Guide des médicaments

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques / Agents antinéovascularisation Code ATC : S01LA05 L'aflibercept est une protéine de fusion recombinante constituée de portions des domaines extracellulaires des récepteurs 1 et 2 du VEGF humain fusionnées au fragment Fc d'une IgG1 humaine. L'aflibercept est produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) K1 par la technologie de l'ADN recombinant. L'aflibercept agit comme un récepteur leurre soluble qui se lie au VEGF-A et au PlGF avec une affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels, et peut ainsi inhiber la liaison et l'activation de ces récepteurs apparentés au VEGF. Afqlir est un médicament biosimilaire. Mécanisme d'action Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire-A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) sont des membres de la famille VEGF des facteurs angiogéniques pouvant agir comme puissants facteurs mitogènes, chimiotactiques et de perméabilité vasculaire pour les cellules endothéliales. Le VEGF agit via deux récepteurs à activité tyrosine kinase, VEGFR-1 et VEGFR-2, présents à la surface des cellules endothéliales. Le PlGF ne se lie qu'au VEGFR-1, également présent à la surface des leucocytes. L'activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive. Le PlGF peut agir en synergie avec le VEGF-A dans ces processus et est également connu pour favoriser l'infiltration leucocytaire et l'inflammation vasculaire. Effets pharmacodynamiques DMLA exsudative La DMLA exsudative se caractérise par une néovascularisation choroïdienne pathologique (NVC). Le passage de sang et de liquide depuis la NVC peut provoquer un épaississement rétinien ou un œdème et/ou une hémorragie sous-/intrarétinienne, entraînant une baisse de l'acuité visuelle. Chez les patients traités par aflibercept (une injection par mois pendant trois mois consécutifs, suivie d'une injection tous les 2 mois), l'épaisseur rétinienne centrale [ERC] a diminué peu après l'instauration du traitement, et la taille moyenne de la lésion de NVC a été réduite, en cohérence avec les résultats observés avec le ranibizumab 0,5 mg administré mensuellement. Dans l'étude VIEW1, des diminutions moyennes de l'ERC ont été observées en tomographie par cohérence optique (OCT) (‑130 et ‑129 microns à la semaine 52 pour les groupes aflibercept 2 mg toutes les deux mois et ranibizumab 0,5 mg mensuel, respectivement). À 52 semaines, dans l'étude VIEW2, des diminutions moyennes de l'ERC ont été observées en OCT (‑149 et ‑139 microns pour les groupes aflibercept 2 mg toutes les deux mois et ranibizumab 0,5 mg mensuel, respectivement). La réduction de la taille de la NVC et de l'ERC a généralement été maintenue au cours de la deuxième année des études. L'étude ALTAIR a été menée chez des patients japonais atteints de DMLA exsudative naïfs de traitement, montrant des résultats similaires à ceux des études VIEW, avec 3 injections mensuelles initiales d'aflibercept 2 mg, suivies d'une injection 2 mois plus tard, puis d'un schéma « treat-and-extend » avec des intervalles variables (ajustements de 2 ou 4 semaines) jusqu'à un intervalle maximal de 16 semaines selon des critères prédéfinis. À la semaine 52, les diminutions moyennes de l'ERC en OCT étaient de ‑134,4 et ‑126,1 microns pour les groupes d'ajustement à 2 et 4 semaines, respectivement. La proportion de patients sans liquide en OCT à la semaine 52 était de 68,3 % et 69,1 % dans les groupes d'ajustement à 2 et 4 semaines, respectivement. La réduction de l'ERC a globalement été maintenue dans les deux bras de traitement au cours de la deuxième année de l'étude ALTAIR. L'étude ARIES a été conçue pour explorer la non-infériorité d'un schéma posologique « treat-and-extend » d'aflibercept 2 mg instauré immédiatement après 3 injections mensuelles initiales et une injection supplémentaire après 2 mois, vs. un schéma « treat-and-extend » instauré après un an de traitement. Pour les patients nécessitant une administration plus fréquente que Q8 au moins une fois au cours de l'étude, l'ERC restait plus élevée, mais la diminution moyenne de l'ERC entre l'inclusion et la semaine 104 était de ‑160,4 microns, similaire à celle des patients traités à Q8 ou à des intervalles moins fréquents. Œdème maculaire secondaire à l'OVCR et à l'OBVR Lors d'OVCR et d'OBVR, une ischémie rétinienne survient et déclenche la libération de VEGF, qui à son tour déstabilise les jonctions serrées et favorise la prolifération des cellules endothéliales. La régulation à la hausse du VEGF est associée à la rupture de la barrière hémato-rétinienne, à une perméabilité vasculaire accrue, à un œdème rétinien et à des complications de néovascularisation. Chez les patients traités par 6 injections mensuelles consécutives d'aflibercept 2 mg, une réponse morphologique cohérente, rapide et robuste a été observée (mesurée par l'amélioration de l'ERC moyenne). À la semaine 24, la réduction de l'ERC était statistiquement supérieure au contrôle dans les trois études (COPERNICUS dans l'OVCR : ‑457 vs. ‑145 microns ; GALILEO dans l'OVCR : ‑449 vs. ‑169 microns ; VIBRANT dans l'OBVR : ‑280 vs. ‑128 microns). Cette diminution de l'ERC par rapport à l'inclusion a été maintenue jusqu'à la fin de chaque étude, semaine 100 dans COPERNICUS, semaine 76 dans GALILEO et semaine 52 dans VIBRANT. Œdème maculaire diabétique L'œdème maculaire diabétique est une conséquence de la rétinopathie diabétique et se caractérise par une augmentation de la perméabilité vasculaire et des lésions des capillaires rétiniens, pouvant entraîner une baisse de l'acuité visuelle. Chez les patients traités par aflibercept, dont la majorité présentait un diabète de type II, une réponse morphologique rapide et robuste a été observée (ERC, niveau DRSS). Dans les études VIVID DME et VISTA DME, une diminution moyenne statistiquement significative de l'ERC entre l'inclusion et la semaine 52 a été observée chez les patients traités par aflibercept par rapport au contrôle laser, soit ‑192,4 et ‑183,1 microns pour les groupes aflibercept 2Q8 et ‑66,2 et ‑73,3 microns pour les groupes contrôle, respectivement. À la semaine 100, la diminution a été maintenue avec ‑195,8 et ‑191,1 microns pour les groupes aflibercept 2Q8 et ‑85,7 et ‑83,9 microns pour les groupes contrôle, dans les études VIVID DME et VISTA DME, respectivement. Une amélioration ≥2 niveaux du DRSS a été évaluée de manière prédéfinie dans VIVID DME et VISTA DME. Le score DRSS a pu être coté chez 73,7 % des patients dans VIVID DME et chez 98,3 % des patients dans VISTA DME. À la semaine 52, 27,7 % et 29,1 % des patients des groupes aflibercept 2Q8, et 7,5 % et 14,3 % des patients des groupes contrôle ont présenté une amélioration ≥2 niveaux du DRSS. À la semaine 100, les pourcentages respectifs étaient de 32,6 % et 37,1 % dans les groupes aflibercept 2Q8 et de 8,2 % et 15,6 % dans les groupes contrôle. L'étude VIOLET a comparé trois schémas posologiques différents d'aflibercept 2 mg pour le traitement de l'OMD après au moins un an de traitement à intervalles fixes, instauré par 5 doses mensuelles consécutives suivies d'une administration tous les 2 mois. Aux semaines 52 et 100 de l'étude, soit la deuxième et la troisième année de traitement, les modifications moyennes de l'ERC étaient cliniquement similaires pour les schémas « treat-and-extend » (2T&E), « pro re nata » (2PRN) et 2Q8, respectivement ‑2,1, 2,2 et ‑18,8 microns à la semaine 52, et 2,3, ‑13,9 et ‑15,5 microns à la semaine 100. Néovascularisation choroïdienne myopique La néovascularisation choroïdienne myopique (NVC myopique) est une cause fréquente de perte de vision chez l'adulte présentant une myopie pathologique. Elle se développe comme un mécanisme de cicatrisation consécutif à des ruptures de la membrane de Bruch et représente l'événement le plus menaçant pour la vision dans la myopie pathologique. Chez les patients traités par aflibercept dans l'étude MYRROR (une injection administrée au début du traitement, avec des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie), l'ERC a diminué peu après l'instauration du traitement, en faveur de l'aflibercept à la semaine 24 (‑79 microns et ‑4 microns pour le groupe aflibercept 2 mg et le groupe contrôle, respectivement), diminution maintenue jusqu'à la semaine 48. De plus, la taille moyenne de la lésion de NVC a diminué. Efficacité et sécurité cliniques DMLA exsudative La sécurité et l'efficacité de l'aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées en groupes actifs, chez des patients atteints de DMLA exsudative (VIEW1 et VIEW2), avec un total de 2 412 patients traités et évaluables pour l'efficacité (1 817 sous aflibercept). L'âge des patients variait de 49 à 99 ans, avec une moyenne de 76 ans. Dans ces études cliniques, environ 89 % (1 616/1 817) des patients randomisés dans le groupe aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 63 % (1 139/1 817) de 75 ans ou plus. Dans chaque étude, les patients ont été assignés aléatoirement selon un rapport 1:1:1:1 à l'un des 4 schémas posologiques : 1) aflibercept administré à 2 mg toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales (aflibercept 2Q8) ; 2) aflibercept administré à 2 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4) ; 3) aflibercept administré à 0,5 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 0,5Q4) ; et 4) ranibizumab administré à 0,5 mg toutes les 4 semaines (ranibizumab 0,5Q4). Au cours de la deuxième année des études, les patients ont continué à recevoir la posologie initialement randomisée, mais selon un schéma posologique modifié guidé par l'évaluation des résultats visuels et anatomiques, avec un intervalle maximal d'administration défini par le protocole à 12 semaines. Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients du « Per Protocol Set » ayant maintenu leur vision, c'est-à-dire ayant perdu moins de 15 lettres d'acuité visuelle à la semaine 52 par rapport à l'inclusion. Dans l'étude VIEW1, à la semaine 52, 95,1 % des patients du groupe aflibercept 2Q8 avaient maintenu leur vision contre 94,4 % des patients du groupe ranibizumab 0,5Q4. Dans l'étude VIEW2, à la semaine 52, 95,6 % des patients du groupe aflibercept 2Q8 avaient maintenu leur vision contre 94,4 % des patients du groupe ranibizumab 0,5Q4. Dans les deux études, l'aflibercept s'est révélé non inférieur et cliniquement équivalent au groupe ranibizumab 0,5Q4. Dans l'analyse combinée des données de VIEW1 et VIEW2, l'aflibercept a démontré des variations cliniquement significatives par rapport à l'inclusion sur le critère secondaire d'efficacité prédéfini, le National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25), sans différence cliniquement significative par rapport au ranibizumab. Au cours de la deuxième année des études, l'efficacité a globalement été maintenue jusqu'à la dernière évaluation à la semaine 96, 2 à 4 % des patients ayant nécessité des injections mensuelles, et un tiers des patients ayant nécessité au moins une injection avec un intervalle de traitement d'un seul mois. Des diminutions de la surface moyenne de NVC ont été observées dans tous les groupes de dose dans les deux études. Les résultats d'efficacité dans tous les sous-groupes évaluables (âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle à l'inclusion, type de lésion, taille de la lésion) dans chaque étude et dans l'analyse combinée étaient cohérents avec les résultats observés dans les populations globales. ALTAIR était une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, de 96 semaines, menée chez 247 patients japonais atteints de DMLA exsudative naïfs de traitement, conçue pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'aflibercept selon deux intervalles d'ajustement différents (2 et 4 semaines) d'un schéma « treat-and-extend ». À la semaine 52, les patients du bras « treat-and-extend » avec ajustements de 2 semaines ont gagné en moyenne 9,0 lettres par rapport à l'inclusion, contre 8,4 lettres pour ceux du groupe d'ajustement de 4 semaines. ARIES était une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée, de 104 semaines, menée chez 269 patients atteints de DMLA exsudative naïfs de traitement. Œdème maculaire secondaire à l'OVCR La sécurité et l'efficacité de l'aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées contre injection simulée, chez des patients atteints d'œdème maculaire secondaire à l'OVCR (COPERNICUS et GALILEO), avec un total de 358 patients traités et évaluables pour l'efficacité (217 sous aflibercept). La différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative en faveur de l'aflibercept dans les deux études. Œdème maculaire secondaire à l'OBVR La sécurité et l'efficacité de l'aflibercept ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée en groupe actif, chez des patients atteints d'œdème maculaire secondaire à l'OBVR (VIBRANT). Le groupe aflibercept était supérieur au contrôle laser. Œdème maculaire diabétique La sécurité et l'efficacité de l'aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées en groupe actif, chez des patients atteints d'OMD (VIVID DME et VISTA DME). Les groupes aflibercept 2Q8 et 2Q4 ont démontré une significativité statistique et étaient supérieurs au groupe contrôle. Ce bénéfice a été maintenu jusqu'à la semaine 100. Néovascularisation choroïdienne myopique La sécurité et l'efficacité de l'aflibercept ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre injection simulée, chez des patients asiatiques naïfs de traitement présentant une NVC myopique. La différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative en faveur de l'aflibercept pour le critère principal (variation de la MAVC) et le critère secondaire confirmatoire (proportion de patients ayant gagné 15 lettres de MAVC) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion. Population pédiatrique L'autorité d'enregistrement a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études avec le médicament de référence contenant de l'aflibercept dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique pour les indications DMLA exsudative, OVCR, OBVR, OMD et NVC myopique (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'utilisation pédiatrique).