifik für GALILEO) und BCVA-Kategorie zu Studienbeginn (> 20/200 und ≤ 20/200) E) In der COPERNICUS-Studie konnten Patienten der Kontrollgruppe von Woche 24 bis Woche 52 nach Bedarf Aflibercept so häufig wie alle 4 Wochen erhalten; die Patienten hatten Visiten alle 4 Wochen. F) In der COPERNICUS-Studie erhielten sowohl Patienten der Kontrollgruppe als auch der Aflibercept-2-mg-Gruppe ab Woche 52 bis Woche 96 nach Bedarf Aflibercept 2 mg so häufig wie alle 4 Wochen; die Patienten hatten obligatorische vierteljährliche Visiten, konnten bei Bedarf jedoch auch so häufig wie alle 4 Wochen gesehen werden. G) In der GALILEO-Studie erhielten sowohl Patienten der Kontrollgruppe als auch der Aflibercept-2-mg-Gruppe ab Woche 52 bis Woche 68 nach Bedarf Aflibercept 2 mg alle 8 Wochen; die Patienten hatten obligatorische Visiten alle 8 Wochen. Abbildung 2: Mittlere Veränderung der Sehschärfe vom Ausgangswert bis Woche 76/100 nach Behandlungsgruppe für die Studien COPERNICUS und GALILEO (Full Analysis Set) In GALILEO wiesen zu Studienbeginn 86,4 % (n = 89) der Aflibercept-Gruppe und 79,4 % (n = 54) der Scheingruppe einen perfundierten CRVO auf. In Woche 24 waren dies 91,8 % (n = 89) in der Aflibercept-Gruppe und 85,5 % (n = 47) in der Scheingruppe. Diese Anteile blieben bis Woche 76 erhalten, mit 84,3 % (n = 75) in der Aflibercept-Gruppe und 84,0 % (n = 42) in der Scheingruppe. In COPERNICUS wiesen zu Studienbeginn 67,5 % (n = 77) der Aflibercept-Gruppe und 68,5 % (n = 50) der Scheingruppe einen perfundierten CRVO auf. In Woche 24 waren dies 87,4 % (n = 90) in der Aflibercept-Gruppe und 58,6 % (n = 34) in der Scheingruppe. Diese Anteile blieben bis Woche 100 erhalten, mit 76,8 % (n = 76) in der Aflibercept-Gruppe und 78 % (n = 39) in der Scheingruppe. Die Patienten der Scheingruppe konnten ab Woche 24 Aflibercept erhalten. Der vorteilhafte Effekt der Aflibercept-Behandlung auf die Sehfunktion war in den Subgruppen perfundierter und nicht-perfundierter Patienten zu Studienbeginn vergleichbar. Die Behandlungseffekte in weiteren auswertbaren Subgruppen (z. B. Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Sehschärfe zu Studienbeginn, CRVO-Dauer) in jeder Studie standen im Allgemeinen im Einklang mit den Ergebnissen in den Gesamtpopulationen. In der kombinierten Datenanalyse von GALILEO und COPERNICUS zeigte Aflibercept klinisch bedeutsame Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert beim präspezifizierten sekundären Wirksamkeitsendpunkt des National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). Das Ausmaß dieser Veränderungen war vergleichbar mit dem in veröffentlichten Studien, was einem Gewinn von 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) entsprach. Makulaödem infolge eines BRVO Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in einer randomisierten, multizentrischen, doppelt verblindeten, aktiv kontrollierten Studie bei Patienten mit Makulaödem infolge eines BRVO (VIBRANT) untersucht, die auch hemiretinale Venenverschlüsse einschloss. Insgesamt wurden 181 Patienten behandelt und bezüglich der Wirksamkeit ausgewertet (91 mit Aflibercept). Das Patientenalter reichte von 42 bis 94 Jahren mit einem Mittelwert von 65 Jahren. In der BRVO-Studie waren etwa 58 % (53/91) der zur Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre alt oder älter und etwa 23 % (21/91) 75 Jahre alt oder älter. In der Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 entweder auf 2 mg Aflibercept alle 8 Wochen nach 6 initialen monatlichen Injektionen oder auf eine Laserphotokoagulation zu Studienbeginn (Laser-Kontrollgruppe) randomisiert. Die Patienten der Laser-Kontrollgruppe konnten ab Woche 12 in einem Mindestabstand von 12 Wochen zusätzliche Laserphotokoagulationen erhalten („Rescue-Laser-Behandlung"). Auf Grundlage präspezifizierter Kriterien konnten die Patienten der Lasergruppe ab Woche 24 eine Rescue-Behandlung mit Aflibercept 2 mg erhalten, die alle 4 Wochen über 3 Monate, gefolgt von alle 8 Wochen, verabreicht wurde. In der VIBRANT-Studie war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten, die in Woche 24 mindestens 15 Buchstaben in der BCVA gegenüber dem Ausgangswert gewannen, wobei die Aflibercept-Gruppe der Laserkontrolle überlegen war. Ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der Sehschärfe in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert, die in der VIBRANT-Studie statistisch signifikant zugunsten von Aflibercept ausfiel. Der Verlauf der Sehverbesserung war rasch und erreichte den Höchstwert nach 3 Monaten mit Aufrechterhaltung des Effekts bis zum 12. Monat. In der Lasergruppe erhielten 67 Patienten ab Woche 24 eine Rescue-Behandlung mit Aflibercept (Gruppe Aktivkontrolle/Aflibercept 2 mg), was zu einer Verbesserung der Sehschärfe um etwa 5 Buchstaben von Woche 24 bis 52 führte. Detaillierte Ergebnisse der Analyse der VIBRANT-Studie sind in Tabelle 4 und Abbildung 3 unten dargestellt. Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 24 und Woche 52 (Full Analysis Set mit LOCF) in der VIBRANT-Studie Wirksamkeitsergebnisse VIBRANT 24 Wochen 52 Wochen Aflibercept 2 mg Q4 (N = 91) Aktivkontrolle (Laser) (N = 90) Aflibercept 2 mg Q8 (N = 91) D) Aktivkontrolle (Laser)/Aflibercept 2 mg E) (N = 90) Anteil der Patienten mit einem Gewinn von ≥ 15 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert (%) 52,7 % 26,7 % 57,1 % 41,1 % Gewichtete Differenz A,B) (%) (95 %-KI) p-Wert 26,6 % (13,0; 40,1) p = 0,0003 16,2 % (2,0; 30,5) p = 0,0296 Mittlere Veränderung der BCVA, gemessen anhand des ETDRS-Buchstabenwerts gegenüber dem Ausgangswert (SD) 17,0 (11,9) 6,9 (12,9) 17,1 (13,1) 12,2 (11,9) Differenz der LS-Mittelwerte A,C) (95 %-KI) p-Wert 10,5 (7,1; 14,0) p < 0,0001 5,2 (1,7; 8,7) p = 0,0035 F) A) Die Differenz ist Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen minus Laserkontrolle B) Differenz und 95 %-KI werden mittels Mantel-Haenszel-Gewichtungsschema berechnet, adjustiert nach Region (Nordamerika vs. Japan) und BCVA-Kategorie zu Studienbeginn (> 20/200 und ≤ 20/200) C) LS-Mitteldifferenz und 95 %-KI basierend auf einem ANCOVA-Modell mit Behandlungsgruppe, BCVA-Kategorie zu Studienbeginn (> 20/200 und ≤ 20/200) und Region (Nordamerika vs. Japan) als feste Effekte sowie BCVA zu Studienbeginn als Kovariate. D) Ab Woche 24 wurde das Behandlungsintervall in der Aflibercept-Behandlungsgruppe für alle Probanden von 4 Wochen auf 8 Wochen bis Woche 48 verlängert. E) Ab Woche 24 konnten Probanden der Lasergruppe eine Rescue-Behandlung mit Aflibercept erhalten, sofern sie mindestens ein präspezifiziertes Eignungskriterium erfüllten. Insgesamt erhielten 67 Probanden dieser Gruppe eine Rescue-Behandlung mit Aflibercept. Das feste Regime für die Aflibercept-Rescue-Behandlung war Aflibercept 2 mg dreimal alle 4 Wochen, gefolgt von Injektionen alle 8 Wochen. F) Nominaler p-Wert Abbildung 3: Mittlere Veränderung der BCVA, gemessen anhand des ETDRS-Buchstabenwerts, vom Ausgangswert bis Woche 52 in der VIBRANT-Studie Zu Studienbeginn betrug der Anteil perfundierter Patienten in der Aflibercept- bzw. Lasergruppe 60 % bzw. 68 %. In Woche 24 lagen diese Anteile bei 80 % bzw. 67 %. In der Aflibercept-Gruppe blieb der Anteil perfundierter Patienten bis Woche 52 erhalten. In der Lasergruppe, in der die Patienten ab Woche 24 für eine Rescue-Behandlung mit Aflibercept in Frage kamen, stieg der Anteil perfundierter Patienten bis Woche 52 auf 78 %. Diabetisches Makulaödem Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelt verblindeten, aktiv kontrollierten Studien bei Patienten mit DME (VIVID DME und VISTA DME) untersucht. Insgesamt wurden 862 Patienten behandelt und bezüglich der Wirksamkeit ausgewertet, 576 davon mit Aflibercept. Das Patientenalter reichte von 23 bis 87 Jahren mit einem Mittelwert von 63 Jahren. In den DME-Studien waren etwa 47 % (268/576) der zur Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre alt oder älter und etwa 9 % (52/576) 75 Jahre alt oder älter. Die Mehrheit der Patienten in beiden Studien hatte Typ-II-Diabetes. In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 zu einem von 3 Dosierungsregimen randomisiert zugewiesen: 1) Aflibercept 2 mg alle 8 Wochen nach 5 initialen monatlichen Injektionen (Aflibercept 2Q8); 2) Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen (Aflibercept 2Q4); und 3) Makula-Laserphotokoagulation (Aktivkontrolle). Ab Woche 24 konnten Patienten, die einen präspezifizierten Sehverlust erreichten, eine zusätzliche Behandlung erhalten: Patienten der Aflibercept-Gruppen konnten Laser erhalten, Patienten der Kontrollgruppe konnten Aflibercept erhalten. In beiden Studien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die mittlere Veränderung der BCVA vom Ausgangswert bis Woche 52, und beide Aflibercept-Gruppen (2Q8 und 2Q4) zeigten statistische Signifikanz und waren der Kontrollgruppe überlegen. Dieser Nutzen blieb bis Woche 100 erhalten. Detaillierte Ergebnisse der Analyse der Studien VIVID DME und VISTA DME sind in Tabelle 5 und Abbildung 4 unten dargestellt. Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 52 und Woche 100 (Full Analysis Set mit LOCF) in den Studien VIVID DME und VISTA DME Wirksamkeitsergebnisse VIVID DME VISTA DME 52 Wochen 100 Wochen 52 Wochen 100 Wochen Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) Aktivkontrolle (Laser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) Aktivkontrolle (Laser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) Aktivkontrolle (Laser) (N = 154) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) Aktivkontrolle (Laser) (N = 154) Mittlere Veränderung der BCVA, gemessen anhand des ETDRS E-Buchstabenwerts gegenüber dem Ausgangswert 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9 Differenz der LS-Mittelwerte B,C,E (97,5 %-KI) 9,1 (6,3; 11,8) 9,3 (6,5; 12,0) 8,2 (5,2; 11,3) 10,7 (7,6; 13,8) 10,45 (7,7; 13,2) 12,19 (9,4; 15,0) 10,1 (7,0; 13,3) 10,6 (7,1; 14,2) Anteil der Patienten mit einem Gewinn von ≥ 15 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert 33 % 32 % 9 % 31,1 % 38,2 % 12,1 % 31 % 42 % 8 % 33,1 % 38,3 % 13,0 % Adjustierte Differenz D,C,E (97,5 %-KI) 24 % (13,5; 34,9) 23 % (12,6; 33,9) 19,0 % (8,0; 29,9) 26,1 % (14,8; 37,5) 23 % (13,5; 33,1) 34 % (24,1; 44,4) 20,1 % (9,6; 30,6) 25,8 % (15,1; 36,6) A Nach Therapiebeginn mit 5 monatlichen Injektionen B LS-Mittelwert und KI basierend auf einem ANCOVA-Modell mit der BCVA-Messung zu Studienbeginn als Kovariate und einem Faktor für die Behandlungsgruppe. Zusätzlich wurde die Region (Europa/Australien vs. Japan) als Faktor für VIVID DME einbezogen sowie die Vorgeschichte von Myokardinfarkt und/oder zerebrovaskulärem Insult als Faktor für VISTA DME C Die Differenz ist Aflibercept-Gruppe minus Aktivkontrollgruppe (Laser) D Differenz mit Konfidenzintervall (KI) und statistischer Test werden mittels Mantel-Haenszel-Gewichtungsschema berechnet, adjustiert nach Region (Europa/Australien vs. Japan) für VIVID DME und Anamnese von Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärem Insult für VISTA DME E BCVA: Bestkorrigierte Sehschärfe ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Last Observation Carried Forward LS: Least-Square-Mittelwerte, abgeleitet aus ANCOVA KI: Konfidenzintervall Abbildung 4: Mittlere Veränderung der BCVA, gemessen anhand des ETDRS-Buchstabenwerts, vom Ausgangswert bis Woche 100 in den Studien VIVID DME und VISTA DME Die Behandlungseffekte in auswertbaren Subgruppen (z. B. Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, HbA1c zu Studienbeginn, Sehschärfe zu Studienbeginn, vorherige Anti-VEGF-Therapie) in jeder Studie sowie in der kombinierten Analyse standen im Allgemeinen im Einklang mit den Ergebnissen in den Gesamtpopulationen. In den Studien VIVID DME und VISTA DME erhielten 36 (9 %) bzw. 197 (43 %) Patienten eine vorherige Anti-VEGF-Therapie mit einer Auswaschphase von 3 Monaten oder länger. Die Behandlungseffekte in der Subgruppe der Patienten, die zuvor mit einem VEGF-Inhibitor behandelt worden waren, ähnelten denen bei VEGF-Inhibitor-naiven Patienten. Patienten mit bilateraler Erkrankung kamen für eine Anti-VEGF-Behandlung im Partnerauge in Frage, sofern dies vom Arzt als erforderlich erachtet wurde. In der VISTA-DME-Studie erhielten 217 (70,7 %) der Aflibercept-Patienten bis Woche 100 bilaterale Aflibercept-Injektionen; in der VIVID-DME-Studie erhielten 97 (35,8 %) der Aflibercept-Patienten eine andere Anti-VEGF-Behandlung im Partnerauge. Eine unabhängige vergleichende Studie (DRCR.net Protocol T) nutzte ein flexibles Dosierungsregime auf der Grundlage strenger OCT- und Sehkraft-Wiederbehandlungskriterien. In der Aflibercept-Behandlungsgruppe (n = 224) führte dieses Behandlungsregime in Woche 52 dazu, dass die Patienten durchschnittlich 9,2 Injektionen erhielten, was der Zahl der verabreichten Dosen in der Aflibercept-2Q8-Gruppe in VIVID DME und VISTA DME ähnelte, während die Gesamtwirksamkeit der Aflibercept-Behandlungsgruppe in Protocol T mit der Aflibercept-2Q8-Gruppe in VIVID DME und VISTA DME vergleichbar war. In Protocol T wurde ein mittlerer Gewinn von 13,3 Buchstaben beobachtet, wobei 42 % der Patienten mindestens 15 Buchstaben Sehkraft gegenüber dem Ausgangswert gewannen. Die Sicherheitsergebnisse zeigten, dass die Gesamthäufigkeiten okulärer und nicht okulärer unerwünschter Ereignisse (einschließlich ATE) in allen Behandlungsgruppen jeder Studie sowie zwischen den Studien vergleichbar waren. VIOLET, eine 100-wöchige multizentrische, randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie an Patienten mit DME, verglich drei unterschiedliche Dosierungsregime von Aflibercept 2 mg zur Behandlung des DME nach mindestens einem Jahr Therapie in festen Intervallen, wobei die Behandlung mit 5 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen begonnen wurde, gefolgt von einer Dosierung alle 2 Monate. Die Studie beurteilte die Nichtunterlegenheit von Aflibercept 2 mg in einem Treat-and-Extend-Regime (2T&E, wobei die Injektionsintervalle bei einem Minimum von 8 Wochen gehalten und je nach klinischen und anatomischen Befunden schrittweise verlängert wurden) sowie Aflibercept 2 mg nach Bedarf (2PRN, wobei die Patienten alle 4 Wochen kontrolliert und bei Bedarf je nach klinischen und anatomischen Befunden injiziert wurden) gegenüber Aflibercept 2 mg alle 8 Wochen (2Q8) für das zweite und dritte Behandlungsjahr. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (Veränderung der BCVA vom Ausgangswert bis Woche 52) betrug 0,5 ± 6,7 Buchstaben in der 2T&E-Gruppe und 1,7 ± 6,8 Buchstaben in der 2PRN-Gruppe, verglichen mit 0,4 ± 6,7 Buchstaben in der 2Q8-Gruppe, womit die statistische Nichtunterlegenheit erreicht wurde (p < 0,0001 für beide Vergleiche; NI-Marge 4 Buchstaben). Die Veränderungen der BCVA vom Ausgangswert bis Woche 100 standen im Einklang mit den Ergebnissen aus Woche 52: ‑0,1 ± 9,1 Buchstaben in der 2T&E-Gruppe und 1,8 ± 9,0 Buchstaben in der 2PRN-Gruppe, verglichen mit 0,1 ± 7,2 Buchstaben in der 2Q8-Gruppe. Die mittlere Anzahl der Injektionen über 100 Wochen betrug 12,3, 10,0 bzw. 11,5 für 2Q8fix, 2T&E und 2PRN. Die okulären und systemischen Sicherheitsprofile in allen 3 Behandlungsgruppen waren mit denen vergleichbar, die in den pivotalen Studien VIVID und VISTA beobachtet wurden. In der 2T&E-Gruppe lagen die Verlängerungen und Verkürzungen der Injektionsintervalle im Ermessen des Prüfarztes; in der Studie wurden Verlängerungen um 2 Wochen empfohlen. Myope choroidale Neovaskularisation Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in einer randomisierten, multizentrischen, doppelt verblindeten, scheinkontrollierten Studie bei therapienaiven asiatischen Patienten mit myoper CNV untersucht. Insgesamt wurden 121 Patienten behandelt und bezüglich der Wirksamkeit ausgewertet (90 mit Aflibercept). Das Patientenalter reichte von 27 bis 83 Jahren mit einem Mittelwert von 58 Jahren. In der myopen CNV-Studie waren etwa 36 % (33/91) der zur Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre alt oder älter und etwa 10 % (9/91) 75 Jahre alt oder älter. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert, um entweder 2 mg Aflibercept intravitreal oder Scheininjektionen zu erhalten, die einmalig zu Studienbeginn verabreicht wurden, mit weiteren Injektionen monatlich bei Persistenz oder Rezidiv der Erkrankung bis Woche 24, in der der primäre Endpunkt beurteilt wurde. In Woche 24 kamen die ursprünglich auf Scheinbehandlung randomisierten Patienten für die erste Dosis Aflibercept in Frage. Anschließend kamen Patienten in beiden Gruppen weiterhin für zusätzliche Injektionen bei Persistenz oder Rezidiv der Erkrankung in Frage. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen war zugunsten von Aflibercept für den primären Endpunkt (Veränderung der BCVA) und den bestätigenden sekundären Wirksamkeitsendpunkt (Anteil der Patienten, die 15 Buchstaben in der BCVA gewannen) in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert statistisch signifikant. Die Unterschiede für beide Endpunkte blieben bis Woche 48 erhalten. Detaillierte Ergebnisse der Analyse der MYRROR-Studie sind in Tabelle 6 und Abbildung 5 unten dargestellt. Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 24 (Primäranalyse) und Woche 48 in der MYRROR-Studie (Full Analysis Set mit LOCF A)) Wirksamkeitsergebnisse MYRROR 24 Wochen 48 Wochen Aflibercept 2 mg (N = 90) Schein (N = 31) Aflibercept 2 mg (N = 90) Schein/Aflibercept 2 mg (N = 31) Mittlere Veränderung der BCVA B), gemessen anhand des ETDRS-Buchstabenwerts gegenüber dem Ausgangswert (SD) B) 12,1 (8,3) -2,0 (9,7) 13,5 (8,8) 3,9 (14,3) Differenz der LS-Mittelwerte C,D,E) (95 %-KI) 14,1 (10,8; 17,4) 9,5 (5,4; 13,7) Anteil der Patienten mit einem Gewinn von ≥ 15 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert 38,9 % 9,7 % 50,0 % 29,0 % Gewichtete Differenz D,F) (95 %-KI) 29,2 % (14,4; 44,0) 21,0 % (1,9; 40,1) A) LOCF: Last Observation Carried Forward B) BCVA: Bestkorrigierte Sehschärfe ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study SD: Standardabweichung C) LS-Mittelwert: Least-Square-Mittelwerte, abgeleitet aus dem ANCOVA-Modell D) KI: Konfidenzintervall E) LS-Mitteldifferenz und 95 %-KI basierend auf einem ANCOVA-Modell mit Behandlungsgruppe und Land (Länderbezeichnungen) als festen Effekten sowie BCVA zu Studienbeginn als Kovariate. F) Differenz und 95 %-KI werden mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test (CMH) berechnet, adjustiert nach Land (Länderbezeichnungen) Abbildung 5: Mittlere Veränderung der Sehschärfe vom Ausgangswert bis Woche 48 nach Behandlungsgruppe für die MYRROR-Studie (Full Analysis Set, LOCF) Kinder und Jugendliche Die Zulassungsbehörde hat die Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit dem Referenzarzneimittel, das Aflibercept enthält, in allen Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerung bei feuchter AMD, CRVO, BRVO, DME und myoper CNV ausgesetzt (siehe Abschnitt 4.2 zu Informationen über die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).