Ahzantive

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika / Mittel gegen Neovaskularisation ATC-Code: S01LA05 Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus Anteilen der extrazellulären Domänen der humanen VEGF-Rezeptoren 1 und 2 besteht, die an den Fc-Anteil des humanen IgG1 fusioniert sind. Aflibercept wird in K1-Zellen aus dem Ovar des chinesischen Hamsters (CHO) mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt. Aflibercept wirkt als löslicher Köderrezeptor, der VEGF-A und PlGF mit höherer Affinität bindet als deren natürliche Rezeptoren, und kann dadurch die Bindung und Aktivierung dieser zugehörigen VEGF-Rezeptoren hemmen. Afqlir ist ein Biosimilar-Arzneimittel. Wirkmechanismus Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und der plazentare Wachstumsfaktor (PlGF) gehören zur VEGF-Familie der angiogenen Faktoren, die als potente mitogene, chemotaktische und gefäßpermeabilitätssteigernde Faktoren auf Endothelzellen wirken können. VEGF wirkt über zwei Rezeptor-Tyrosinkinasen, VEGFR-1 und VEGFR-2, die auf der Oberfläche von Endothelzellen vorhanden sind. PlGF bindet nur an VEGFR-1, der auch auf der Oberfläche von Leukozyten vorhanden ist. Eine übermäßige Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zu pathologischer Neovaskularisation und übermäßiger Gefäßpermeabilität führen. PlGF kann bei diesen Vorgängen synergistisch mit VEGF-A wirken und ist außerdem dafür bekannt, die Leukozyten-Infiltration und vaskuläre Entzündungsreaktionen zu fördern. Pharmakodynamische Wirkungen Feuchte AMD Die feuchte AMD ist durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) gekennzeichnet. Das Austreten von Blut und Flüssigkeit aus einer CNV kann zu einer Verdickung oder einem Ödem der Netzhaut und/oder zu sub-/intraretinalen Blutungen führen, was einen Verlust der Sehschärfe zur Folge hat. Bei mit Aflibercept behandelten Patienten (eine Injektion pro Monat über drei aufeinanderfolgende Monate, gefolgt von einer Injektion alle 2 Monate) nahm die zentrale Netzhautdicke (CRT) bald nach Behandlungsbeginn ab, und die mittlere CNV-Läsionsgröße verringerte sich – übereinstimmend mit den unter Ranibizumab 0,5 mg monatlich beobachteten Ergebnissen. In der VIEW1-Studie traten in der optischen Kohärenztomographie (OCT) mittlere Abnahmen der CRT auf (‑130 bzw. ‑129 Mikrometer in Woche 52 für die Studiengruppen Aflibercept 2 mg alle zwei Monate und Ranibizumab 0,5 mg monatlich). Ebenfalls in Woche 52 zeigten sich in der VIEW2-Studie in der OCT mittlere Abnahmen der CRT (‑149 bzw. ‑139 Mikrometer für die Studiengruppen Aflibercept 2 mg alle zwei Monate und Ranibizumab 0,5 mg monatlich). Die Verringerung der CNV-Größe und der CRT blieb im zweiten Studienjahr im Allgemeinen erhalten. Die ALTAIR-Studie wurde an japanischen Patienten mit therapienaiver feuchter AMD durchgeführt und zeigte ähnliche Ergebnisse wie die VIEW-Studien. Es wurden 3 initiale monatliche Injektionen von Aflibercept 2 mg appliziert, gefolgt von einer Injektion nach weiteren 2 Monaten und anschließend einem Treat-and-Extend-Regime mit variablen Behandlungsintervallen (2- oder 4-Wochen-Anpassungen) bis zu einem maximalen Intervall von 16 Wochen gemäß vordefinierten Kriterien. In Woche 52 lagen die mittleren Abnahmen der zentralen Netzhautdicke (CRT) in der OCT bei ‑134,4 bzw. ‑126,1 Mikrometer für die 2-Wochen- bzw. 4-Wochen-Anpassungsgruppe. Der Anteil der Patienten ohne Flüssigkeit in der OCT in Woche 52 betrug 68,3 % bzw. 69,1 % in der 2- bzw. 4-Wochen-Anpassungsgruppe. Die Verringerung der CRT blieb in beiden Behandlungsarmen im zweiten Jahr der ALTAIR-Studie im Allgemeinen erhalten. Die ARIES-Studie wurde konzipiert, um die Nichtunterlegenheit eines Treat-and-Extend-Dosierungsschemas mit Aflibercept 2 mg, das unmittelbar nach 3 initialen monatlichen Injektionen und einer weiteren Injektion nach 2 Monaten begonnen wurde, gegenüber einem Treat-and-Extend-Dosierungsschema, das nach einjähriger Behandlung begonnen wurde, zu untersuchen. Bei Patienten, die im Studienverlauf mindestens einmal eine häufigere als Q8-Dosierung benötigten, blieb die CRT höher; die mittlere Abnahme der CRT von Baseline bis Woche 104 betrug jedoch ‑160,4 Mikrometer, ähnlich wie bei den Patienten, die in Intervallen von Q8 oder seltener behandelt wurden. Makulaödem infolge eines CRVO und BRVO Bei CRVO und BRVO tritt eine retinale Ischämie auf, die die Freisetzung von VEGF signalisiert, was wiederum die Tight Junctions destabilisiert und die Proliferation von Endothelzellen fördert. Eine Hochregulation von VEGF ist mit dem Zusammenbruch der Blut-Netzhaut-Schranke, erhöhter Gefäßpermeabilität, Netzhautödem und neovaskulären Komplikationen verbunden. Bei Patienten, die mit 6 aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen von Aflibercept 2 mg behandelt wurden, wurde ein konsistentes, rasches und robustes morphologisches Ansprechen (gemessen an der Verbesserung der mittleren CRT) beobachtet. In Woche 24 war die Reduktion der CRT in allen drei Studien statistisch signifikant überlegen gegenüber der Kontrolle (COPERNICUS bei CRVO: ‑457 vs. ‑145 Mikrometer; GALILEO bei CRVO: ‑449 vs. ‑169 Mikrometer; VIBRANT bei BRVO: ‑280 vs. ‑128 Mikrometer). Diese Abnahme der CRT gegenüber Baseline blieb bis zum Ende jeder Studie erhalten: Woche 100 in COPERNICUS, Woche 76 in GALILEO und Woche 52 in VIBRANT. Diabetisches Makulaödem Das diabetische Makulaödem ist eine Folge der diabetischen Retinopathie und ist durch eine erhöhte Gefäßpermeabilität sowie eine Schädigung der retinalen Kapillaren gekennzeichnet, was zu einem Verlust der Sehschärfe führen kann. Bei mit Aflibercept behandelten Patienten, von denen die Mehrheit als an Typ-II-Diabetes leidend klassifiziert wurde, wurde ein rasches und robustes morphologisches Ansprechen (CRT, DRSS-Level) beobachtet. In den Studien VIVID\u202fDME und VISTA\u202fDME wurde eine statistisch signifikant größere mittlere Abnahme der CRT von Baseline bis Woche 52 bei den mit Aflibercept behandelten Patienten im Vergleich zur Laserkontrolle beobachtet: ‑192,4 bzw. ‑183,1 Mikrometer für die Aflibercept-2Q8-Gruppen und ‑66,2 bzw. ‑73,3 Mikrometer für die Kontrollgruppen. In Woche 100 blieb die Abnahme mit ‑195,8 bzw. ‑191,1 Mikrometer für die Aflibercept-2Q8-Gruppen und ‑85,7 bzw. ‑83,9 Mikrometer für die Kontrollgruppen in den Studien VIVID\u202fDME bzw. VISTA\u202fDME erhalten. Eine Verbesserung um ≥2 Stufen im DRSS wurde in VIVID\u202fDME und VISTA\u202fDME in vordefinierter Weise erhoben. Der DRSS-Score war bei 73,7 % der Patienten in VIVID\u202fDME und 98,3 % der Patienten in VISTA\u202fDME beurteilbar. In Woche 52 zeigten 27,7 % bzw. 29,1 % der Aflibercept-2Q8-Gruppen und 7,5 % bzw. 14,3 % der Kontrollgruppen eine Verbesserung im DRSS um ≥2 Stufen. In Woche 100 lagen die entsprechenden Anteile bei 32,6 % bzw. 37,1 % in den Aflibercept-2Q8-Gruppen und 8,2 % bzw. 15,6 % in den Kontrollgruppen. In der VIOLET-Studie wurden drei verschiedene Dosierungsschemata von Aflibercept 2 mg zur Behandlung des DME nach mindestens einjähriger Behandlung in festen Intervallen verglichen, wobei die Behandlung mit 5 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen begonnen und anschließend alle 2 Monate dosiert wurde. In Woche 52 und Woche 100 der Studie, d. h. im zweiten und dritten Behandlungsjahr, waren die mittleren Veränderungen der CRT klinisch ähnlich für Treat-and-Extend (2T&E), Pro re nata (2PRN) und 2Q8: ‑2,1, 2,2 bzw. ‑18,8 Mikrometer in Woche 52 sowie 2,3, ‑13,9 bzw. ‑15,5 Mikrometer in Woche 100. Myope choroidale Neovaskularisation Die myope choroidale Neovaskularisation (myope CNV) ist eine häufige Ursache für Sehverlust bei Erwachsenen mit pathologischer Myopie. Sie entwickelt sich als Wundheilungsmechanismus infolge von Rupturen der Bruch-Membran und stellt das visusbedrohlichste Ereignis bei pathologischer Myopie dar. Bei mit Aflibercept behandelten Patienten in der MYRROR-Studie (eine Injektion zu Therapiebeginn, mit weiteren Injektionen bei Persistenz oder Rezidiv der Erkrankung) nahm die CRT bald nach Behandlungsbeginn ab und sprach in Woche 24 zugunsten von Aflibercept aus (‑79 Mikrometer bzw. ‑4 Mikrometer für die Aflibercept-2-mg-Behandlungsgruppe bzw. die Kontrollgruppe); dies blieb bis Woche 48 erhalten. Zudem nahm die mittlere Größe der CNV-Läsion ab. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Feuchte AMD Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien bei Patienten mit feuchter AMD (VIEW1 und VIEW2) untersucht, in denen insgesamt 2 412 Patienten behandelt und hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar waren (1 817 unter Aflibercept). Das Alter der Patienten lag zwischen 49 und 99 Jahren bei einem Mittelwert von 76 Jahren. In diesen klinischen Studien waren etwa 89 % (1 616/1 817) der für eine Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre oder älter, und etwa 63 % (1 139/1 817) waren 75 Jahre oder älter. In jeder Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1:1 randomisiert einem von 4 Dosierungsschemata zugewiesen: 1) Aflibercept 2 mg alle 8 Wochen nach 3 initialen monatlichen Dosen (Aflibercept 2Q8); 2) Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen (Aflibercept 2Q4); 3) Aflibercept 0,5 mg alle 4 Wochen (Aflibercept 0,5Q4); und 4) Ranibizumab 0,5 mg alle 4 Wochen (Ranibizumab 0,5Q4). Im zweiten Studienjahr erhielten die Patienten weiterhin die ursprünglich randomisierte Dosis, jedoch nach einem modifizierten Dosierungsschema, das sich an der Beurteilung der visuellen und anatomischen Ergebnisse orientierte, mit einem protokolldefinierten maximalen Dosierungsintervall von 12 Wochen. In beiden Studien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten im Per-Protokoll-Kollektiv, die ihr Sehvermögen erhielten, d. h. weniger als 15 Buchstaben Sehschärfe von Baseline bis Woche 52 verloren. In der VIEW1-Studie erhielten in Woche 52 95,1 % der Patienten in der Aflibercept-2Q8-Gruppe ihr Sehvermögen, verglichen mit 94,4 % der Patienten in der Ranibizumab-0,5Q4-Gruppe. In der VIEW2-Studie erhielten in Woche 52 95,6 % der Patienten in der Aflibercept-2Q8-Gruppe ihr Sehvermögen, verglichen mit 94,4 % der Patienten in der Ranibizumab-0,5Q4-Gruppe. In beiden Studien erwies sich Aflibercept gegenüber der Ranibizumab-0,5Q4-Gruppe als nicht unterlegen und klinisch äquivalent. Detaillierte Ergebnisse aus der gepoolten Analyse beider Studien sind in Tabelle 2 und Abbildung 1 unten dargestellt. Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 52 (Primäranalyse) und Woche 96; gepoolte Daten aus den Studien VIEW1 und VIEW2 B) Wirksamkeitsergebnis Aflibercept 2Q8 E) (Aflibercept 2 mg alle 8 Wochen nach 3 initialen monatlichen Dosen) (N = 607) Ranibizumab 0,5Q4 (Ranibizumab 0,5 mg alle 4 Wochen) (N = 595) Woche 52 Woche 96 Woche 52 Woche 96 Mittlere Anzahl der Injektionen ab Baseline 7,6 11,2 12,3 16,5 Mittlere Anzahl der Injektionen von Woche 52 bis 96 4,2 4,7 Anteil der Patienten mit < 15 Buchstaben Verlust gegenüber Baseline (PPS A)) 95,33 % B) 92,42 % 94,42 % B) 91,60 % Differenz C) 0,9 % 0,8 % (95 %-KI) D) (‑1,7; 3,5) F) (‑2,3; 3,8) F) Mittlere Veränderung der BCVA, gemessen am ETDRS A)-Buchstabenscore gegenüber Baseline 8,40 7,62 8,74 7,89 Differenz in der LS A)-Mittelwertänderung (ETDRS-Buchstaben) C) (95 %-KI) D) ‑0,32 (‑1,87; 1,23) ‑0,25 (‑1,98; 1,49) Anteil der Patienten mit ≥ 15 Buchstaben Gewinn gegenüber Baseline 30,97 % 33,44 % 32,44 % 31,60 % Differenz C) (95 %-KI) D) ‑1,5 % (‑6,8; 3,8) 1,8 % (‑3,5; 7,1) A) BCVA: Bestkorrigierte Sehschärfe; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; LS: Methode der kleinsten Quadrate, abgeleitet aus ANCOVA; PPS: Per-Protokoll-Kollektiv B) Vollanalyse-Kollektiv (FAS), Last Observation Carried Forward (LOCF) für alle Analysen mit Ausnahme des Anteils der Patienten mit erhaltener Sehschärfe in Woche 52, der auf dem PPS basiert C) Die Differenz ist der Wert der Aflibercept-Gruppe minus der Wert der Ranibizumab-Gruppe. Ein positiver Wert spricht für Aflibercept. D) Konfidenzintervall (KI) berechnet mittels Normalapproximation E) Nach Behandlungsbeginn mit drei monatlichen Dosen F) Ein vollständig oberhalb von ‑10 % liegendes Konfidenzintervall zeigt eine Nichtunterlegenheit von Aflibercept gegenüber Ranibizumab an Abbildung 1. Mittlere Veränderung der Sehschärfe von Baseline bis Woche 96 für die kombinierten Daten der Studien VIEW1 und VIEW2 In der gepoolten Datenanalyse von VIEW1 und VIEW2 zeigte Aflibercept klinisch bedeutsame Veränderungen gegenüber Baseline im vordefinierten sekundären Wirksamkeitsendpunkt National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25), ohne klinisch bedeutsame Unterschiede zu Ranibizumab. Das Ausmaß dieser Veränderungen war vergleichbar mit den in veröffentlichten Studien beobachteten Werten und entsprach einem Gewinn von 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA). Im zweiten Studienjahr blieb die Wirksamkeit bis zur letzten Beurteilung in Woche 96 im Allgemeinen erhalten. 2–4 % der Patienten benötigten alle Injektionen in monatlichem Abstand, und ein Drittel der Patienten benötigte mindestens eine Injektion mit einem Behandlungsintervall von nur einem Monat. Abnahmen der mittleren CNV-Fläche waren in allen Dosisgruppen in beiden Studien erkennbar. Die Wirksamkeitsergebnisse in allen auswertbaren Untergruppen (z. B. Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Baseline-Sehschärfe, Läsionstyp, Läsionsgröße) waren in jeder Studie und in der gepoolten Analyse mit den Ergebnissen in den Gesamtpopulationen konsistent. ALTAIR war eine 96-wöchige multizentrische, randomisierte, offene Studie an 247 japanischen Patienten mit therapienaiver feuchter AMD, die zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Aflibercept nach zwei verschiedenen Anpassungsintervallen (2-Wochen und 4-Wochen) eines Treat-and-Extend-Dosierungsschemas konzipiert wurde. Alle Patienten erhielten über 3 Monate monatliche Dosen von Aflibercept 2 mg, gefolgt von einer Injektion nach einem weiteren Intervall von 2 Monaten. In Woche 16 wurden die Patienten 1:1 in zwei Behandlungsgruppen randomisiert: 1) Aflibercept Treat-and-Extend mit 2-Wochen-Anpassungen und 2) Aflibercept Treat-and-Extend mit 4-Wochen-Anpassungen. Die Verlängerung oder Verkürzung des Behandlungsintervalls erfolgte auf der Grundlage protokollgemäß definierter visueller und/oder anatomischer Kriterien mit einem maximalen Behandlungsintervall von 16 Wochen für beide Gruppen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der BCVA von Baseline bis Woche 52. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren der Anteil der Patienten, die nicht ≥15 Buchstaben verloren, sowie der Anteil der Patienten, die von Baseline bis Woche 52 mindestens 15 Buchstaben der BCVA hinzugewannen. In Woche 52 gewannen die Patienten im Treat-and-Extend-Arm mit 2-Wochen-Anpassungen im Mittel 9,0 Buchstaben gegenüber Baseline, verglichen mit 8,4 Buchstaben in der 4-Wochen-Anpassungsgruppe [LS-Mittelwertdifferenz in Buchstaben (95 %-KI): ‑0,4 (‑3,8; 3,0), ANCOVA]. Der Anteil der Patienten, die nicht ≥15 Buchstaben verloren, war in den beiden Behandlungsarmen ähnlich (96,7 % in der 2-Wochen- und 95,9 % in der 4-Wochen-Anpassungsgruppe). Der Anteil der Patienten, die in Woche 52 ≥15 Buchstaben hinzugewannen, betrug 32,5 % in der 2-Wochen-Anpassungsgruppe und 30,9 % in der 4-Wochen-Anpassungsgruppe. Der Anteil der Patienten, die ihr Behandlungsintervall auf 12 Wochen oder länger ausdehnten, betrug 42,3 % in der 2-Wochen-Anpassungsgruppe und 49,6 % in der 4-Wochen-Anpassungsgruppe. Zudem wurden in der 4-Wochen-Anpassungsgruppe 40,7 % der Patienten auf 16-Wochen-Intervalle verlängert. Beim letzten Besuch bis Woche 52 war bei 56,8 % bzw. 57,8 % der Patienten in der 2- bzw. 4-Wochen-Anpassungsgruppe die nächste Injektion in einem Intervall von 12 Wochen oder länger geplant. Im zweiten Studienjahr blieb die Wirksamkeit bis einschließlich der letzten Beurteilung in Woche 96 im Allgemeinen erhalten, mit einem mittleren Gewinn gegenüber Baseline von 7,6 Buchstaben für die 2-Wochen-Anpassungsgruppe und 6,1 Buchstaben für die 4-Wochen-Anpassungsgruppe. Der Anteil der Patienten, die ihr Behandlungsintervall auf 12 Wochen oder länger ausdehnten, betrug 56,9 % in der 2-Wochen-Anpassungsgruppe und 60,2 % in der 4-Wochen-Anpassungsgruppe. Beim letzten Besuch vor Woche 96 war bei 64,9 % bzw. 61,2 % der Patienten in der 2- bzw. 4-Wochen-Anpassungsgruppe die nächste Injektion in einem Intervall von 12 Wochen oder länger geplant. Im zweiten Behandlungsjahr erhielten die Patienten in der 2- bzw. 4-Wochen-Anpassungsgruppe im Mittel 3,6 bzw. 3,7 Injektionen. Über den 2-jährigen Behandlungszeitraum erhielten die Patienten im Mittel 10,4 Injektionen. Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil war ähnlich der in den pivotalen Studien VIEW1 und VIEW2 beobachteten Sicherheit. ARIES war eine 104-wöchige multizentrische, randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie an 269 Patienten mit therapienaiver feuchter AMD, die zur Beurteilung der Nichtunterlegenheit hinsichtlich Wirksamkeit sowie der Sicherheit eines Treat-and-Extend-Dosierungsschemas, das nach 3 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen begonnen und auf ein 2-monatliches Behandlungsintervall ausgedehnt wurde, gegenüber einem Treat-and-Extend-Dosierungsschema, das nach dem ersten Behandlungsjahr begonnen wurde, konzipiert war. Die ARIES-Studie untersuchte auch den Anteil der Patienten, die nach Entscheidung des Prüfarztes eine häufigere Behandlung als alle 8 Wochen benötigten. Von den 269 Patienten erhielten 62 Patienten mindestens einmal im Studienverlauf eine häufigere Dosierung. Diese Patienten verblieben in der Studie und wurden nach bestem klinischen Ermessen des Prüfarztes behandelt, jedoch nicht häufiger als alle 4 Wochen, und ihre Behandlungsintervalle konnten anschließend wieder verlängert werden. Das durchschnittliche Behandlungsintervall nach der Entscheidung zu einer häufigeren Behandlung betrug 6,1 Wochen. Die BCVA in Woche 104 war bei Patienten, die im Studienverlauf mindestens einmal eine intensivere Behandlung benötigten, niedriger als bei Patienten, die diese nicht benötigten, und die mittlere Veränderung der BCVA von Baseline bis Studienende betrug +2,3 ± 15,6 Buchstaben. Unter den häufiger behandelten Patienten erhielten 85,5 % ihr Sehvermögen, d. h. verloren weniger als 15 Buchstaben, und 19,4 % gewannen 15 Buchstaben oder mehr. Das Sicherheitsprofil der Patienten, die häufiger als alle 8 Wochen behandelt wurden, war mit den Sicherheitsdaten von VIEW1 und VIEW2 vergleichbar. Makulaödem infolge eines CRVO Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, scheinkontrollierten Studien bei Patienten mit Makulaödem infolge eines CRVO (COPERNICUS und GALILEO) untersucht, in denen insgesamt 358 Patienten behandelt und hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar waren (217 unter Aflibercept). Das Alter der Patienten lag zwischen 22 und 89 Jahren bei einem Mittelwert von 64 Jahren. In den CRVO-Studien waren etwa 52 % (112/217) der für eine Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre oder älter, und etwa 18 % (38/217) waren 75 Jahre oder älter. In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert entweder Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen (2Q4) oder der Kontrollgruppe zugewiesen, die alle 4 Wochen Scheininjektionen über insgesamt 6 Injektionen erhielt. Nach 6 aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen erhielten die Patienten nur dann eine Behandlung, wenn sie die vordefinierten Wiederbehandlungskriterien erfüllten, mit Ausnahme der Patienten in der Kontrollgruppe der GALILEO-Studie, die bis Woche 52 weiterhin Scheininjektionen (Kontrolle zu Kontrolle) erhielten. Ab diesem Zeitpunkt wurden alle Patienten behandelt, sofern die vordefinierten Kriterien erfüllt waren. In beiden Studien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten, die in der BCVA in Woche 24 gegenüber Baseline mindestens 15 Buchstaben hinzugewannen. Eine sekundäre Wirksamkeitsvariable war die Veränderung der Sehschärfe in Woche 24 gegenüber Baseline. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen war in beiden Studien statistisch signifikant zugunsten von Aflibercept. Die maximale Verbesserung der Sehschärfe wurde in Monat 3 erreicht, mit anschließender Stabilisierung der Sehschärfe und CRT bis Monat 6. Der statistisch signifikante Unterschied blieb bis Woche 52 erhalten. Detaillierte Ergebnisse der Analyse beider Studien sind in Tabelle 3 und Abbildung 2 unten dargestellt. Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 24, Woche 52 und Woche 76/100 (Vollanalyse-Kollektiv mit LOCF C)) in den Studien COPERNICUS und GALILEO Wirksamkeitsergebnisse COPERNICUS GALILEO 24 Wochen 52 Wochen 100 Wochen 24 Wochen 52 Wochen 76 Wochen Aflibercept 2 mg Q4 (N = 114) Kontrolle (N = 73) Aflibercept 2 mg (N = 114) Kontrolle E) (N = 73) Aflibercept F) 2 mg (N = 114) Kontrolle E,F) (N = 73) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 103) Kontrolle (N = 68) Aflibercept 2 mg (N = 103) Kontrolle (N = 68) Aflibercept G) 2 mg (N = 103) Kontrolle G) (N = 68) Anteil der Patienten mit ≥15 Buchstaben Gewinn gegenüber Baseline 56 % 12 % 55 % 30 % 49,1 % 23,3 % 60 % 22 % 60 % 32 % 57,3 % 29,4 % Gewichtete Differenz A,B,E) (95 %-KI) p-Wert 44,8 % (33,0; 56,6) p < 0,0001 25,9 % (11,8; 40,1) p = 0,0006 26,7 % (13,1; 40,3) p = 0,0003 38,3 % (24,4; 52,1) p < 0,0001 27,9 % (13,0; 42,7) p = 0,0004 28,0 % (13,3; 42,6) p = 0,0004 Mittlere Veränderung der BCVA C), gemessen am ETDRS C)-Buchstabenscore gegenüber Baseline (SD) 17,3 (12,8) ‑4,0 (18,0) 16,2 (17,4) 3,8 (17,1) 13,0 (17,7) 1,5 (17,7) 18,0 (12,2) 3,3 (14,1) 16,9 (14,8) 3,8 (18,1) 13,7 (17,8) 6,2 (17,7) Differenz im LS-Mittelwert A,C,D,E) (95 %-KI) p-Wert 21,7 (17,4; 26,0) p < 0,0001 12,7 (7,7; 17,7) p < 0,0001 11,8 (6,7; 17,0) p < 0,0001 14,7 (10,8; 18,7) p < 0,0001 13,2 (8,2; 18,2) p < 0,0001 7,6 (2,1; 13,1) p = 0,0070 A) Die Differenz ist Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen minus Kontrolle B) Differenz und Konfidenzintervall (KI) werden mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test (CMH) berechnet, adjustiert nach Region (Amerika vs. Rest der Welt für COPERNICUS und Europa vs. Asien/Pazifik für GALILEO) und Baseline-BCVA-Kategorie (> 20/200 und ≤ 20/200) C) BCVA: Bestkorrigierte Sehschärfe; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; LOCF: Last Observation Carried Forward; SD: Standardabweichung; LS: Methode der kleinsten Quadrate, abgeleitet aus ANCOVA D) LS-Mittelwertdifferenz und Konfidenzintervall basierend auf einem ANCOVA-Modell mit den Faktoren Behandlungsgruppe, Region (Amerika vs. Rest der Welt für COPERNICUS und Europa vs. Asien/Pazifik für GALILEO) und Baseline-BCVA-Kategorie (> 20/200 und ≤ 20/200) E) In der COPERNICUS-Studie konnten Patienten der Kontrollgruppe von Woche 24 bis Woche 52 nach Bedarf so häufig wie alle 4 Wochen Aflibercept erhalten; die Patienten hatten alle 4 Wochen Visiten. F) In der COPERNICUS-Studie erhielten sowohl die Patienten der Kontrollgruppe als auch der Aflibercept-2-mg-Gruppe ab Woche 52 bis Woche 96 nach Bedarf so häufig wie alle 4 Wochen Aflibercept 2 mg; die Patienten hatten verpflichtende vierteljährliche Visiten, konnten aber bei Bedarf so häufig wie alle 4 Wochen gesehen werden. G) In der GALILEO-Studie erhielten sowohl die Patienten der Kontrollgruppe als auch der Aflibercept-2-mg-Gruppe ab Woche 52 bis Woche 68 nach Bedarf alle 8 Wochen Aflibercept 2 mg; die Patienten hatten verpflichtende Visiten alle 8 Wochen. Abbildung 2: Mittlere Veränderung der Sehschärfe von Baseline bis Woche 76/100 nach Behandlungsgruppe für die Studien COPERNICUS und GALILEO (Vollanalyse-Kollektiv) In GALILEO hatten 86,4 % (n = 89) der Aflibercept-Gruppe und 79,4 % (n = 54) der Schein-Gruppe zu Baseline ein perfundiertes CRVO. In Woche 24 betrugen diese Anteile 91,8 % (n = 89) in der Aflibercept-Gruppe und 85,5 % (n = 47) in der Schein-Gruppe. Diese Anteile blieben bis Woche 76 mit 84,3 % (n = 75) in der Aflibercept-Gruppe und 84,0 % (n = 42) in der Schein-Gruppe erhalten. In COPERNICUS hatten 67,5 % (n = 77) der Aflibercept-Gruppe und 68,5 % (n = 50) der Schein-Gruppe zu Baseline ein perfundiertes CRVO. In Woche 24 betrugen diese Anteile 87,4 % (n = 90) in der Aflibercept-Gruppe und 58,6 % (n = 34) in der Schein-Gruppe. Diese Anteile blieben bis Woche 100 mit 76,8 % (n = 76) in der Aflibercept-Gruppe und 78 % (n = 39) in der Schein-Gruppe erhalten. Patienten in der Schein-Gruppe konnten ab Woche 24 Aflibercept erhalten. Der positive Effekt der Aflibercept-Behandlung auf die Sehfunktion war in den Baseline-Untergruppen der perfundierten und nicht perfundierten Patienten ähnlich. Die Behandlungseffekte in anderen auswertbaren Untergruppen (z. B. Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Baseline-Sehschärfe, CRVO-Dauer) waren in jeder Studie im Allgemeinen mit den Ergebnissen in den Gesamtpopulationen konsistent. In der gepoolten Datenanalyse von GALILEO und COPERNICUS zeigte Aflibercept klinisch bedeutsame Veränderungen gegenüber Baseline im vordefinierten sekundären Wirksamkeitsendpunkt National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). Das Ausmaß dieser Veränderungen war vergleichbar mit den in veröffentlichten Studien beobachteten Werten und entsprach einem Gewinn von 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA). Makulaödem infolge eines BRVO Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie bei Patienten mit Makulaödem infolge eines BRVO (VIBRANT) untersucht, die auch Hemi-Retinalvenenverschlüsse einschloss. Insgesamt wurden 181 Patienten behandelt und waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar (91 unter Aflibercept). Das Alter der Patienten lag zwischen 42 und 94 Jahren bei einem Mittelwert von 65 Jahren. In der BRVO-Studie waren etwa 58 % (53/91) der für eine Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre oder älter, und etwa 23 % (21/91) waren 75 Jahre oder älter. In der Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder Aflibercept 2 mg alle 8 Wochen nach 6 initialen monatlichen Injektionen oder einer Laserphotokoagulation zu Baseline (Laserkontrollgruppe) zugewiesen. Patienten in der Laserkontrollgruppe konnten ab Woche 12 mit einem Mindestintervall von 12 Wochen eine zusätzliche Laserphotokoagulation (sogenannte „Rescue-Laserbehandlung“) erhalten. Auf der Grundlage vordefinierter Kriterien konnten Patienten in der Lasergruppe ab Woche 24 eine Rescue-Behandlung mit Aflibercept 2 mg erhalten, verabreicht alle 4 Wochen über 3 Monate, gefolgt von alle 8 Wochen. In der VIBRANT-Studie war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten, die in der BCVA in Woche 24 gegenüber Baseline mindestens 15 Buchstaben hinzugewannen, und die Aflibercept-Gruppe war der Laserkontrolle überlegen. Ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der Sehschärfe in Woche 24 gegenüber Baseline, die in der VIBRANT-Studie statistisch signifikant zugunsten von Aflibercept war. Der Verlauf der Sehverbesserung war rasch und erreichte in Monat 3 ein Maximum mit Erhaltung des Effekts bis Monat 12. In der Lasergruppe erhielten 67 Patienten ab Woche 24 eine Rescue-Behandlung mit Aflibercept (Aktivkontroll-/Aflibercept-2-mg-Gruppe), was zu einer Verbesserung der Sehschärfe um etwa 5 Buchstaben von Woche 24 bis 52 führte. Detaillierte Ergebnisse der Analyse der VIBRANT-Studie sind in Tabelle 4 und Abbildung 3 unten dargestellt. Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 24 und Woche 52 (Vollanalyse-Kollektiv mit LOCF) in der VIBRANT-Studie Wirksamkeitsergebnisse VIBRANT 24 Wochen 52 Wochen Aflibercept 2 mg Q4 (N = 91) Aktivkontrolle (Laser) (N = 90) Aflibercept 2 mg Q8 (N = 91) D) Aktivkontrolle (Laser)/Aflibercept 2 mg E) (N = 90) Anteil der Patienten mit ≥15 Buchstaben Gewinn gegenüber Baseline (%) 52,7 % 26,7 % 57,1 % 41,1 % Gewichtete Differenz A,B) (%) (95 %-KI) p-Wert 26,6 % (13,0; 40,1) p = 0,0003 16,2 % (2,0; 30,5) p = 0,0296 Mittlere Veränderung der BCVA, gemessen am ETDRS-Buchstabenscore gegenüber Baseline (SD) 17,0 (11,9) 6,9 (12,9) 17,1 (13,1) 12,2 (11,9) Differenz im LS-Mittelwert A,C) (95 %-KI) p-Wert 10,5 (7,1; 14,0) p < 0,0001 5,2 (1,7; 8,7) p = 0,0035 F) A) Die Differenz ist Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen minus Laserkontrolle B) Differenz und 95 %-KI werden mittels Mantel-Haenszel-Gewichtungsschema berechnet, adjustiert nach Region (Nordamerika vs. Japan) und Baseline-BCVA-Kategorie (> 20/200 und ≤ 20/200) C) LS-Mittelwertdifferenz und 95 %-KI basierend auf einem ANCOVA-Modell mit Behandlungsgruppe, Baseline-BCVA-Kategorie (> 20/200 und ≤ 20/200) und Region (Nordamerika vs. Japan) als festen Effekten und Baseline-BCVA als Kovariate. D) Ab Woche 24 wurde das Behandlungsintervall in der Aflibercept-Behandlungsgruppe für alle Probanden bis Woche 48 von 4 Wochen auf 8 Wochen verlängert. E) Ab Woche 24 konnten die Probanden in der Lasergruppe eine Rescue-Behandlung mit Aflibercept erhalten, sofern sie mindestens ein vordefiniertes Eignungskriterium erfüllten. Insgesamt erhielten 67 Probanden in dieser Gruppe eine Aflibercept-Rescue-Behandlung. Das feste Schema für die Aflibercept-Rescue-Behandlung bestand aus dreimal Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen, gefolgt von Injektionen alle 8 Wochen. F) Nominaler p-Wert Abbildung 3: Mittlere Veränderung der BCVA, gemessen am ETDRS-Buchstabenscore, von Baseline bis Woche 52 in der VIBRANT-Studie Zu Baseline betrug der Anteil der perfundierten Patienten in der Aflibercept- und der Lasergruppe 60 % bzw. 68 %. In Woche 24 betrugen diese Anteile 80 % bzw. 67 %. In der Aflibercept-Gruppe blieb der Anteil der perfundierten Patienten bis Woche 52 erhalten. In der Lasergruppe, in der Patienten ab Woche 24 für eine Rescue-Behandlung mit Aflibercept in Frage kamen, stieg der Anteil der perfundierten Patienten bis Woche 52 auf 78 %. Diabetisches Makulaödem Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien bei Patienten mit DME (VIVID\u202fDME und VISTA\u202fDME) untersucht. Insgesamt wurden 862 Patienten behandelt und waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar, 576 davon unter Aflibercept. Das Alter der Patienten lag zwischen 23 und 87 Jahren bei einem Mittelwert von 63 Jahren. In den DME-Studien waren etwa 47 % (268/576) der für eine Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre oder älter, und etwa 9 % (52/576) waren 75 Jahre oder älter. Die Mehrheit der Patienten in beiden Studien hatte einen Typ-II-Diabetes. In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert einem von 3 Dosierungsschemata zugewiesen: 1) Aflibercept 2 mg alle 8 Wochen nach 5 initialen monatlichen Injektionen (Aflibercept 2Q8); 2) Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen (Aflibercept 2Q4); und 3) Makula-Laserphotokoagulation (Aktivkontrolle). Ab Woche 24 waren Patienten, die einen vordefinierten Schwellenwert eines Sehverlusts erreichten, für eine zusätzliche Behandlung geeignet: Patienten in den Aflibercept-Gruppen konnten Laser erhalten, und Patienten in der Kontrollgruppe konnten Aflibercept erhalten. In beiden Studien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die mittlere Veränderung der BCVA gegenüber Baseline in Woche 52, und sowohl die Aflibercept-2Q8- als auch die Aflibercept-2Q4-Gruppe zeigten statistische Signifikanz und waren der Kontrollgruppe überlegen. Dieser Vorteil blieb bis Woche 100 erhalten. Detaillierte Ergebnisse der Analyse der Studien VIVID\u202fDME und VISTA\u202fDME sind in Tabelle 5 und Abbildung 4 unten dargestellt. Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 52 und Woche 100 (Vollanalyse-Kollektiv mit LOCF) in den Studien VIVID\u202fDME und VISTA\u202fDME Wirksamkeitsergebnisse VIVID\u202fDME VISTA\u202fDME 52 Wochen 100 Wochen 52 Wochen 100 Wochen Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) Aktivkontrolle (Laser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) Aktivkontrolle (Laser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) Aktivkontrolle (Laser) (N = 154) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) Aktivkontrolle (Laser) (N = 154) Mittlere Veränderung der BCVA, gemessen am ETDRS E-Buchstabenscore gegenüber Baseline 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9 Differenz im LS-Mittelwert B,C,E (97,5 %-KI) 9,1 (6,3; 11,8) 9,3 (6,5; 12,0) 8,2 (5,2; 11,3) 10,7 (7,6; 13,8) 10,45 (7,7; 13,2) 12,19 (9,4; 15,0) 10,1 (7,0; 13,3) 10,6 (7,1; 14,2) Anteil der Patienten mit ≥ 15 Buchstaben Gewinn gegenüber Baseline 33 % 32 % 9 % 31,1 % 38,2 % 12,1 % 31 % 42 % 8 % 33,1 % 38,3 % 13,0 % Adjustierte Differenz D,C,E (97,5 %-KI) 24 % (13,5; 34,9) 23 % (12,6; 33,9) 19,0 % (8,0; 29,9) 26,1 % (14,8; 37,5) 23 % (13,5; 33,1) 34 % (24,1; 44,4) 20,1 % (9,6; 30,6) 25,8 % (15,1; 36,6) A Nach Behandlungsbeginn mit 5 monatlichen Injektionen B LS-Mittelwert und KI basierend auf einem ANCOVA-Modell mit der Baseline-BCVA-Messung als Kovariate und einem Faktor für die Behandlungsgruppe. Zusätzlich wurde die Region (Europa/Australien vs. Japan) als Faktor für VIVID\u202fDME sowie eine MI- und/oder CVA-Anamnese als Faktor für VISTA\u202fDME aufgenommen C Die Differenz ist Aflibercept-Gruppe minus Aktivkontroll-Gruppe (Laser) D Differenz mit Konfidenzintervall (KI) und statistischem Test wird mittels Mantel-Haenszel-Gewichtungsschema berechnet, adjustiert nach Region (Europa/Australien vs. Japan) für VIVID\u202fDME und nach MI- oder CVA-Anamnese für VISTA\u202fDME E BCVA: Bestkorrigierte Sehschärfe; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; LOCF: Last Observation Carried Forward; LS: Methode der kleinsten Quadrate, abgeleitet aus ANCOVA; KI: Konfidenzintervall Abbildung 4: Mittlere Veränderung der BCVA, gemessen am ETDRS-Buchstabenscore, von Baseline bis Woche 100 in den Studien VIVID\u202fDME und VISTA\u202fDME Die Behandlungseffekte in den auswertbaren Untergruppen (z. B. Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Baseline-HbA1c, Baseline-Sehschärfe, vorhergehende Anti-VEGF-Therapie) in jeder Studie und in der gepoolten Analyse waren im Allgemeinen mit den Ergebnissen in den Gesamtpopulationen konsistent. In den Studien VIVID\u202fDME und VISTA\u202fDME hatten 36 (9 %) bzw. 197 (43 %) Patienten zuvor eine Anti-VEGF-Therapie mit einer Auswaschphase von 3 Monaten oder länger erhalten. Die Behandlungseffekte in der Untergruppe der Patienten, die zuvor mit einem VEGF-Inhibitor behandelt worden waren, waren ähnlich denen bei Patienten, die zuvor noch keinen VEGF-Inhibitor erhalten hatten. Patienten mit bilateraler Erkrankung kamen für eine Anti-VEGF-Behandlung ihres Partnerauges in Frage, wenn der Arzt dies für notwendig erachtete. In der VISTA\u202fDME-Studie erhielten 217 (70,7 %) der Aflibercept-Patienten bis Woche 100 bilaterale Aflibercept-Injektionen; in der VIVID\u202fDME-Studie erhielten 97 (35,8 %) der Aflibercept-Patienten eine andere Anti-VEGF-Behandlung in ihrem Partnerauge. Eine unabhängige Vergleichsstudie (DRCR.net Protocol T) verwendete ein flexibles Dosierungsschema auf der Grundlage strenger OCT- und Sehkraft-Wiederbehandlungskriterien. In der Aflibercept-Behandlungsgruppe (n = 224) führte dieses Behandlungsschema in Woche 52 dazu, dass die Patienten im Mittel 9,2 Injektionen erhielten, was der verabreichten Dosenanzahl in der Aflibercept-2Q8-Gruppe in VIVID\u202fDME und VISTA\u202fDME ähnlich ist, während die Gesamtwirksamkeit der Aflibercept-Behandlungsgruppe in Protocol T mit der Aflibercept-2Q8-Gruppe in VIVID\u202fDME und VISTA\u202fDME vergleichbar war. In Protocol T wurde ein mittlerer Gewinn von 13,3 Buchstaben beobachtet, wobei 42 % der Patienten gegenüber Baseline mindestens 15 Buchstaben Sehkraft hinzugewannen. Die Sicherheitsergebnisse zeigten, dass die Gesamtinzidenzen okulärer und nicht-okulärer unerwünschter Ereignisse (einschließlich ATEs) in allen Behandlungsgruppen jeder Studie und zwischen den Studien vergleichbar waren. VIOLET, eine 100-wöchige multizentrische, randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie bei Patienten mit DME, verglich drei verschiedene Dosierungsschemata von Aflibercept 2 mg zur Behandlung des DME nach mindestens einjähriger Behandlung in festen Intervallen, wobei die Behandlung mit 5 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen begonnen und anschließend alle 2 Monate dosiert wurde. Die Studie evaluierte die Nichtunterlegenheit von Aflibercept 2 mg, dosiert nach einem Treat-and-Extend-Schema (2T&E, wobei die Injektionsintervalle bei mindestens 8 Wochen gehalten und auf der Grundlage klinischer und anatomischer Ergebnisse schrittweise verlängert wurden) und Aflibercept 2 mg, dosiert nach Bedarf (2PRN, wobei die Patienten alle 4 Wochen beobachtet und bei Bedarf auf der Grundlage klinischer und anatomischer Ergebnisse injiziert wurden), verglichen mit Aflibercept 2 mg, dosiert alle 8 Wochen (2Q8), für das zweite und dritte Behandlungsjahr. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (Veränderung der BCVA von Baseline bis Woche 52) betrug 0,5 ± 6,7 Buchstaben in der 2T&E-Gruppe und 1,7 ± 6,8 Buchstaben in der 2PRN-Gruppe verglichen mit 0,4 ± 6,7 Buchstaben in der 2Q8-Gruppe und erreichte eine statistische Nichtunterlegenheit (p < 0,0001 für beide Vergleiche; NI-Marge 4 Buchstaben). Die Veränderungen der BCVA von Baseline bis Woche 100 stimmten mit den Ergebnissen in Woche 52 überein: ‑0,1 ± 9,1 Buchstaben in der 2T&E-Gruppe und 1,8 ± 9,0 Buchstaben in der 2PRN-Gruppe verglichen mit 0,1 ± 7,2 Buchstaben in der 2Q8-Gruppe. Die mittlere Anzahl der Injektionen über 100 Wochen betrug 12,3, 10,0 bzw. 11,5 für 2Q8fix, 2T&E und 2PRN. Die okulären und systemischen Sicherheitsprofile in allen 3 Behandlungsgruppen waren ähnlich den in den pivotalen Studien VIVID und VISTA beobachteten. In der 2T&E-Gruppe lagen die Verlängerungen und Verkürzungen der Injektionsintervalle im Ermessen des Prüfarztes; in der Studie wurden Verlängerungen um 2 Wochen empfohlen. Myope choroidale Neovaskularisation Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, scheinkontrollierten Studie bei therapienaiven asiatischen Patienten mit myoper CNV untersucht. Insgesamt wurden 121 Patienten behandelt und waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar (90 unter Aflibercept). Das Alter der Patienten lag zwischen 27 und 83 Jahren bei einem Mittelwert von 58 Jahren. In der Studie zur myopen CNV waren etwa 36 % (33/91) der für eine Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre oder älter, und etwa 10 % (9/91) waren 75 Jahre oder älter. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert entweder Aflibercept 2 mg intravitreal oder Scheininjektionen einmalig zu Studienbeginn zugewiesen, mit weiteren Injektionen, die bei Persistenz oder Rezidiv der Erkrankung monatlich verabreicht wurden, bis Woche 24, in der der primäre Endpunkt erhoben wurde. In Woche 24 kamen die ursprünglich für Schein randomisierten Patienten für die erste Aflibercept-Dosis in Frage. Anschließend kamen die Patienten in beiden Gruppen weiterhin für zusätzliche Injektionen bei Persistenz oder Rezidiv der Erkrankung in Frage. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen war für den primären Endpunkt (Veränderung der BCVA) und den bestätigenden sekundären Wirksamkeitsendpunkt (Anteil der Patienten, die in der BCVA 15 Buchstaben hinzugewannen) in Woche 24 gegenüber Baseline statistisch signifikant zugunsten von Aflibercept. Die Unterschiede für beide Endpunkte blieben bis Woche 48 erhalten. Detaillierte Ergebnisse der Analyse der MYRROR-Studie sind in Tabelle 6 und Abbildung 5 unten dargestellt. Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 24 (Primäranalyse) und Woche 48 in der MYRROR-Studie (Vollanalyse-Kollektiv mit LOCF A)) Wirksamkeitsergebnisse MYRROR 24 Wochen 48 Wochen Aflibercept 2 mg (N = 90) Schein (N = 31) Aflibercept 2 mg (N = 90) Schein/Aflibercept 2 mg (N = 31) Mittlere Veränderung der BCVA B), gemessen am ETDRS-Buchstabenscore gegenüber Baseline (SD) B) 12,1 (8,3) ‑2,0 (9,7) 13,5 (8,8) 3,9 (14,3) Differenz im LS-Mittelwert C,D,E) (95 %-KI) 14,1 (10,8; 17,4) 9,5 (5,4; 13,7) Anteil der Patienten mit ≥15 Buchstaben Gewinn gegenüber Baseline 38,9 % 9,7 % 50,0 % 29,0 % Gewichtete Differenz D,F) (95 %-KI) 29,2 % (14,4; 44,0) 21,0 % (1,9; 40,1) A) LOCF: Last Observation Carried Forward B) BCVA: Bestkorrigierte Sehschärfe; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; SD: Standardabweichung C) LS-Mittelwert: Methode der kleinsten Quadrate, abgeleitet aus dem ANCOVA-Modell D) KI: Konfidenzintervall E) LS-Mittelwertdifferenz und 95 %-KI basierend auf einem ANCOVA-Modell mit Behandlungsgruppe und Land (Länderbezeichnungen) als festen Effekten und Baseline-BCVA als Kovariate. F) Differenz und 95 %-KI werden mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test (CMH) berechnet, adjustiert nach Land (Länderbezeichnungen) Abbildung 5: Mittlere Veränderung der Sehschärfe von Baseline bis Woche 48 nach Behandlungsgruppe für die MYRROR-Studie (Vollanalyse-Kollektiv, LOCF) Kinder und Jugendliche Die Zulassungsbehörde hat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen mit dem aflibercepthaltigen Referenzarzneimittel in allen Untergruppen der pädiatrischen Population bei feuchter AMD, CRVO, BRVO, DME und myoper CNV gewährt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).